药物开发新技术集成与临床预测的革命

今日药物发现d第28卷，第5期d 2023年5月评论PharmaIsaac Bentwich1，美国1Quris-AI，6 HaNatsiv Street，Tel Aviv-Yafo 6701033，Israel药物开发已经变得令人难以忍受的缓慢和昂贵。一个关键的潜在问题是临床预测的挑战：无法预测哪些候选药物在人体内是安全的，对谁来说是安全的。最近，一个戏剧性的监管变化已经消除了FDA一个新的前沿是几种颠覆性技术的集成（机器学习（ML），芯片上的患者，实时传感和干细胞），当集成时，有可能解决这一挑战，大大减少开发药物的时间和成本，并为个体患者量身定制关键词：人工智能;预测;类器官;芯片器官;实时传感介绍制药业正在经历一场“生物人工智能”革命。这是一场革命，有可能大幅削减药物开发的时间和成本。它的先决条件技术已经存在，不再是科学技术，它的潜在破坏是深远的。当这些技术被整合在一起时，它们有能力改变自一百年前现代药理学诞生以来一直困扰该行业的主要障碍之一：无法预测哪些药物将在人体内安全发挥作用。发现和开发一种新药的过程已经变得令人难以忍受的缓慢和昂贵，平均花费超过26亿美元，跨越1,2重要的是，最近对药物开发成本结构的分析表明，开发药物的平均自付成功成本仅为2亿美元，而自付失败成本为10亿美元，资本成本为13亿美元[3]。因此，开发一种成功药物的直接成本实际上相对较低，但是，对于每一种成功开发的药物，失败的尝试都有五倍的因此，问题的很大一部分是临床预测的挑战：目前无法预测，之前昂贵临床试验，候选药物将在人体内安全有效地发挥作用。一百多年来，动物试验一直被用作“临床预测”的手段，以确定哪些药物在临床上安全有效，因此值得进入临床试验。不幸的是，动物试验是临床安全性和有效性的极差预测指标。因此，临床前发现与人体临床疗效之间经常脱节，导致药代动力学/药效学（PK/PD）和毒性预测不佳[4- 6]。令人震惊的是，89%成功通过动物试验的候选药物在临床试验中失败[7随着越来越多的证据支持显著的物种特异性差异，近年来动物研究受到了严格的审查。重要的是，对动物实验局限性的认识，以及对更准确和更人道的替代品的追求，现在反映在重大的监管变化中。FDA修改法案2.0于2022年底前签署成为法律，取消了一项84年的法规，该法规要求依赖动物研究，取而代之的是更现代、更有效的方法，同时赢得了全球动物福利倡导者的赞誉[16]。此外，欧洲议会最近通过了一项具有里程碑意义的决议，完全*通讯作者：Bentwich，I. （bentwich@quris.ai）1359-6446/©2023由Elsevier Ltd.发布。https://doi.org/10.1016/j.drudis.2023.103515www.drugdiscoverytoday.com1信息学2www.drugdiscoverytoday.comDrug Discovery Today今日药物发现d第28卷，第5期d 2023年5月[17].这些立法鼓励动物试验的替代品，例如基于细胞的测定，器官芯片（OCC）和其他微生理系统（MPS）以及AI [10]。到目前为止，AI未能应对这一挑战。尽管人工智能制药公司在药物开发和开发漏斗的各个阶段都取得了显著的成功，从确定候选药物的作用机制，识别新药靶点，设计新分子及其验证，但目前没有任何人工智能技术可以预测候选药物的临床安全性，而动物试验的预测失败率为89%[4-6]。虽然认为其他行业将以89%的预测失败率持续运营是不可理解的，但这就是当前的药物开发经济（图1）。作为减少失败药物数量的尝试的证明，目前有808项与AI相关的临床研究在ClinicalTrials.gov上注册（501项观察性研究和307项干预性研究），其中许多旨在改善不同阶段的科学开发过程。人工智能技术不仅能够提高药物开发各个阶段的效率和准确性，还能够通过对大型数据集进行排序和分析来提高研发效率。