医学信息学解锁20（2020）100407通过抑制COVID-19疾病的预测治疗靶点SARS-CoV-2及其相关受体Negar Balmeha，*，Samira Mahmoudib，Niloofar Mohammadi c，Anasik Karabedianhajiabadi da伊朗Meymeh Nour Danesh高等教育学院生物学院细胞和分子生物学系b伊朗德黑兰伊斯兰阿扎德大学北德黑兰分校生物科学学院微生物生物技术系c伊朗伊斯法罕Payame Noor大学Pir Bakran分校农业科学学院科学和农业工程系。d伊朗Falavarjan伊斯兰阿扎德大学生物科学学院微生物学系A R T I C L EI N FO保留字：COVID-19受体阻断剂SARS-CoV-2miRNAs生物信息学治疗靶点A B S T R A C TSARS-CoV-2可引起严重的肺部感染性疾病，具有指数传播能力。在目前的研究中，我们试图研究疾病的分子原因，处理2019冠状病毒病（COVID-19）的发展和传播。本研究首先从1872个microRNA中筛选出hsa-miR-1307-3 p作为最佳miRNA，与SARS-CoV-2基因组及其相关细胞信号通路的亲和力最高。其次，研究结果表明该miRNA在PI 3 K/Act、内吞和2型糖尿病中具有重要作用，并可能在阻止GRP 78产生和病毒进入、增殖和发展中发挥关键作用。第三，收集了近1033种草药化合物，并与ACE2，TMPRSS2，GRP78和AT1R受体对接，这些受体是引起COVID的最引人注目的受体19.其中，有三种常见的化合物，包括小檗胺、金丝桃素和橙皮苷，它们更有效和更适合预防COVID-19感染。此外，揭示了这些化合物中的一些对AT1R受体抑制剂具有更大亲和力的化合物可以是用于抑制AT1R和预防该受体的不良副作用的合适的治疗靶点。根据该结果，这三种草药化合物和hsa-miR-1307- 3 p的临床评估可能对COVID-19感染的预防、控制和治疗具有显著效果。1. 介绍SARS-CoV-2在人类中诱导严重呼吸综合征[1]。病毒主要蛋白包括刺突蛋白（S）、基质蛋白（M）、小包膜蛋白（E）和核衣壳蛋白（N）[2]。病毒附着于宿主细胞的位置位于S蛋白内[3]。SARS-CoV-2能够结合血管紧张素转换酶2（ACE 2）[4]、跨膜蛋白酶丝氨酸2（TMPRSS 2）[5]、葡萄糖调节蛋白78（GRP 78）[6]。有几种策略来对付SARS-CoV-2，包括抑制病毒增殖，抑制病毒通过受体进入（阻断受体），阻断病毒蛋白。第一种方法是使用miRNAs[7，8]。阻断上述三种受体是第二种方法到防止SARS-CoV-2.它具有建议降低细胞表面ACE 2水平或抑制其功能，有助于预防SARS-CoV-2感染[9]。通过将刺突蛋白与ACE 2结合，ACE大量产生血管紧张素2，然后与AT1R受体结合。这个过程导致纤维化和肺组织损伤。对抗感染的一种可能的方法是将可溶性ACE 2注射到血液中，这将具有双重作用;防止病毒附着到未感染的细胞并补充感染细胞中的ACE 2 [3]。其次，假设SARS-CoV-2使用丝氨酸蛋白酶TMPRSS 2进行S蛋白引发[10，11]。因此，TMPRSS2蛋白酶的抑制对于病毒进入的稳健阻断是必需的。第三，鉴于糖尿病患者更容易感染SARS-CoV-2病毒，因为其受体在2型糖尿病患者的肺、肠和肝细胞上高度表达。据我们所知，GRP78的作用是促进病毒进入细胞，* 通讯作者。 联系电话：+989134220165。电子邮件地址：n. gmail.com（N.Balmeh），gmail.com（S.Mahmoudi），gmail.com（N.Mohammadi），karabediananna@gmail.com（A.Karabedianhajiabadi）。https://doi.org/10.1016/j.imu.2020.100407接收日期：2020年6月26日;接收日期：2020年7月22日;接受日期：2020年2020年8月7日网上发售2352-9148/©2020的 作者。