SoftwareX 6（2017）237原始软件出版物compuGUT：模拟肠道发酵的计算机平台阿伦·S Moorthy*，Hermann J. Eberl加拿大安大略省圭尔夫市圭尔夫大学生物物理学跨系研究生课程和数学统计系ar t i cl e i nf o文章历史记录：2017年1月11日收到2017年4月21日收到修订版，2017年关键词：厌氧消化大肠Linux数学建模微生物群模拟a b st ra ct居住在结肠中的微生物群及其对健康的影响是一个非常有趣的话题在本文中，我们描述了compuGUT -一种模拟工具，旨在帮助探索肠道微生物群与环境之间的相互作用。主要的数值计算机制用C语言实现，加载和可视化的辅助脚本用bash（LINUX）和R语言编写SUNDIALS库用于数值积分，googleVisAPI用于交互式可视化。补充材料包括基本数学模型的简明描述，以及与实施参数相关的数值误差和计算时间的由爱思唯尔公司出版这是CC BY许可下的开放获取文章（http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/）中找到。代码元数据当前代码版本v1用于此代码版本的代码/存储库的永久链接github.com/ElsevierSoftwareX/SOFTX-D-17-00011GNU通用公共许可证第3使用的代码版本控制系统无使用C、R、bash（Linux）编译要求，操作环境依赖性在Linux操作系统上编写和测试。代码要求安装SUNDIALS库2.6.1（可与compuGUT一起使用）如果可用，链接到开发人员文档/手册compugut.sourceforge.net问题支持电子邮件arunsmoorthy@gmail.com1. 动机和意义肠道健康越来越被认为是总体健康的主要决定因素肠道微生物组的破坏与自闭症谱系和神经发育[1驻留在人类结肠中的微生物群由于其物理不可接近性而固有地难以在体内研究;通常仅使用通过饮食进入消化系统的材料[12]或作为粪便排出的材料[13此外，个体之间和一个人内部的微生物群组成存在的可变性水平构成了临床研究挑战[16]。因此，各种替代工具必须通讯作者。电子邮件地址：amoorthy3773@gmail.com（A.S. Moorthy）。http://dx.doi.org/10.1016/j.softx.2017.06.004与临床方法结合使用，以探索这一丰富的研究领域。我们的主要目标是设计和开发一个可访问的软件工具，以物理建模和确定性方法为基础，通过支持模拟实验的快速设计，执行和分析来帮助探索结肠饮食菌群行为的机械方面。该工具将足够简单，可以用最少的编程专业知识来使用，并足够灵活，以适应重要和不同的查询。它将提供一种将数学建模转化为生物学假设的手段，反之亦然-从而为跨学科研究社区提供一个交流思想的宝贵平台。compuGUT是为满足这些研究目标而开发的建模框架和软件工具套件。它是在Linux计算环境中开发的，2352-7110/Elsevier B. V.这是CC BY许可下的开放获取文章（http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/）。可在ScienceDirect上获得目录列表SoftwareX期刊主页：www.elsevier.com/locate/softx*238A.S. Moorthy，H.J. Eberl / SoftwareX 6（2017）237Fig. 1. 在人类结肠消化的compuGUT模型中考虑的消化过程和交换过程的示意图。用C编写的数值积分平台，以及用R和BASH编写的方便使用和可视化的非线性问题的解决方案使用SUNDIALS库[17]，一些可视化工具使用googleVIS API [18]进行交互。整个软件套件是从功能上派生的，允许扩展和调整的巨大灵活性。在当前的肠道微生物群研究工具中，compuGUT可以定位为在反应器系统和数学建模之间自然地传达结果的中间工具在肠道微生物群研究中使用的数学模型的景观中（在[19]和其中的参考文献中描述），除了消化系统的生化反应之外，compuGUT是目前唯一考虑物质沿着结肠长度的连续空间运输作为微生物群组成的随着持续的发展，compuGUT具有研究生理效应（目前仅限于动物模型和临床试验）和社会/行为效应（目前仅限于临床试验）的潜力凭借其灵活的框架和其他肠道微生物群研究工具的发展，compuGUT有潜力将想法联系起来，将结果联系起来，并在结肠-饮食-菌群复合体中获得机械见解在这篇文章中，我们提出了一个简短的概述的开发和使用的compuGUT。此外，我们提供了一个简明的描述的数学模型的基础上的computGUT，和一个详细的报告的模拟误差和计算时间的特点，为computGUT用户作为支持材料。2. 