尽管关于AI在临床试验中是否以及如何实施的数据仍处于起步阶段[12]，但根据最近的系统性综述[13]，改善患者结局和临床护理过程的能力是有希望的。此外，人工智能技术改善招募患者进行临床试验的决策过程的能力有可能降低流失率和失败率，这两者随后都将降低成本，帮助这一医学领域在未来更有效地发展。颠覆性技术因此，现在已经为我们如何发现、开发和监管药物的转变做好了准备。一种新的技术图1安全预测的挑战。在过去几年中，实现这种转变的技术已经成熟，下面简要介绍。机器学习自20世纪50年代以来，基于人工智能的技术经历了各种各样的挫折和挫折。定量构效关系（QSAR）模型最早应用于20世纪60年代，并使用化学物质的已知理化性质及其生物活性来预测新化合物的活性，取得了一定的成功[18]。ML改进了决策/预测方法，如QSAR，通过使用从特定问题的训练数据构建的算法来识别复杂的模式，然后预测未经训练的数据的结果。这些算法构成了三大类：监督式，无监督式和强化学习（RL）[19]。监督方法，如决策树，支持向量机（SVM），朴素贝叶斯和线性回归，使用标记的数据集进行模型训练，然后根据输入类别对未知数据进行分类。这种分类方法有几种药物开发应用，包括结合亲和力和理化性质的预测、虚拟筛选以及分布、分布、代谢、排泄和毒性（ADMET）[20]。相反，无监督算法，如主成分分析（PCA），线性判别分析，高斯混合模型和关联规则学习，利用未标记的数据，并用于聚类和概率分布的探索性分析。这些方法与虚拟筛选、数据可视化和分子模式识别有关。最后，RL系统，包括Q学习和GENTRL，不断与环境交互，并根据目标函数的奖励或惩罚来调整其活动[21]。这些系统的常见应用是从头分子设计、分子对接和多参数优化。尽管这些方法中的一些已经成为QSAR中的常规方法（例如，基于配体和结构的药物设计）[22]，大多数ML模型都面临着对大量高质量训练数据和数据管理标准化的挑战。然而，ML强大的预测能力它起源于肿瘤学领域。Iorio等人针对265种抗癌药物筛选了近1000种癌细胞系，并评估了基因表达、DNA甲基化和体细胞突变如何影响药物反应[23]。在多种癌症类型中，最具预测性的数据类似地，McMillan等人筛选了222种针对代表肺癌体细胞病变的药物。他们在一系列没有已知有效疗法的肿瘤类型中确定了171种药物遗传学关联[24]。 Rouillard等人 发现了目标验证和未来临床成功之间的联系。使用此外，ML的一个分支是深度学习（DL），这是一种使用人工神经网络（ANN）的ML，其中使用多层处理从数据中提取更高级别的特征[29]。DL在药物开发中的应用已被用于预测药物信息学www.drugdiscoverytoday.com3今日药物发现d第28卷，第5期d 2023年5月与ML技术相比，溶解度、毒性和药物再利用具有更高的准确性[29，30]。因此，DL的ANN应用于化学信息学，以帮助小分子建模，结构设计和从头总体而言，这些研究表明ML和DL可以查询大量多维数据集，以量化疾病特异性过程与药物干预反应之间的关联，支持药物开发人员在进行人体试验之前减轻分子的潜在责任。对先前收集的历史数据的依赖会在预测ML模型中产生偏倚，这可能会对某些患者造成潜在的更差结局[13，26]。然而，偏倚可能发生在ML开发的各个阶段，例如数据准备和收集、模型开发、评估以及扩展到临床环境[27]。幸运的是，FDA公开承认了人工智能医疗进步中的这一挑战，并发布了一项行动计划，其中包括帮助减轻偏见和促进人工智能算法稳健性的策略[28]。人工智能制药公司，其中一些是年轻的公司，数十亿美元的估值，现在正在积极改善药物发现和开发的各个方面（表1）。这些公司已经在制药行业显示出显著的可衡量的节约和影响。他们中的大多数人使用ML通过发现新靶点，发明新分子，发现具有更好的分子靶向拟合的候选药物，重新利用现有药物以及提高我们对候选药物作用机制的理解来改善药物发现以更好地预测和避免脱靶效应。