工程2（2016）141研究制药工程评论生物材料在心脏修复与再生中崔志a，c，杨宝峰b，李仁科a，c，*a医学科学研究所外科系，心血管外科，多伦多大学，多伦多，ON M5G 2M9，加拿大b哈尔滨医科大学药学院药理学系，中国哈尔滨c加拿大安大略省多伦多大学健康网络多伦多综合研究所心血管外科分部M5G 1L7ARt i clEINf oA b s tRAC t文章历史记录：2015年11月24日收到2016年3月7日修订2016年3月9日接受2016年3月31日在线发布关键词：心肌梗死心脏再生生物材料组织工程干细胞心血管疾病是全世界死亡的主要原因。对新的治疗干预的需求正在增加。虽然药物和手术干预大大提高了心血管疾病患者的生活质量，但更便宜和侵入性更小的方法始终是首选。生物材料，无论是天然的还是合成的，在心脏修复和再生方面都表现出巨大的潜力，无论是作为药物递送的载体还是作为细胞外基质替代支架。在这篇综述中，我们讨论了目前几种心血管疾病的治疗方案，以及类型已被研究作为所述疾病的潜在治疗干预的生物材料。我们特别强调了对可能使用导电聚合物来纠正缺血性心脏病引起的传导异常的研究，以及生物起搏器的产生来改善心脏传导阻滞中的传导通路。© 2016 The Bottoms.由爱思唯尔有限公司代表中国工程院和高等教育出版社有限公司出版这是CCBY-NC-ND下的开放获取文章许可证（http：//creati v ecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/）。1. 介绍根据加拿大公共卫生署的加拿大同样，心血管疾病是全球范围内导致死亡和死亡的主要原因，并显著影响生活质量[2]。目前，还没有治愈关键心血管疾病，如心肌梗死（MI）和心律失常，因为心脏具有非常有限的先天修复能力。可用的治疗方法，如药物干预、冠状动脉旁路移植术和心室辅助装置，显著改善了患者然而，未来仍需要成本更低、疗效更高使用 再生医学治疗心血管疾病在过去的几十年里，疾病已经成为一个研究课题。此外，基因组学和分子生物学的最新进展医学已经将心血管疾病的个性化治疗概念带到了前台[6]。人类诱导多能干细胞（iPSC）的出现为再生医学开辟了新的篇章，因为它们是潜在的心肌细胞来源[7]。事实上，人iPSC衍生的心肌细胞已被工程化为细胞片，当植入梗死大鼠心脏时，其显著改善了心脏功能[8]。iPSC衍生的心肌细胞也已用于体外研究心脏离子通道病理学和心律失常发病机制[9]。然而，移植的干细胞的存活能力有限仍然是心脏再生的主要障碍。生物工程有能力缓解这一问题。生物材料可以单独递送，也可以作为细胞或生长因子的支架或载体[10天然和合成生物材料的治疗潜力已在MI和外周动脉疾病（PAD）的动物模型中得到证实[13]。具体而言，可注射生物材料的应用导致左心室壁扩张减少，血管生成增加，通过内源性干细胞再分化增强内源性组织修复，* 通讯作者。电子邮件地址：renkeli@uhnres.utoronto.cahttp://dx.doi.org/10.1016/J.ENG.2016.01.0282095-8099/© 2016 THE COVERORS.由爱思唯尔有限公司代表中国工程院和高等教育出版社有限公司出版。这是CC BY-NC-ND许可证下的开放获取文章（http：//creati v ecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/）。可在ScienceDirect工程杂志主页：www.elsevier.com/locate/eng142Z. Cui等人/工程2（2016）141[12]心有灵犀，心有灵犀，心有灵犀。在这篇综述中，我们重点介绍了导致传导异常的心血管疾病及其当前的干预措施;在心血管研究中已经研究的生物材料类型;以及这些生物材料用于未来治疗干预的潜力。由于目前的研究主要集中在改善心脏功能和心脏组织再生方面，因此在评估导电聚合物用于纠正体内心脏事件相关心律失常和传导阻滞的潜力方面做得相对较少。