发表通过 Elsevier 公司这是一个开放接入文章下的CCBY-NC-ND许可证（http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/）中找到。可在ScienceDirect上获得目录列表医学信息学期刊主页：http://www.elsevier.com/locate/imuN. Balmeh等人医学信息学解锁20（2020）1004072-宿主细胞[12]。AT1R受体是调节血压的重要受体之一。高血压与SARS-CoV-2病毒直接相关，通过抑制这种受体，我们大概就能够阻止肺损伤。研究表明，一些AT 1 R阻断剂如阿齐沙坦和奥美沙坦可以过表达ACE 2，这可能是SARA-CoV-2进入的风险情况[13]。第三种方法可以是靶向相应的酶，以防止病毒在宿主细胞中发展和存活。在这项研究中，我们调查了这些方法，以解决针对病毒感染的替代治疗方法。为此，选择了对与每个受体相关的途径影响最大的30种草药，以分析它们与ACE2、TMPRSS2、GRP78和AT1R受体结合的亲和力。此外，为了控制病毒基因组，对SARS-CoV-2基因组抑制剂进行了全面的研究。2. 材料和方法有关病毒的信息（结构、繁殖和基因组）可从Viral Zone数据库（www.viralzone.expasy.org）获得[14]。2.1. 3′ UTR和miRNA亲和力的计算从 miRBase 数 据 库 （ http://mirbase.org ） [15] 下 载 所 有 1872 个miRNA的核苷酸序列，并通过R软件版本的TCGA-Assembler 2包确定它们在正常肺鳞状细胞和肺组织中的4.0.0 [16];删除未表达的microRNA3′ UTRSARS-COV-2RNA 的 序 列 从 NCBI 数 据 库 条 目 MTO49951.1（ www.ncbi.nlm.nih.gov ） 获 得 [17] 。 通 过 RNAhybrid 数 据 库（https://bio.tools/rnahybrid）计算每个miRNA与病毒基因组3′UTR之间的亲和力 [18]。2.2. 有效的miRNAs和转录因子的鉴定通 过 使 用 miRWalk 数 据 库 （ http://mirwalk.umm.uni-heidelberg.de/）[19]和TransmiR数据库（http://www.cuilab.cn/）[20]，获得最佳miRNA的靶组和转录因子。然后，通过R软件的TCGA-Assembler 2包检查和选择在肺组织中有表达的那些最后，从KEGG 数 据库 （www. kegg.jp） [21] 。 利用 Biorender 软 件对 最佳miRNAs的targetome和转录因子相关的信号通路的示意图进行了淹没由Cytoscape软件版本3.8.0生成targetome示意图[22]。2.3. 每个受体首先，从NCBI数据库获得ACE 2、GRP 78、TMPRSS 2和AT 1 R受体的序列，并使用SWISS-MODEL建模工具（https://swissmodel.expasy.org/）进行建模[23]。SARS-CoV-2结构从RCSB PDB数据库（https://www.rcsb.org/）下载[24]，每个受体的结合位点表1本研究调查了30种草药药材名称鼠尾草Apium Graveolens孜然芫荽Hibiscus sabdariffa小茴香香草Olea Europaea核桃葫芦巴Lavandula Angustifolia石榴百里香欧洲小檗姜黄Allium sativum新塔Crocus sativusCamellia Sinensis蓍草八角茴芹水飞蓟Rhus卵叶车前紫杉蒲公英苦艾Matricaria chamomillaGlycine max光果甘草2.5. 