类器官和器官芯片在过去的几年里，各种形式的3D微型器官的发展、复杂性和验证取得了巨大的进步：从15年前的第一个类器官模型到过去十年的OoC设备，再到过去2.5年这些技术的成熟和可靠验证。随着这一领域的发展，它提供了具有更高临床可预测性的模型。在这里，我比较了传统的生物学模型的临床可预测性的三代微型器官模型。大多数体外研究依赖于2D单细胞类型生物学模型，其中感兴趣的器官由来自该器官的单细胞类型代表，通常来自永生化细胞系，在可移植的2D细胞培养物中生长（例如，试图用2DHepG2细胞系代表肝脏）。尽管这种方法是方便的，但它具有有限的生物学相关性，因为：（i）它不捕获活器官的多细胞类型生物复杂性;（ii）细胞不呈现完全分化和组织样结构（例如，柱状细胞）;（iii）所述细胞不表现出生理相关活性，例如酶活性或生物分子产生;和（iv）所述细胞系与体内相应器官的基因型和核型相似性差。不幸的是，2D生物学的这些局限性仍然适用，即使在使用尖端研究时，例如单细胞多组学或细胞内蛋白定位。此外，2D模型预测临床安全性较差。在2D模型上测试分子不能预测其在人体中的毒性及其PK/PD[5，6]。类器官是微型器官或组织的最基本形式。各种形式的类器官包括患者来源的类器官、诱导多能干细胞（iPSC）来源的类器官、球状体、共培养的类器官、3D打印的类器官和其他形式的小型化器官。为简单起见，术语“类器官”是指任何形式的3D微型化细胞组装在这篇评论。类器官和其他微型组织正在迅速变得“商品化”，并且可以从许多不同类型的公司获得，包括类器官的生产商和使用类器官进行高通量测试的公司。类器官公司的例子包括BioLabs，Tempo和CrownBio。与2D单细胞、细胞系生物学模型相比，OoC提供了更好的临床可预测性[2，10]。这在阿斯利康2017年的一项研究中得到了证明，该研究测试了110种药物的药物性肝损伤（DILI），并表明3D肝脏微球对DILI并发症的预测性更高。用2D肝细胞培养物（例如，HepG2）[1，2]。OOC与类器官的不同之处在于，它们受到微流体替换，诸如微流体“剪切流动”和/或机械变形的机械线索为特定器官提供了更复杂的器官模仿（例如，神经、肌细胞等），并且可以提供各种形式的内置感测。一些OoC公司专注于特定的器官（例如，Nortis 、 Tara 或 Axiosim ） ， 而 其 他 则 更 为 通 用 （ 例 如 ，Emulate、CNBio或Mime-tas）。因此，OoC模型与类器官模型相比提供了更好的临床可预测性，因为后者的变异性高且体内生物学相关性低[10]。此外，OoC系统的机械线索可以产生更准确的生理反应，如细胞色素p450活性所示，例如[9，33]，从而提供具有更高保真度的数据。另一个强有力的例子是应激诱导的肝酶水平升高的变化，这在简单的肝脏类器官中不存在，但存在于肝脏芯片设备中，其中小型化的肝脏受到机械提示[34，35]。多OoC模型，有时被称为芯片是多个独立的小型器官，通过某种形式的血液循环相互连接 。 使 用 这 种 系 统 的 公 司 包 括 Hesperos 、 Insphero 和 Tis-sUse，以及几个学术团体。多OoC模型证明了药物全身效应的优异再现和合成体外系统中前所未有的PK/PD评估[1，5，9]。一个具有里程碑意义的例子是Donald Ingber在Wyndham研究所的工作，该研究证明了几个小型器官的相互连接如何产生几种毒性药物的PK/PD的未预测的准确预测，在某些情况下，动物模型测试会错过这些预测[36]。该团队并没有创造出多器官芯片，而是将多器官芯片与外部管道和泵连接起来。这类系统中的其他系统在同一芯片上有多个器官。例如，Insphero有一个芯片，允许在一个芯片上有两个“病人”，每个病人有几个相互连接的井，有重力流动。与此同时，该领域的另一位领导者Hespero拥有复杂的芯片，其中有几个相互连接的器官。