因此，我们专门探讨了导电聚合物的潜力，以纠正心律失常，并提高在梗死心脏的导电性。将导电聚合物工作从工作台转移到床边的未来挑战也将被研究。2. 让受伤的心2.1. 缺血性心脏病冠状动脉疾病（CAD）是最常见的心脏病类型，也是世界范围内的主要死亡原因[2]。冠状动脉为心肌提供含氧血液和营养物质。CAD是由含胆固醇的斑块在动脉壁中的沉积引起的冠状动脉的狭窄导致血流量减少并引起心肌细胞缺血性损伤。心脏血流减少的患者会出现胸痛（心绞痛）、呼吸急促和运动能力受限。血管的完全阻塞会引起心肌梗死，导致细胞坏死和大量丢失 心肌细胞[15]。目前缺血性心脏病的标准干预围绕生活方式改变、药物干预和手术干预[16]。对所有可用治疗反应不佳的患者可能会逐渐发展为心力衰竭，这需要心脏移植。细胞疗法（将细胞材料注射到动物或患者体内）已成为治疗MI的潜在策略。已经提出并证实了多种候选细胞类型，如骨髓单核细胞[17，18]、胚胎干细胞[19，20]、骨骼肌成肌细胞[21，22]、内皮祖细胞[23]和心脏干细胞[24，25]。尽管在动物和人体研究中观察到心脏功能改善[26-改善这些因素是未来细胞治疗研究的关键。生物材料可能是答案，因为它们是细胞输送和组织工程的优良支架。细胞可以与生物材料混合并直接递送到损伤部位，或者在基于生物材料的支架上培养以用于将来的移植[34，35]。2.2. 心脏修复与再生中的生物材料为了使生物材料适用于心脏修复，它们必须具有生物相容性、生物可降解性、减少局部微环境敌意、持续足够的时间以促进细胞植入和与天然组织整合，并作为生物活性分子缓慢释放的储存库[36天然生物材料（明胶[39]、胶原蛋白[40]、藻酸盐[41，42]、壳聚糖[43]和纤维蛋白胶[44]）和合成生物材料（聚（乳酸-共-乙醇酸）或PLGA[45]、碳纳米管[46]和聚氨酯[47]）均已被研究作为心脏再生的候选材料[37]。2.3. 天然生物材料生物材料可以作为可注射水凝胶或贴片引入心脏[48]。胶原是细胞外基质（ECM）的主要成分，是心脏修复中常用的天然材料之一。Miyagi等人[10]研究了胶原补片作为血管内皮生长因子（VEGF）-165的缓释储库在右心室缺损大鼠模型中促进血管形成他们发现，固定VEGF的胶原补片在体外增强了内皮细胞和骨髓细胞的生长。VEGF-胶原蛋白补片，当植入到有缺陷的右心室游离壁的心脏，导致血管生成和心室壁厚度升高时，与对照胶原蛋白补片相比。这些发现表明，生长因子固定在胶原补片上通过促进细胞募集和增殖来改善心脏修复[10]。单独的胶原补片已被证明可以保持梗死心脏的收缩力，减弱不良重塑，并改善心脏功能。它通过减少梗死区域纤维化，支持梗死区域和补丁之间的血管形成，并吸引各种天然细胞（例如，平滑肌细胞、心外膜细胞和永久心肌细胞）以填充补片[49]。胶原蛋白也被用作细胞载体，在梗死后将各种类型的细胞递送到梗死Frederick等人[50]已经表明，在大鼠中接种内皮祖细胞的Vitronectin/胶原支架诱导了心肌梗死后的新血管生成并保留了心室功能。壳聚糖是自然界中第二丰富的多糖，并且已广泛用于农业、食品和营养、环境保护和材料科学[51]。壳聚糖凝胶具有多孔海绵结构[52]，并且可以用作细胞支架[53]或用于受控和局部药物递送的载体[54]。Liu等人[43]已经表明，可注射的壳聚糖水凝胶通过活性氧清除和趋化因子募集改善缺血心脏中的氧化应激来增强干细胞植入和存活。 壳聚糖-胶原水凝胶也已用于递送血管生成素-1类似物以增强内皮细胞功能和存活。事实上，血管生成素-1类似物结合的水凝胶减轻了内皮细胞凋亡并刺激了内皮细胞管状结构的形成[55]。 最后，在梗死大鼠左心室（LV）中植入壳聚糖-透明质酸/丝素蛋白补片导致LV扩张减少、壁厚增加和心脏功能改善[56]。除了胶原蛋白和壳聚糖，其他天然生物材料也被研究作为心脏再生治疗的候选者藻酸盐是一种来源于海藻的多糖[57]，已在伤口愈合、药物递送和组织工程中进行了广泛研究[58]。