制备和分子对接分析通过去除所有水和H键优化制备受体阻断剂（表2）和草药化合物的3-D结构用于对接，然后添加Gasteiger电荷之后，使用AutoDockTM对每种草药化合物和受体阻断剂进行分子对接分析图由Chimera软件版本1.14制作[26]。2.6. 有益化合物特性的测定活性、每日剂量致癌性、血脑屏障渗透和抗病毒特征来自方式2药物[27]（www.pharmaexpert.ru/passonline/predict.php），lazar（lazar.in-silico.ch/predict）[28]和AVCpred（http://crdd.osdd.net/servers/avcpred）[29]。3. 结果3.1. 选择最有效的miRNAs根据SARS-CoV-2的3′UTR与所有1872个miRNAs之间的亲和力检测，鉴定出42个得分最高的miRNAs（表3）。其中，hsa-miR-1307 3 p在miRNAs中得分最高，为37.6 kCal/mol，在肺和鳞状组织中表达水平较高（图1）。①的人。3.2. hsa-miR-1307 3 p targetome富集研究评估hsa-miR-1307的预测和有效靶点377这是预测（补充图1）。结果显示hsa-miR-1307- 3 p在“PI 3 K/Act信号通路”、“内吞信号通路”和“2型糖尿病信号通路“中具有重要作用（图2）。SP1、CREB 1、MYC、ELF 1、CTCF、MAX、GABPA、MAI 1和TAF 1是最显著的转录因子表2TMPRSS2、AT1R和GRP78受体阻滞剂的名称受体阻滞剂ReceptorMeclizince TMPRSS 2普罗布考TMPRSS 2蒽林TMPRSS 2与SARS-CoV-2相关的文章。2，3-二氢XY-6，7-二氯喹啉TMPRSS22.4. 收集草药植物化学物质在测定了30种中草药（表1）后，通过查阅不同文献，使用气相色谱-质谱（GC-MS）技术，获得了它们的植物化学成分从PubChem数据库（http：pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/）下载了来自30种草药的1033种化合物和每种受体阻断剂的3-D结构[25]。50k TMPRSS 2阿齐沙坦（Edarbi）AT1R坎地沙坦（Atacand）AT1R依普罗沙坦AT1R厄贝沙坦（Avapro）AT1R氯沙坦（科素亚）AT1R奥美沙坦（Benicar）AT1R替米沙坦（美卡素）AT1R缬沙坦AT1ROSU-03012 GRP78EGCG GRP78N. Balmeh等人医学信息学解锁20（2020）1004073-表3根据与SARS-COV-2基因组3′ UTR的亲和力，筛选出COVID-19中对SARA-COV-2基因组3′ UTR具有高亲和力的重要miRNA亲和力（kCal/mol）hsa-miR-6762-3p-27.1hsa-miR-6746-5p-27.1hsa-miR-636-27.2hsa-miR-6842-3p-27.4hsa-miR-449a-27.4hsa-miR-6885-5p-27.6hsa-miR-4640-5p-27.6hsa-miR-5p-27.6hsa-miR-6783-3p-27.7hsa-miR-939-5p-27.8hsa-miR-4649-5p-27.8hsa-miR-181d-5p-27.8hsa-miR-615-3p-27.9hsa-miR-4674-27.9hsa-miR-6830-3p-28.0hsa-miR-5090-28.0hsa-miR-6812-5p-28.1hsa-miR-572-28.1hsa-miR-4756-5p-28.2hsa-miR-34a-5p-28.2hsa-miR-6729-5p-28.3hsa-miR-1296-5p-28.3hsa-miR-6789-5p-28.4hsa-miR-4523-28.4hsa-miR-4469-28.6hsa-miR-484-29.0hsa-miR-449b-5p-29.0hsa-miR-1268