干细胞基因组多样性干细胞科学和技术正在爆炸性地发展，对药物开发和临床预测产生巨大的潜在影响。科幻小说般的能力，信息学4www.drugdiscoverytoday.com今日药物发现d第28卷，第5期d 2023年5月表1AI制药的方法和成就。公司技术与成果Isomorphic（Google）;成立于2021年;伦敦Alphabet是Google基于谷歌总部位于英国，由DeepMind创始人兼首席执行官Demis Hassabis领导，以及令人印象深刻的领导团队Relay;成立于2015年;波士顿; 20亿美元使用人工智能进行基于运动的药物设计，以了解蛋白质结构和运动。管道：三小蛋白质，肿瘤学和遗传疾病的五个项目;其中一个最近进入了首次人体临床试验。与Genentech/Roche和其他公司合作聚焦：肿瘤学和遗传疾病中的小分子Atomwise;成立于2012年;旧金山;美国4亿美元Recursion;成立于2013年;盐湖城;美国$1.6十亿薛定谔; 1990年成立;纽约市; 2050亿使用AI技术预测小分子-蛋白质结合亲和力，其计算机辅助药物设计（CADD）计划与Y-Combinator合作，帮助大学和学术研究人员建立临床前药物发现的初创企业750项学术合作，600个疾病靶点，2天筛选160亿个分子与江苏（中国第二大制药公司）、Eli Lilly、Charles River等建立合作伙伴关系临床阶段的生物技术公司，使用人工智能战略：一个集成的多层系统，用于生成，分析，并从生物和化学数据集得出见解，结合网络实验室和计算。员工：400人。与罗氏基因泰克（神经和肿瘤）、拜耳（纤维化疾病）和武田（遗传性癌症）合作为制药、生物技术和材料行业开发最先进的化学模拟软件的科学领导者基于物理学的计算平台集成了用于预测建模、数据分析和协作的差异化解决方案，以实现对化学空间的快速探索每周以高精度评估数十亿个分子合作：百时美施贵宝、武田等。重点领域：肿瘤学、免疫学、神经学Valo;成立于2019年;波士顿; 28亿美元由Flagship创立，Moderna和其他成功的生物技术公司的创始人Opal平台基于具有可扩展计算能力的高质量、高密度数据，所有这些都建立在单一集成架构上。使用人工智能询问患者数据，运行广泛的分子模拟，合成选择的分子，在先进的生物测试中测试这些分子管道：两个II期准备候选药物（急性肾损伤，糖尿病视网膜病变），15个其他项目Exscientia;成立于2012年;牛津大学; 15亿美元Insitro;成立于2018年;旧金山;美国二十五亿美元专注于药物发现的自动化，在整个研发过程中应用一系列人工智能驱动的解决方案，包括靶标选择，药物设计，检测设计以及临床试验的患者选择和匹配;拥有约20种药物化合物的管道，包括三种人工智能设计的药物准备进入临床试验，四种候选药物正在进行高级临床前评估由斯坦福大学计算机科学病理学教授、Coursera联合创始人Daphne Koller创立其集成药物发现平台Insitro Human platform（ISH）结合了体外细胞系统和计算机ML模型。与百时美施贵宝（肌萎缩侧索硬化症、痴呆症）、吉利德（非酒精性脂肪性肝炎）的XtalPi;成立于2014年;波士顿; 20亿美元基于量子物理学的人工智能药物研发公司，总部位于马萨诸塞州剑桥，由麻省理工学院量子物理学家其ID4平台包括“数字孪生”药物研发系统中的晶体结构预测和力场计算旨在通过提高速度，规模，新颖性和成功率来彻底改变药物发现和开发与辉瑞在人工智能药物建模ImmunAI;成立于2018年;纽约Benevolent AI;成立于2013年;伦敦;美国$10亿Insilico;成立于2014年;香港; 10亿美元使用单细胞基因组学和ML来发现和开发重新编程免疫系统的新疗法开发了世界上最大的临床注释单细胞免疫数据数据图谱。与财富100强制药公司和领先的学术机构建立了其BenevolentPlatform®是一个领先的计算和实验药物发现平台，专注于目标识别、分子设计和精准医疗。