研究藻酸盐植入在MI模型中的作用的研究表明，注射到心肌中的可注射藻酸盐水凝胶可以在6周内完全吸收并被结缔组织取代无论是在MI后7天还是60天注射，它都能有效增强瘢痕厚度、减弱不良心室扩张并改善心脏功能[41]。这些结果可作为今后研究中给药时机的参考。在急性MI大鼠模型中，还显示在梗死周围区注射藻酸盐-壳聚糖水凝胶可有效预防LV重塑并通过减少细胞凋亡和增加血管生成促进组织修复[59]。纤维蛋白胶主要由纤维蛋白原和凝血酶制成，用于形成纤维蛋白凝块。它通常用于修复继发于急性MI的左心室壁破裂胶水可以密封破裂的Z. Cui等/ Engineering 2（2016）141-148143[2019 - 06- 16]第二节：自然吸收Christman等人[44]研究了纤维蛋白胶支架植入对MI后心脏功能保存的影响在大鼠缺血再灌注损伤模型中，注射后5周，支架植入导致梗死壁厚度和心脏功能的保留[44]。2.4. 合成生物材料合成生物材料通常由合成聚合物、金属或两者的组合构成。合成生物材料具有优异的强度和耐久性，但存在增加的毒性，产生生物相容性问题[48]。与其天然对应物一样，合成生物材料的产生和使用目的是作为渐进和受控药物递送的储库，并作为支持细胞植入和整合的支架。聚乳酸（PLA）、聚乙交酯（PLG）和它们的共聚物PLGA是常用的合成材料。Muk-herjee等人[63]采用由聚（L-乳酸）、聚（ε-己内酯）和胶原蛋白制成的纳米结构基质来模拟心肌的天然微环境。采用聚乳酸/聚己内酯/胶原纳米复合支架对兔心肌细胞进行体外培养和支持.结果表明，附着在支架上的成年兔心肌细胞显示出与天然心肌中发现的相当的生长和细胞组织[63]。在MI后立即将与PLGA纳米颗粒结合的胰岛素样生长因子（IGF）-1递送至心肌梗死区域。结果表明，IGF- 1复合的PLGA纳米颗粒延长了IGF-1在组织中的滞留，减少了心肌细胞凋亡，并改善了LV功能[45]。碳纳米纤维也被研究用于心脏工程。Martins等人[64]将导电碳纳米管与壳聚糖混合以形成具有与天然心肌相似的弹性性质这种导电支架不仅支持新生大鼠心肌细胞在体外存活，而且还增加了肌球蛋白重链、肌钙蛋白T和连接蛋白-43的表达，这些蛋白参与肌肉收缩和电耦合，并且对于细胞-细胞电信号传输的组织很重要[64]。Zhou等人[65]还开发了一种碳纳米管/明胶水凝胶支架，该支架支持新生大鼠心脏细胞的体外通过超声心动图评价的缩短分数和射血分数评估的心脏功能在水凝胶注射后得到改善，而病理恶化的进展（例如，[65]《明史》：“，。还研究了基于合成肽的生物材料。合成肽能够自组装成具有可调节的纤维尺寸性质和潜在纳米尺度的三维（3D）水凝胶[66]。它们可以直接注射到心肌中以改善细胞募集和存活的微环境[67]，但也可以作为药物和细胞递送的载体[68]。Tokunaga等人[69]使用自组装肽Puramatrix在MI后将心脏祖此外，自组装肽纳米纤维用于以持续方式递送血小板衍生生长因子（PDGF），以保护心肌细胞免于凋亡并保护MI后的心脏功能[70]。聚氨酯是一种耐用且柔性的合成聚合物，其被合成为弹性图案化膜以匹配天然心脏组织的物理和机械性质，作为组织工程的支架接种在图案化聚氨酯膜上的心肌细胞能够按照膜图案生长，并形成多层收缩组织结构[71]。尽管研究生物材料在心脏疾病中应用的临床试验很少，但最近的一项临床研究确实报告了6个月随访后的临床结局[72]。作者发现，对于晚期慢性心力衰竭（HF）患者，在标准药物治疗（SMT）的基础上使用藻酸盐水凝胶比单独使用SMT更有效地改善运动能力和症状。最近还报告了该临床试验一年延长随访的结果[73]。研究表明，海藻酸盐水凝胶加SMT比单独SMT更有效，可为晚期HF患者提供持续1年的运动能力、症状和临床状态这些数据支持对这种新疗法进行更大规模的临床评价3. 传导异常和心律失常3.1. 室性心律失常心肌梗死通常与心肌梗死发生率增加相关，尤其是室性心律失常[74，75]。由于心脏的再生能力有限，MI后心肌细胞的大量损失导致瘢痕组织的形成，其主要由成纤维细胞和胶原蛋白组成。