软件描述支撑compuGUT软件工具的数学模型最初在[20]中提出它是为人类结肠的生化环境定制的确定性碳水化合物消化模型的扩展[21]，其本身是废水模型中使用的厌氧消化模型1 [22总而言之，这个空间连续模型描述了在人类大肠中观察到的消化、运输和微生物复杂性。它类似于连续管塞流生物反应器，其中流体介质通过管输送 图 1强调了在compuGUT中考虑的消化的关键运输和生化过程。数学模型和数值方法的简要说明见附录A。该数学模型是一个一阶偏微分方程系统，其状态变量和刚性非线性源项的数量取决于情况/情况-该模型不能用分析的严谨性进行定量评估，但自然适合于计算实现和数值模拟。该计算机图形统一模型简化了上述数学模型的实现、数值积分和可视化，以编辑简单的输入文本文件。图二、c o m p u G U T 操 作 流 程 的 示意图。文件A、B、C和D是输入文件，O1、O2、O3和O4是输出摘要文件。主要的集成模块是用C语言编写的。用于编辑输入文件和可视化输出文件的其他工具以R脚本的形式准备。2.1. 软件架构和功能compuGUT工具套件是为Linux系统开发的，并执行三个主要任务：（1）仿真设计，（2）数值集成，和（3）数据可视化。任务（1）和（3）由编写为BASH或R脚本的辅助工具执行，而任务（2）由我们的主要compuGUT工具（用C编写）执行 一般工作流程如图所示。 二、compuGUT需要传统的c库（stdlib，stdio，math，string，time ，errno ）以及外部库，即用于解决非线性问题的sundials包[17]。compuGUT交互式可视化工具使用googleVis API[18]。到目前为止，compuGUT已经在32位和64位Linux工作站上进行了测试。2.1.1. 基本模拟设计选项compuGUT工具中的基本模拟参数是那些可以通过修改输入文本文件来调整的参数。因此，这些改变可以在不需要修改和随后重新编译数值积分源代码的情况下进行，并且可以使用脚本自动化。基本设计参数文件汇总如下：A-操作： 提供模型大小调整选项，包括物理结肠表示（长度、半径等）以及数学变量（平均系统流速、生物量表示、3级反应器系统与空间连续），以及A.S. Moorthy，H.J. Eberl / SoftwareX 6（2017）237239≈=+a0级b0的0通用模拟选项，例如随机模拟的参数方差、数值离散化的网格点数和数据输出频率。B -饮食：。定义最多168小时（7天）内每小时消耗的纤维量[g]。C-接种物（初始条件）： 规定粘液环境中每个官能团的生物量初始浓度[g/L]。如果在一个功能组内有多个菌株/物种，则在菌株之间平均分配浓度。D -反应参数：设置生化反应参数（产率系数、动力学速率、半饱和常数/浓度）以及离散结肠位置（近端、横向和远端）的交换参数这些基本参数文件包含在“InputFiles”目录中，并在数值模拟过程2.1.2. 高级模拟选项高级仿真参数要求用户直接对C源代码进行修改。随后，这要求用户在开始模拟实验之前重新编译以使更改生效。先进的参数包括：（i）进餐时间，（ii）样条参数（近端横向和冒号位置），以及更高级的R markdown文档，该文档包含googleVis API以创建html对象，允许用户通过支持Flash的浏览器与数据进行交互。2.2. 仿真设计注意事项模拟实验的设计涉及计算精度和计算时间之间的权衡。计算精度的一个主要决定因素是空间网格分辨率。在计算大统一理论中使用的基本数值方案在理论上是二阶的，但不清楚这是否适用于计算大统一理论中考虑的问题的复杂性在网格细化研究中，我们实际上证实，对于模型组件的总量，也大致实现了这一点;该收敛研究的详细信息见附录B.2.1。当然，网格分辨率也会影响计算时间。其他因素是模拟周期A和模型的复杂性，例如生物质组成的细化程度B。通过模拟实验，我们知道计算时间T的近似行为如下T=（A）（B）2T（3.65）i，（ 1）尺寸），以及（iii）非线性求解器（SUNDIALS）公差。这些人-参数被嵌入在源代码中，以避免导致不稳定行为的改变，特别是关于求解器容差。非线性求解器公差影响的数值评估见附录B。2.1.3. 数值积分compuGUT套件中最重要的部分是我们定义的偏微分方程系统的数值积分虽然该模型采用了类似于工程应用中看到的反应的许多传输模型的结构，但流体和固定介质之间的非线性反应项和线性交换项这表现为建模源项中因此，我们采用平衡定律的中心方案[23]来数值积分我们的模型系统。附录A中详细描述了数值方案和实现这种隐式数值格式需要求解一些非线性问题。而不是使用我们自己的非线性求解器，我们转向劳伦斯利弗莫尔国家实验室提供的非线性和差分/代数方程求解器套件（SUNDIALS）库[17]。2.1.4. 数据分析和可视化compuGUT的第二个最重要的方面是数据分析和可视化。