20+内部药物方案。与阿斯利康（AI生成的肾脏疾病药物靶标）、礼来、诺华等合作完全集成的基于DL的药物发现平台，包括：PandaOmics，一个多组学靶标发现和深度生物学分析引擎，用于发现新靶标; Chemistry 42，一个ML从头药物设计工程平台，用于生成新分子。120篇同行评审出版物。合作：辉瑞、强生、梯瓦、安斯泰来等。管道：16个方案。在不到18个月的时间内交付了一种临床前候选药物，价格略高于200万随着这项技术变得更加可靠和负担得起，单个患者的器官变得更加普遍。在过去的15年里，开发人类iPSC的成本已经降低了一千倍。Scott Noggle和他在纽约干细胞基金会的同事们的里程碑式的工作[37]，以及其他人的后续工作[38]，现在有可能创造数千个患者特异性干细胞和微型器官。因此，基于人类iPSC的疾病模型正在以惊人的速度发展，使其成为科学界更容易实现的平台[39]。实时感测实时技术在过去几年中取得了重大发展。这些技术现在能够在OoC设备内对细胞代谢物（如葡萄糖和乳酸盐）和蛋白质生物标志物进行实时、高灵敏度、无标记的多重电检测。实时传感包括许多方法，包括电化学纳米传感器、硅纳米线场效应器件和光谱光学传感器。在临床相关样品中以高灵敏度和选择性检测细胞代谢物和生物标志物的能力使得信息学www.drugdiscoverytoday.com5今日药物发现d第28卷，第5期d 2023年5月实时、“零干扰”感测毒性指示信号，如细胞应激和代谢状态，以及定量评估疾病状态特异性生物标志物。重要的是，这种实时感知能力为强大的下一代OoC平台提供了巨大的可能性，这些平台可以利用实时监控数据，而不是依赖于有限的端点数据。安全预测挑战在过去十年中，这些颠覆性技术的成就令人印象深刻。然而，尽管取得了广泛的进展，临床预测的挑战（预测哪些候选药物将在人体内安全工作的能力）仍然没有得到解决。目前，没有ML平台或任何OoC设备可以提供候选药物临床安全性的可靠，高通量预测。人工智能和机器学习方法极大地加速和改善了药物发现过程，比以往任何时候都更快、更便宜地提供定性的、特征良好的候选药物。然而，目前的AI和ML仍然无法确定候选药物在临床上是否安全有效[10]。因此，每一个被识别的新分子或靶点都需要进行测试，以评估其在人体中的实际有效性。这从传统的体外实验室测定（传统的2D组织培养和其他体外测定）开始，如果有必要，可以进入动物模型，这些模型在预测候选药物在人体中是否确实安全有效方面的错误率始终为89%。尽管微型化器官技术展示了人体中PK/PD的令人印象深刻的可预测性，但目前的类器官和OoC设备的可扩展性差。例如，类器官内变异性仍然是一个重大且未解决的挑战。此外，多OoC技术是昂贵的，需要熟练的科学家进行密集的手工劳动来操作，使得不可能可靠且廉价地运行数千甚至数百万次实验[10]。Ingber在Wyndham研究所的团队的标志性工作证明了前所未有的能力，即以类似于人体中使用相互连接的多个OOC的方式辨别药物毒性和PK/PD。然而，每个“患者互连TED芯片”需要复杂、昂贵、1英尺大小的设备，使得实际上不可能运行数千个这样的实验[5，40]。数据安全性可预测性根据方法生成的数据的安全性可预测性程度对方法进行分类。面向对象技术在复杂性方面不断发展，在预测药物安全性方面具有更高的准确性（图2）。传统体外试验中使用的高通量2D生物学测定提供了最低水平的数据安全性预测[2，10]。与2D生物学测定相比，3D类器官提供更好的安全性可预测性，同时仍提供高通量能力[41]。与简单的类器官相比，具有集成机械提示的OoC设备提供了更高水平的安全可预测性[35，42- 45]。大多数OoC设备都是低吞吐量的（例如，Emulate、CNBio、Cellesce、Tara、Nortis和Axiosim），但有些确实提供高通量能力（例如，Mimetas）。因此，高通量系统允许进行许多实验，从而提高检测药物安全性的小变化的能力。