瘢痕组织的收缩性和电信号传导显著降低，导致异常传导通路的形成和传导阻滞的恶化。室性心律失常（室性心动过速（VT）或室颤（VF））在MI患者中非常常见，是心源性猝死（SCD）的主要原因[76]。在急性MI中，梗死区及其周围的缺血心肌细胞具有改变的电生理特性，这是形成折返环（环形电通路）的潜在风险，折返环是持续室性心律失常的机制。随着MI经过急性期并且瘢痕开始稳定，瘢痕组织实际上充当促进折返环发展的解剖学阻滞，这是SCD的触发因素[76]。虽然中-心脏病干预显著降低了发病率和死亡率，SCD占门诊CAD患者死亡的70%，占总患者人群死亡的50%以上[77，78]。不同步收缩（时间上的差异，或缺乏心脏的同步性、心室收缩的同步性）导致血液动力学降低、循环衰竭和脑功能丧失。目前室性心律失常的治疗是基于对心律失常触发因素（如电解质失衡[79]、解剖学变化、缺血[74]、缺氧[80]以及体力和脑力消耗[81]）的既定理解。目前治疗的主要目标是恢复正常的心律。对于VF或无脉冲持续性VT，需要立即除颤和复律。β受体阻滞剂（旨在稳定细胞膜并最大限度地减少心脏总体代谢需求的药物）的早期给药与VF发生率降低相关[82，83]。另一种临床干预是使用植入式心律转复除颤器（ICD），这是一种旨在停止纤颤并恢复正常心律的电气设备，已常规用于心肌病患者和心脏骤停（SCA）幸存者[78，84]。尽管临床上使用ICD来终止患者的心律失常，或VF仍然可能发生，并与死亡率和HF风险增加相关[85]。144Z. Cui等人/工程2（2016）1413.2. 房室传导阻滞心率和心脏收缩由位于右心房壁中的窦房结（SA）控制然后，该信号在到达心室之前被位于房间隔下后区的房室（AV）结减慢，以允许完全的心房收缩。然后，冲动通过希氏束到达心室，希氏束分支为右束支和左束支，并终止于浦肯野纤维系统，促进心室同步收缩[86]。这些成分中的任何一种异常都会导致传导障碍，从而影响心脏的泵送功能[87]。房室传导阻滞是一种传导疾病，当来自心房的电信号被房室结部分或完全阻断时发生，从而导致心室节律降低。诸如神经肌肉疾病的病症（例如，肌营养不良）[88，89]，全身性疾病（例如，心脏结节病[90]和淀粉样变性[91]），心肌缺血/梗塞[92，93]，肿瘤性疾病（例如，原发性心脏淋巴瘤[94]）和导管消融术[95，96]均可能导致房室传导异常[86]。电信号传导的中断可发生在AV结和AV结下或AV结上结构处，以及房室束处。他和左束和右束的分叉[97其结果是心房电脉冲要么延迟 或仅部分传播到心室，如果不治疗，可能导致HF和SCD[101]。目前采用的房室传导阻滞治疗取决于病因学和病理学。虽然无症状性房室传导阻滞不需要干预，但症状性房室传导阻滞（先天性或运动期间加重）可通过起搏器植入术治疗[100，101]。事实上，除非存在可逆的房室传导阻滞原因或起搏器植入禁忌症，否则建议房室传导阻滞患者进行永久性心脏起搏[101]。改善心脏功能和控制心律失常同样重要。目前治疗的有效性受到患者不同疾病表现的限制[102]。因此，需要新的治疗方法来终止异常传导通路并提高患者传导障碍，如房室传导阻滞和室性心律失常，可能受益于导电生物材料-表现出高导电性的聚合物。初步研究已经表明，导电生物材料具有改善缺血性心脏病和传导阻滞引起的传导异常3.3. 导电生物材料聚乙炔是一种有机导电聚合物，1977年由Alan J.作者声明：Alan G.麦克迪尔中场和白川秀树。这一发现在2000年获得了诺贝尔奖[103]。导电聚合物之所以有吸引力，不仅是因为它们表现出电性能，还因为它们易于合成，并且还具有生物相容性和生物可降解性[104]。导电聚合物已成功用作生物传感器、神经植入物、药物递送装置和组织工程支架的材料[105]。这些聚合物的导电性来自其独特的结构：由一系列交替的单键和双键形成的共轭主链。这些交替的键允许电子在链之间和链内自由移动[106]。