compuGUT模拟的输出是一个由文本文件组成的数据集，其中包含用户操作输入文件中定义的每n次迭代中每个因变量在冒号上每个长度处的浓度对于具有51个位置网格点和7 L/d的标准流速的结肠的28天模拟（给出大约10000的平均通过时间），1天），这将产生1411个文本文件的数据集除了数据之外，生成4个模拟摘要文本文件：（i）SimulationParameters.txt-所使用的生化反应和交换参数（因为这些在随机模拟期间变化），（ii）TimeValues.txt-每个输出数据表的时间值，（iii）PreColonData.txt-结肠输入（来自黑盒肠前处理的输出），以及(iv)SimulationSummary.txt-模拟详细信息的总体摘要。我们已经包含了一些基本的绘图和分析脚本，用于生成特定类型的图形（其中，A0、B0、T0分别是模拟周期、模型复杂度和计算时间的参考值或基线值，i是指示网格级别索引的整数值0或更大在数值格式中考虑的网格点的数量（N）是网格级别指数的函数：50我1.数值方案的完整描述见附录A。见附录B.2.3详细计算时间结果。影响计算精度和计算时间的数值方法的另一个参数然而，用于评估其影响的数值检验不太确定，见附录B.2.2。3. 说明性示例为了证明的COM- PUGUT的重要功能之一，我们突出的模拟实验的结果在这里，我们研究了结肠微生物区系组成如何因三个因素而变化：（1）消耗的纤维总量，（2）纤维分布在其中的膳食的数量，以及（3）膳食的长度/强度。我们通过测试表1中突出显示的18个场景来评估这些因素。交互式HTML结果的屏幕截图如图所示。3.第三章。作为示范性模拟实验，我们通过评估28天后结肠腔增强物的输出（最后位置）处的材料浓度的总和来得出结论，但注意，在整个28天模拟中，在多个时间步长（1440）处的所有位置处的所有因变量都有数据可用从评估的产出中，我们可以得出以下结论：进餐时间（15分钟与30分钟）对测量的输出影响有限通过高纤维饮食和低纤维饮食模拟产生的测量输出之间的差异在用餐频率较低时被放大，并且在用餐频率较高时被减小从一个相当简单的模拟实验中，我们能够得出一个实质性的结论，即在评估膳食纤维水平的影响··240A.S. Moorthy，H.J. Eberl / SoftwareX 6（2017）237图3.第三章。 屏幕截图的交互式绘图结果，从计算机GUT模拟与各种定期重复的饮食制度。图被认为是交互式的，因为html文件允许用户将鼠标悬停在图上以获得数据细节。完整结果可在compuGUT项目网页上获得：http://compugut.sourceforge.net。A.S. Moorthy，H.J. Eberl / SoftwareX 6（2017）237241表1结果来自模拟所示的输出测量值是管腔环境中结肠最终位置处的浓度总和。所示的偏差是框内条目中包含的三个产出计量的标准偏差Exp.餐纤维/膳食纤维/天进餐时间（h）产出测度偏差135150.2511.0992310300.2511.5370.4543315450.2512.006435150.511.0995310300.511.5370.4546315450.512.006753150.2511.072856300.2511.5050.425959450.2511.9221053150.511.0721156300.511.5050.4251259450.511.92213101.5150.2511.02614103300.2511.4100.37615104.5450.2511.77716101.5150.511.02617103300.511.4100.37618104.5450.511.777表2人类肠道微生物群研究中使用的工具的现状实验工具微生物生态学寄主生理学实验对照花费临床试验XX有限非常高动物模型XX中度高反应器系统X高中度数学模型bXX完成低compuGUTXX完成低4. 影响a费用包括财务考虑以及道德问题和实验时间。b数学模型通常侧重于微生物生态学或宿主生理学，以确保模型保持分析价值。compuGUT中包含的操作参数见附录B。然而，如果不就一些问题鉴于结肠微生物生态系统和人体生理学的复杂程度，回答有关食物、肠道微生物群、健康及其相互联系的问题需要多学科的努力和一套多样化的工具。所有用于微生物群研究的现有工具都有其局限性，但也有宝贵的功能。即：（i）反应器系统提供了一种以受控和可再现的方式独立于宿主生理影响来研究微生物群的方法，（ii）动物模型提供了一种更接近人类生理学的系统，其独立于人类行为影响，（iii）机械数学模型提供了假设因果关系的内在价值，以及（iv）人类试验允许研究只能归因于人类的饮食和健康的行为方面考虑到肠道微生物群对人类健康的重要性，开发利用每个模型/工具的优势并建立超越观察和相关性的理解的方法应被视为优先事项。