最后，多个互连的OoC系统提供了更高级别的数据安全预测性（例如，Wessels、Hes-peros、TissUse和Insphero）;不幸的是，Drug Discovery Today图2药物安全性预测说明机器学习（ML）和器官芯片（OoC）技术生成的数据的预测性，以及如何使用这些数据来实现药物安全性预测。缩略语：AI，人工智能; HTP，高通量; LTP，低通量。信息学6www.drugdiscoverytoday.com今日药物发现d第28卷，第5期d 2023年5月目前吞吐量低，不易扩展[5，32]。提高数据安全可预测性的三个要素是实时传感、高通量多OoC和基因组多样性。不幸的是，这些在目前可用的OoC解决方案中基本上是缺失的[10]。数据来源和处理根据如何获得和使用数据对各种药物安全性预测方法进行分类。这反映了ML方法应用于药物发现和开发的演变。最初，人工智能制药公司主要依赖公众可用的现有数据以及制药和卫生组织收集的数据。如今，大多数AI制药公司都依赖于生成自己的专有数据，试图生成更多的定性预测数据集，用于训练AI平台。最后，用于药物安全预测的下一代人工智能平台将利用自动标记的数据，这是当前人工智能药物安全预测系统中一个引人注目的现象是，目前这两种模式之间存在脱节目前的人工智能制药公司主要依赖于2D生物学，这对药物安全性的预测非常差。相比之下，OoC设备主要依赖于手动的、非人工智能的数据分析，忽视了机器学习和人工智能的巨大力量生物人工智能安全预测药物安全预测的下一个令人兴奋的前沿是安全预测方法（图3），它集成了AI无与伦比的强大功能以及多OOC独特的数据可预测性。在这种新的AI方法中，ML是在数千个高通量芯片上患者实验生成的高度预测数据上训练的。为了实现这一目标，生物人工智能安全预测方法利用并整合了上述成熟的颠覆性技术。这两种模式的合并有可能导致药物开发过程中的有利变化。尽管上述一些颠覆性技术仍处于起步阶段，但DL与OoC技术的整合正在成为一种组合，将在药物开发、疾病建模和个性化医疗方面具有巨大潜力。个性化医疗的概念是一个不断发展的过程，旨在开发针对接受护理的个体的独特遗传，代谢，生理，暴露和行为特征的健康干预措施[46]。到目前为止，人工智能在个性化医疗发展中的作用主要集中在诊断、预后和治疗患有已知发病机制疾病的个体，以最好地测试如何最有效地使用基于人工智能的产品。然而，基于人工智能的健康产品如何帮助简化个体患者的大量数据的收集、分类和整合仍不清楚[46，47]。Bio-AI安全预测方法首先使用下一代高通量4人工情报生成列车预测31干细胞基因组多样性Bio-AI安全性预测患者芯片药物大脑肝血脑屏障2实时感测Drug Discovery Today图3生物人工智能安全预测缩写：BBB，信息学www.drugdiscoverytoday.com7今日药物发现d第28卷，第5期d 2023年5月概括了它们在人体内的全身作用和代谢。例如，每种测试药物首先被微型化的人类肝脏代谢;其代谢物然后与微型化的人类血脑屏障相互作用，该屏障只允许选择的分子通过;最后，这些选择的分子与微型化的人类大脑相互作用，等等。为了训练机器学习，芯片上的患者平台必须允许精确且廉价地运行数千个，甚至数百万个实验，这对于当前的OoC设备来说是不可能的。小型化和先进的微射流技术是应对这一挑战的关键。芯片上的患者必须在尺寸上显著更小，并且在设计上与当前可用的OoC设备更有效。更小的规模意味着更小的介质体积，消除外部泵和管道的死体积，降低成本，提高测量灵敏度。实时感测用于提供微型化组织中的代谢物和其他生物标志物的实时测量。这为监测的每种代谢物创建了时间序列数据（例如，氧、葡萄糖和乳酸盐），通过记录各种微型器官对每种药物给药的反应。例如，在给予药物后显示乳酸水平升高的乳酸测量的时间序列可以指示药物相关的组织应激反应。为了训练ML，实时传感测量必须是低成本、高灵敏度和零干扰的。