导电聚合物促进电活性组织（如神经组织和心脏组织）生成的能力也已被研究[107，108]。有许多导电聚合物，如聚吡咯（PPy）、聚苯胺（PANI）、聚（3，4-乙撑二氧噻吩）（PEDT、PEDOT）、聚奥（PAz）和聚噻吩衍生物[105]。其中，PPy是表征较好的聚合物之一，已在神经科学和心脏研究中得到广泛研究George等人[109]开发了一种含PPy的导电植入物，设计用于神经修复术，以引导神经干细胞（NSC）分化和神经突伸长。他们发现，当缝合在大鼠大脑皮层中时，含有PPy的导电植入物促进了植入物周围神经元和神经胶质细胞的生长[109]。导电层粘连蛋白/聚吡咯膜能够引导人胚胎干细胞进入神经谱系，用于神经再生和修复[110]。此外，发现PPy与十二烷基苯磺酸盐（DBS）的抗衡离子混合可支持NSC的存活并引导NSC向神经谱系分化[111]。PPy在心脏研究中的潜在应用也进行了研究。Kai等人[112]创建了一种纳米纤维膜，由PPy、聚（ε-己内酯）和明胶组成，旨在模拟ECM，用于心脏组织工程。他们证明这种膜促进人心肌细胞附着、增殖、相互作用和心脏特异性蛋白的表达[112]。已经产生了用于MI后潜在干细胞移植的3D PPy涂覆的PLGA这种导电聚合物支架是生物相容的，支持心脏祖细胞和iPSC的生长和增殖。此外，PPy包被的PLGA支架可以被电刺激以调节细胞行为[113]。PPy还显示刺激MI后的血管生成Mihardja等人[114]制备了藻酸盐-PPy聚合物，并将其注射到梗死区域，与注射后5周的盐水处理动物相比，观察到血管生成增加。此外，梗死区的肌成纤维细胞浸润也增加[114]。总之，聚吡咯导电聚合物不仅为心肌细胞提供在组织工程结合细胞治疗中，基于导电聚合物的心脏组织构建体可以植入MI后的心脏中，以促进电信号传导并使植入的细胞与宿主细胞整合。导电聚合物的另一个潜在应用是作为生物起搏器。传导阻滞或HF患者通过植入电子起搏器进行治疗，该起搏器控制心律和收缩，以维持心脏泵血功能[115]。尽管此类装置在降低患者死亡率和住院率方面显示出了潜力，但由于心脏中仍然存在非传导组织或异常传导通路，因此传导阻滞这一根本问题尚未解决。对开发生物起搏器的研究兴趣始于20年前，以应对电子起搏器面临的挑战和限制，例如电池更换、慢性感染、高手术成本和儿科患者的设备适应性（例如，胸部和血管大小、儿童生长和先天性心脏缺陷）[116在正常的心脏中，SA节点是向感测和接收该信号的基底细胞发送电信号的触发器。起搏器-基底连接对于有序的起搏和传导至关重要。生物起搏器将能够与心脏整合，并响应要求增加/减少心脏活动的内源性刺激[119]。此外，生物起搏器的植入是微创的，适用于有电子起搏器禁忌症的患者[116]。生物材料在生物起搏器研究中发挥作用，通过建立植入Z. Cui等/ Engineering 2（2016）141-148145起搏细胞及其基质细胞，整合植入细胞，以及标记和跟踪体内移植细胞[120导电聚合物作为优秀的生物材料候选物，可以作为ECM来支持细胞存活，同时建立细胞之间的电连接（图1）。因此，导电聚合物-起搏细胞组合的开发具有很大的潜力，可以成为创建用于未来治疗的生物起搏器的第一步。4. 未来的挑战和方向生物材料在心脏修复和再生方面具有巨大的潜力。大多数可用生物材料的生物相容性和生物降解速率已由不同的小组以不同的方法进行了测试。生物材料和组织工程的未来正朝着寻找用于组织再生的理想生物材料-细胞类型组合的方向发展。最佳细胞类型/组合的选择对于组织工程的成功至关重要，因为心脏是心肌细胞、成纤维细胞、内皮细胞和平滑肌细胞的仔细平衡的环境。许多问题仍有待解答。生物材料应用于心脏疾病的主要问题是可能产生心律失常的基质。尽管很少有研究专门针对这种风险，但最近的一项研究确实表明，电生理变化的程度取决于生物材料的扩散特性[123]。这项研究发现，注射了高度扩散的生物材料的心脏没有显示出传导异常。