b-29.1hsa-miR-4745-5p-29.3hsa-miR-92b-3p-29.4hsa-miR-4734-29.4hsa-miR-7974-29.6hsa-miR-6727-5p-29.6hsa-miR-2467-5p-29.9hsa-miR-1909-3p-30.2hsa-miR-7108-5p-30.3hsa-miR-381-3p-30.3hsa-miR-5087-30.6hsa-miR-6821-5p-30.7hsa-miR-4741-31.6hsa-miR-449c-5p-33.4hsa-miR-1307 - 3p-37.6 kcal/mol(TFs)在hsa-miR-1307上游（图3A），负责激活这些TF的上游相应信号传导途径显示在图3B中。 3 B.3.3. 对接分析根据它们的结合能，确定了ACE2、TMPRSS2、GRP78和AT1R受体的最佳草药化合物。3.4. 常用中草药及阻滞剂研究了ACE 2、TMPRSS 2、GRP 78和AT 1 R之间的35种常见草药化合物和阻滞剂药物;评分为7 kCal/mol或更高。 其中，小檗胺对所有四种受体的结合能最高（补充表1）。3.5. 选择最常见的化合物小檗胺、橙皮苷和金丝桃素是与ACE2（补充图2）、TMPRSS 2（补充图3）、GRP78（补充图4）和AT1R（补充图5）相互作用的最佳常见化合物。分子对接的结果也显示化合物对受体的高度倾向性。ACE 2的分子对接结果Fig. 1. hsa-miR-1307与SARS-CoV-2基因组3′TMPRSS2、GRP78和AT1R受体与药用草药化合物见补充表2。3.6. 受体结合能的比较比较可用的阻断药物和本研究中研究的草药化合物之间的结合能的分子对接结果表明，草药化合物与ACE2、TMPRSS 2、GRP78和ACE2受体结合的亲和力较高（表4）。3.7. 达到顶级常用化合物Lazar数据库中没有Hestridine的结果，但其他前三位的常见化合物的特性包括止咳，呼吸兴奋剂，保肝，抗病毒，RNA合成抑制剂。此外，调查了每三种常见草药化合物的特征，如血脑屏障渗透、致癌性、最大推荐日剂量和抗病毒能力，并在表5中列出。4. 讨论COVID-19在全球的高死亡率导致了对SARS-CoV-2的认识和治疗。在过去的几个月里，对这种疾病进行了大量的研究，但仍然需要一项全面的研究，考虑到疾病的各个方面[30]。本研究试图从生物信息学的角度，对SARS冠状病毒感染前后的相关信息进行研究。SARS-Cov-2最重要的受体是ACE 2 [31] TMPRSS 2 [32]和GRP 78 [6]，通过阻断这些受体可以保护身体免受病毒的侵害。在SARS-CoV-2感染的过程中，病毒与ACE 2的结合阻止了血管紧张素1和2与ACE 2的附着。在缺乏ACE 2酶，血管紧张素IN. Balmeh等人医学信息学解锁20（2020）1004074---图二. hsa-miR-1307的靶点。ITGA、ITGB、RTK和细胞因子受体是激活PI3K的最重要的受体。另外，作为细胞周期进程调节因子的CDK和作为抗凋亡蛋白的BCL 2是细胞存活和分裂中最重要的蛋白质; hsa-miR-1307通过抑制这两个基因在抑制肿瘤发生和细胞增殖中起关键作用。另一方面，hsa-miR-1307可通过抑制Erk、PKC、VDCC和PDX 1影响2型糖尿病信号通路。此外，hsa-miR-1307对EPSIN、AP-2和PIP 5 k的抑制作用。Rab10、Rab35、PKC和Actin在胞吞和可能的胞吐信号通路中具有重要作用。图3A. hsa-miR-1307- 3 p在肺组织中的转录因子。通过ACE酶转化为血管紧张素II。随后，血管紧张素II与AT1R结合，对肺部造成更多损害。因此，靶向AT1R [33]可能是替代治疗目标。一些研究表明，AT1R阻断剂导致更多的ACE2产生。反过来，ACE2对正常的肺细胞无害，但它可以在SARS-Cov-2感染中发挥主导作用，因为刺突病毒使用这种受体进入细胞。