考虑到研究肠道健康的研究人员的多样性，确保更广泛的社区可以使用工具及其结果是必要的。这就是为什么计算机GUI是微生物群研究的重要组成部分它被构建为连接现有临床、实验和数学工具的思想的框架。它允许生物学家、数学家、临床医生等通过编辑文本文件来交流想法微生物群研究工具的总结如表2所示。到目前为止，我们已经开发了一种计算工具，能够模拟碳水化合物的消化和运输过程沿着人类结肠的长度;[20]中描述的数学模型我们已经讨论了一些当前的能力，包括一个简单的模拟实验研究膳食团的演示计算误差和计算时间与各种数值和可能包含在未来更新中的潜在扩展嵌入compuGUT中的厌氧消化模型基于[21]中开发的碳水化合物消化模型。氮和氮源在肠道微生物群功能中的重要性有很多例子[24]。增加氮源，以及扩大可以使用compuGUT代谢的纤维类型的多样性是一个优先事项。计算大统一模型中的对流是一个非常简单的一阶速度近似。这可以扩展到捕获穿过结肠的肠杆菌的动态材料性质，在运输过程中从液体演变为半固体构建一个包含材料演化的材料模型将带来数学挑战，然而，由于我们的数值方案对通量模型具有鲁棒性，因此计算实现应该是直接的compuGUT目前是作为一个独立的工具，没有与临床或实验数据集成的这是由于使用compuGUT计算的输出和实验中收集的数据之间的表示差异创建一个界面，允许迭代计算，实验室和临床研究将证明在推进健康和疾病的肠道微生物菌群的机械理解的巨大价值，是目前的发展目标。5. 结论我们已经提出了一个基本轮廓的开发和分析的compuGUT，一个说明性的例子的工具，并包括详细的软件评估作为补充材料。本文中所传达的内容最好被描述为基础性工作。然而，奠定这一基础，242A.S. Moorthy，H.J. Eberl / SoftwareX 6（2017）237compuGUT是促进可持续建模-实验迭代方法的重要举措致谢作者要感谢Jesse Knight，Kathleen Songin和Richard Yam在compuGUT的代码测试中所做的努力，以及Thulasi Jegatheesan为 当 前 版 本 提 供 的 关 键 反 馈 此 外 ， 作 者 还 要 感 谢 MartinKalmokoff博士和Stephen Brooks博士的持续评论和建议。该软件项目源于安大略省农业、食品和农村事务部（OMAFRA）根据OMAFRA/UofG研究协议（项目200130）资助的一项研究计划附录A.补充数据与本文相关的补充材料可以在http://dx.doi.org/10.1016/j.softx.2017.06.004上找到。引用[1] AdamsJB，Johansen LJ，Powell LD，Quig D，Rubin RA.孤独症儿童的胃肠道菌群和胃肠道状况与 典 型 儿 童 的 比 较 及 其 与 孤 独 症 严 重 程 度 的 相 关 性BMCGastroenterol 2011;11（1）：22.[2] Cryan JF，Dinan TG.改变思维的微生物：肠道微生物群对大脑和行为的影响。Nat RevNeurosci二〇一二年; 13（10）：701-12。[3] Krajmalnik-Brown R，Lozupone C，Kang D-W，Adams JB.自闭症谱系障碍儿童的肠道细菌：研究复杂社区如何影响复杂疾病的挑战和希望。26.第26章.[4] Dinan T，Cryan J.忧郁微生物：肠道微生物群与抑郁症之间的联系？神经胃肠动力学2013;25（9）：713-9。[5] DinanTG ， Stanton C ， Cryan JF. 精 神 生 物 药 ： 一 类 新 型 精 神 药 物 。BiolPsychiatry2013;74（10）：720-6.[6] Foster JA，Neufeld K-AM.肠-脑轴：微生物群落如何影响焦虑和抑郁。TrendsNeurosci2013;36（5）：305-12.[7] Bajzer M，Seeley RJ.生理学：肥胖和肠道菌群。 Nature2006;444（7122）：1009-10.[8] DiBaiseJK ，Zhang H， Crowell MD ，Krajmalnik-Brown R，Decker GA，RittmannBE.肠道微生物群及其与肥胖的可能关系。见：梅奥诊所会议记录，第83卷。Elsevier;2008. p. 460-9[9] Ley RE，Turnbaugh PJ，Klein S，Gordon JI.微生物生态学：与肥胖相关的人类肠道微生物。Nature2006;444（7122）：1022-3.[10] [10] J.J. 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