目前的OoC设备不具备这种能力，但最新的实时传感技术[48]结合ML、精密机器人和建筑小型化表明，未来有可能解决这些挑战。作为示例，集成这些技术具有允许高通量“浸入”实时感测到容纳小型化器官的腔室中并且随着时间进行多次测量而不提取样品并且不影响孔中代谢物的浓度的潜力。类似地，捕获显微镜图像，包括荧光共聚焦显微镜，可以监测大量生物标志物的原位杂交和细胞内共定位以及细胞形态的变化。干细胞基因组多样性被用来测试已知药物对数以千计的基因多样的病人芯片。从理论上讲，为了最佳地训练ML，已知药物（临床安全和不安全的药物）将在数百或数千个不同的单个患者芯片上进行测试。从本质上讲，这变成了一个“芯片上的临床试验”，捕捉遗传多样性患者对所施用药物的反应谱。虽然目前的平台不具备这种能力，但干细胞自动化技术的最新进展[37]使得有一天可以从各自的简单血液样本中快速且相对便宜地产生数百个iPSC，然后将每个这样的iPSC生物编程为不同类型的小型化器官（肝脏，大脑等）。在芯片上重要的是，这使得机器学习不仅可以预测药物是否普遍安全，还可以确定谁可以安全使用它。因此，这在挽救失败药物，重新利用现有药物和优化临床试验方面具有深远的个性化医学分支。机器学习是生物人工智能安全预测方法的核心。这种方法与传统的生物学和OoC方法有着根本的不同，因为它是ML在确定候选药物是否会在人体内安全工作方面做了大量工作。不可否认，上述三个组成部分（芯片上的患者，实时传感和干细胞基因组多样性）产生了大量和高度预测的药物安全性数据。然而，在Bio-AI安全性预测方法中，这些组件被间接用于使用生成的大量数据来训练ML，然后检测和预测药物安全性。Bio-AI概念使用高通量生物传感平台来训练ML引擎，已成功应用于发现miRNA基因[26]。在这个例子中，强大的ML被用于分析人类基因组，其中ML引擎通过高通量生物传感平台进行训练和验证，从而发现了数百个新的miRNA基因[27]。尽管ML的许多方面具有增强药物发现和临床试验设计的潜力，但它并非没有限制。ML的一个常见限制是需要高质量的训练和标准化数据，以便预测算法在疾病状态和一般人群中准确，而不会产生偏倚[13，27，49，50]。此外，经常有基于ML的技术需要更大的学习曲线，这通常需要密集的培训和大量的故障排除，这是大多数药物发现专家缺乏的知识[49]。因此，理解计算方法背后的理论，并获得正确解释预测的相关性、意义和可靠性所必需的经验，所有这些都要求很高，将花费大量的时间和资源[51]。因此，在没有牢固掌握潜在理论基础的情况下使用基于人工智能的技术进行药物开发可能会导致对结果的错误解释和随后的呈现，这只会阻碍人工智能有可能取得巨大成功的领域的科学进步。总结发言生物人工智能安全预测与传统的OoC方法在使用的数据和使用方法上都不同。传统的OoC检测药物安全性的方法是以过时的动物研究为模型的，因为单个实验生成手动分析的主要终点数据。相比之下，Bio-AI方法依赖于数千次实验，这些实验产生了大量的实时时间序列数据，无法手动评估。因此，这些数据被用来训练机器学习，从而利用人工智能的巨大力量 来预测药物的安全性因此，新型的集成Bio-AI平台有可能彻底改变临床安全性预测。利益申报作者是Quris-AI的创始人和雇员，Quris-AI是一家在人工智能药物安全预测领域运营的公司，并在文章中提到。信息学8www.drugdiscoverytoday.com今日药物发现d第28卷，第5期d 2023年5月数据可用性本文引用的数据均含有参考文献。确认JetPubScienti fic Communications LLC协助撰写了本手稿。引用[1] DiMasi，J.A. 等人（2010）新药开发相关风险趋势：研究药物的成功率。临床药理学Ther. 87，272-277.[2] DiMasi，J.A. 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