因此，在本研究中，研究了阻断药用植物活性化合物对AT1R的影响，并鉴定了与AT1R具有高结合亲和力的化合物一些化合物具有比常见的AT1R阻断剂如氯沙坦、奥美沙坦、替米沙坦高得多的亲和力。小檗胺是小檗属植物化学化合物，对AT1R具有最高的亲和力，其亲和力高于氯沙坦。此外，最近的研究表明，一些AT1R阻断剂导致ACE2表达增强小檗胺的三维结构不同于常见的阻断剂，这可能不会导致ACE 2表达的增加;因此，SARS-CoV-2病毒可以获得较少的ACE 2。如前所述，阻断ACE2、GRP78和TMPRSS2可能是一种建议性的治疗选择。本研究对每种中草药的植物化学成分对每种受体的阻断能力进行了调查。小檗胺的结合能约为12.3 kCal/mol，11 kCal/mol，和11.8 kCal/mol，分别为ACE 2、GRP 78和TMPRSS 2。这表明该化合物在治疗中的效率竞争 情况 与 的 病毒 三十五 有效的COM-通过对1033种中草药化合物的筛选，获得了ACE 2、GRP78、AT1R和TMPRSS 2受体评分适当的化合物，发现小檗胺、氯沙坦、金丝桃素、N. Balmeh等人医学信息学解锁20（2020）1004075图3B. SP1、Smad 2/3、PKA、CREB 1、MYC、MAX、ELF 1是与hsa-mir-1307相关的转录因子中最重要的转录因子，它们以场的形式存在。在细胞表面显示了激活hsa-miR-1307的TF的最重要的受体表4阻断剂药物和草药化合物对AT1R、TMPRSS2、GRP78和ACE2的结合能之间的比较AT 1 R阻滞剂评分（kCal/mol）TMPRSS 2阻滞剂评分（kCal/mol）GRP 78阻滞剂评分（kCal/mol）ACE2阻滞剂评分(kCal/mol）洛沙坦（科素亚）-13.3表没食子儿茶素-3-没食子酸酯-8.9 OSU-03012-6.8洛沙坦（科素亚）-9.3替米沙坦（美卡素）表没食子儿茶素-3-没食子酸酯灯盏乙素阿齐沙坦（依达比）-10.5美克洛嗪-7.8 -厄贝沙坦（Avapro）-9.9蒽林-7.4坎地沙坦（Atacand）-9.82，3-二氢XY-6，7-二氯喹啉-7.1- N--6.8奥美沙坦（Benicar）-9.5-缬沙坦-8.9-依普罗沙坦-8.1-N乙胺-3.7用于AT1R的草药评分（kCal/mol）用于TMPRSS 2的草药化合物评分（kCal/mol）用于GRP78的草药评分（kCal/mol）用于ACE 2评分的草药化合物（kCal/mol）小檗胺-15.7小檗胺-11.8啤酒花-17（21）-烯-3 β-醇-11.4橙皮苷-9.9羽扇豆醇-7.7柚皮苷-8.618β-甘草次酸-11.4黄连素-9.8甘草次酸-11.4异水飞蓟宾B-9.8光果苷-7.7α-胡萝卜素-8.4HispaglabridinB-11.3车前草苷-9.8- -----和具有最高亲和力率的橙皮苷是所有四种受体共有的。此外，最近的研究表明金丝桃素[34]和橙皮苷[35，36]在ACE2受体和小檗胺[37]与增加ACE2和DPP受体的分泌和减少质膜上这些受体的量有关。因此，阻断受体可以防止感染的进展，N. Balmeh等人医学信息学解锁20（2020）1004076或者它甚至可以降低暴露于病毒的人感染的风险如前所述，氯沙坦可能会增加ACE2的表达，因此，在本研究的后续研究中未进行检查但本研究包括小檗胺、金丝桃素和橙皮苷化合物，以研究其药理性质。已经发现，小檗胺和金丝桃素具有完全N. Balmeh等人医学信息学解锁20（2020）1004077表5对ACE 2、AT1R、TMPRSS 2和GRP78受体具有高亲和力的常见草药的不同特性化合物名称●血脑屏障穿刺（人体）*致癌性（小鼠）*每日最大推荐剂量（人）*抗病毒（预计百分比）§小檗胺镇咳剂，细胞凋亡激动剂，白细胞生成刺激剂，抗伤害，呼吸兴奋剂，痉挛，膜通透性抑制剂。