然而，注射表现出最小间质扩散的生物材料可能在注射后不久通过引起LV激活延迟和降低注射部位的间隙连接密度而这项工作表明，在生物材料应用相关的心律失常中，输送部位和间质此外，生成具有与天然心肌相似的弹性和强度特性的生物材料至关重要[124]。最大限度地减少免疫反应，生物材料或组织结构的包封是另一个问题，因为包封阻止移植细胞与天然环境的适当整合[125]。由于心脏是人体内最大的生物电来源[126]，Fig. 1. 在梗塞的心脏中重新连接中断的电信号。(a)心肌梗塞引起心肌细胞大量丢失，导致瘢痕组织形成。瘢痕组织破坏电信号传播，使患者易患心律失常的风险增加。(b)导电聚合物的引入可以将受损区域与现有的健康心肌重新连接，从而修复中断的电传导。可促进心肌细胞同步搏动的导电聚合物将增强移植组织构建物和天然心肌之间的这将是至关重要的，因为电场刺激增加蛋白质组织，促进细胞极化，并增强电信号传播[107]。最后，引入生物材料或组织构建体的最佳时机仍不清楚，并且对于潜在地最小化炎症反应同时限制瘢痕组织形成至关重要。尽管面临这些挑战，生物材料和组织工程研究仍然有很大的希望，并在过去的二十年中取得了很大的进展。最终目标是将生物材料支架与适当的细胞类型组合用于部分或整个器官（再生）。这将最终减少对器官移植的需求，纠正目前不可逆的病理，并改善生活质量。确认作者感谢Leigh Botly博士在手稿准备和编辑方面的帮助。图1所示的插图由Ren-Ke Li教授构思，图像艺术由大学健康网络的研究通信官员Benjamin Pa- kuts创作。这项工作得到了安大略省心脏和中风基金会（编号G140005765）对Ren-Ke Li的资助。李仁科是加拿大心脏再生领域的研究主席.这项工作也得到了Eileen Mercier的慷慨捐助。遵守道德操守准则崔智、杨宝丰和李仁可声明，他们没有利益冲突或财务冲突需要披露。引用[1] 加拿大公共卫生署（Public Health Agency of Canada）。2005-2008年加拿大疾病的经济负担。[2014-06-20].可从以下网址获得：http://www.phac-aspcgc.ca/publicat/ebic-femc/2005-2008/index-eng.php.[2] Go AS，Mozaffarian D，Roger VL，Benjamin EJ，Berry JD，Blaha MJ，etal.;美国心脏协会统计委员会和中风统计小组委员会。执行摘要：心脏病和中风统计-2014年更新：来自美国心脏协会的报告。循环2014;129（3）：399-410。[3] Creaser JW，DePasquale EC，Vandenbogaart E，Rourke D，Chaker T，Fonarow GC.心力衰竭门诊患者的团队护理。心脏衰竭临床2015;11（3）：379-405。[4] Heidenreich P.心力衰竭预防和团队干预。心脏衰竭临床2015;11（3）：349[5] Larsen PM ， Teerlink JR.心 力 衰 竭 住 院 患 者 的 团 队 护 理 。 心 脏 衰 竭 临 床2015;11（3）：359[6] 放大图片作者：Collins FS，Varmus H.精准医疗的新举措。新英格兰医学杂志2015;372（9）：793-5。[7] Zhang J，Wilson GF，Soerens AG，Koonce CH，Yu J，Palecek SP，et al.来源于人诱导多能干细胞的功能性心肌细胞。Circ Res 2009;104（4）：e30[8] Masumoto H，Ikuno T，Takeda M，Fukushima H，Marui A，KatayamaS ， etal.HumaniPScell-engineeredcardiactissuesheetswithcardiomyocytes and vascular cells for cardiac regeneration. 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