橙皮苷自由基清除剂、抗癌剂、保肝药、膜渗透性抑制剂、化学预防剂、血管保护剂、止血剂、膜完整性激动剂、半胱天冬酶3刺激剂、过敏性疾病治疗、抗过敏剂、抗高胆固醇血症剂、抗原虫（利什曼原虫）、皮肤增白剂、抗氧化剂、抗过敏剂、通便剂、抗真菌剂、EX pectorant、TP 53表达增强剂、半胱天冬酶8刺激剂、血管扩张剂、止血剂、止咳剂、抗溃疡剂、抗炎剂、凋亡激动剂、抗菌剂、肝病治疗、抗感染剂、呼吸道兴奋剂、RNA合成抑制剂、抗病毒药（疱疹）、渗透性非致癌0.0064（mmol/kg-bw/日）3.9（毫克/千克体重/天）日）13.5（毫克/千克体重/天）54.17654.176金丝桃素膜完整性激动剂，TP53表达增强剂，抗衰老剂，膜通透性抑制剂，凋亡激动剂，半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶3刺激剂，抗脂溢，防腐剂，肾功能刺激剂，抗突变剂，血管保护剂–● 从pass在线数据库（http://www.pharmaexpert.ru/passonline/index.php）获得的每种活性物质的活性。* 从lazar数据库（https://lazar.in-silico.ch）获得血脑屏障、致癌性和最大推荐日剂量预测§每种药物的抗病毒活性通过AVCpred数据库（http://crdd.osdd.net/servers/avcpred）预测的活性物质。与传统的AT1R阻断剂不同的三维结构，这似乎可能不会导致ACE2的增强。血压较高的患者更有可能面临COVID-19的风险，因此开抗血压药物存在疑问。因此，所述草药化合物可通过阻断AT1R受体而不激活ACE2来下调血压和肺损伤。在上述成分中，小檗胺，金丝桃素和橙皮苷不致癌。小檗胺具有其他特性，如防止了循环增殖。另一方面，hsa-miR-1307- 3 p可以通过抑制AP-2、PIP 5 K来抑制网格蛋白依赖的内吞作用，并且可能通过抑制肌动蛋白来抑制胞吐作用。已经证实内吞和胞吐作用与病毒进入和传播有关，因此，通过hsa-miR-1307- 3 p调控这些途径可能是SARS-CoV-2感染的有效策略。世界卫生组织指出，肥胖和糖尿病是其他风险止咳药， 呼吸 保护， 非到XIC， 抗菌，发展COVID-19的因素在导致2型糖尿病的肥胖使这种物质成为非常安全的呼吸道。通过检查各种药用植物的精油和提取物，发现Berbamine vulgaris（小檗胺），Ziziphora（橙皮苷）和Hibiscus sabdariffa（金丝桃素）的提取物在预防和治疗COVID-19方面可以发挥最好的作用。最后，水飞蓟、光果甘草和千代草对所有四种受体的影响最大。如果肺细胞感染了SARS-CoV-2，另一种治疗选择是复制[38]。许多研究表明，miRNA通过阻止病毒基因组的翻译在抑制病毒复制中发挥重要作用本研究在1872个miRNAs中，has-miR-1307- 3 p由于其与SARS-CoV-2基因组3′ UTR的高亲和力和高表达， 表达 在 肺 组织 [39 ]第39段。 增加 表达 的hsa-miR-1307- 3 p可能通过与病毒基因组的3′UTR位点结合而导致SARS-CoV-2复制减少。miRNAs可以合成用于治疗目的并插入靶区域，但它们的递送是一个复杂而细致的过程。因此，使用TF诱导肺细胞表达所需的miRNA可能是更好的选择。在获得与hsa-miR-1307- 3 p转录因子相关的所有信号通路后，还检查了负责激活TF的受体。因此，使用这些受体中的每一种的配体可以导致TF基因的表达;最终触发hsa-miR-1307- 3 p产生的诱导。重要的是，hsa-miR-1307- 3 p可以影响负责存活和增殖的受体。hsa-miR-1307- 3 p还影响抗凋亡蛋白如BCL 2并抑制它们以诱导凋亡，导致增殖的抑制。研究已经证明，PI3K信号通路对于病毒存活和传播至关重要[40]。hsa-miR-1307- 3 p通过抑制PI 3 K的活化剂来抑制PI 3 K通路，并最终抑制细胞凋亡。高血糖症导致免疫系统的抑制[41]以及PKC的激活，由于其活性，抑制IRS2，并导致ACT的间接抑制，这又导致糖原生成和葡萄糖摄取。另一方面，高血糖会增加细胞表面GRP78的表达，从而激活ACT通路降低血糖[42]。激活酪氨酸激酶受体激活ERK蛋白，该蛋白抑制IRS1，IRS1也间接阻止ACT及其下游通路。研究表明，GRP 78是COVID-19的一种受体，它在糖尿病高血糖时会增加。hsa-miR-1307- 3 p可以通过抑制PKC和ERK（它们是RS 1和RS 2的抑制剂）诱导糖原生成和葡萄糖摄取。因此，这种miRNA通过降低血糖间接减少GRP78的产生。另一方面，hsa-miR-1307- 3 p通过抑制PDX 1和VDCC来抑制胰岛素表达，PDX 1和VDCC激活胰岛素，增加2型糖尿病中的胰岛素依赖性增殖途径。MicroRNA1307还通过抑制胰岛素激活的PDX1和VDCC来抑制胰岛素表达，导致2型糖尿病中的胰岛素依赖性增殖途径，从而控制2型糖尿病中的胰岛素依赖性增殖途径。研究表明[40]，在COVID-19中，随着细胞因子风暴的增加，肺组织损伤增加。例如，受体抑制的治疗策略之一是细胞因子，如白细胞介素6，接受者 因此，hsa-miR-1307- 3 p可以是 一种治疗方案，通过抑制细胞因子受体来抑制组织损伤。5. 结论本 研 究 的 结 果 表 明 小 檗 胺 、 金 丝 桃 素 和 橙 皮 苷 对 ACE2 、TMPRSS2、GRP78和AT1R受体具有抑制作用。此外，hsa-mir-1307-3 p的富集分析揭示了该miRNA对增殖、内吞、胞吐和糖尿病信号通路的抑制作用。此外，hsa-miR-N. Balmeh等人医学信息学解锁20（2020）10040781307- 3 p通过抑制GRP 78受体表达间接靶向2型糖尿病基因。总体而言，需要对这些草药化合物和hsa-miR-1307- 3 p进行进一步的临床评估，以验证这些化合物对COVID-19感染的治疗能力资金来源这项研究没有从公共、商业或非营利部门的资助机构获得任何具体的作者贡献Negar Balmeh、Samira Mahmoudi、Niloufar Mohammadi、AnasikKarabedianhajiabadi对第一作者也有类似的贡献。所有作者都对这项工作做出了同样的贡献，概述了手稿，批判性地更新，并在提交前批准了最后一个版本。所有作者都研究并承认手稿的出版版本。竞合利益作者声明，他们没有已知的可能影响本文所报告工作致谢这项研究是在所有作者的个人利益和没有支持的情况下进行的。缩写ACE 2血管紧张素转换酶2 AT1R血管紧张素1受体AP-2复合体α亚单位BCL 2 B细胞淋巴瘤2细胞周期 蛋白依赖性激酶CREB1 CAMP反应元件结合蛋白1 CTCF CCCTC结合因子ELF1 E74样因子1GRP78结合免疫球蛋白 蛋白GABPA GA结合蛋白转录因子GC-MS气相色谱-质谱ITGA整合素α亚基ITGB整联蛋白β亚单位中东呼吸综合征冠状病毒MYC原癌基因蛋白MAX myc-associated factor XMXI 1 MAX Interactor 1PDX 1胰腺和十二指肠同源异型细胞X1 PIP 5 k磷脂酰肌醇-4-磷酸5-激酶PKC蛋白激酶CPKA蛋白激酶API 3 K磷酸肌醇3-激酶RTK受体酪氨酸激酶Rab 10 Ras相关蛋白Rab-10RAB 35 Ras相关蛋白Rab-35，SARS冠状病毒，严重急性呼吸综合征冠状病毒SP1特异性蛋白1Smad2母亲抗十肢瘫痪同源物2，SMAD 3，母亲抗十肢瘫痪同源物3TMPRSS2跨膜丝氨酸蛋白酶2附录A. 补充数据本文的补充数据可在https：//doi网站上找到。org/10.1016/j.imu.2020.100407。引用[1] 沈明，周艳，叶军，AL-maskri AAA，康艳，曾胜，等.冠状病毒核酸检测的最新进展和展望.中国生物医学杂志，2001，11：119 - 119. 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