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医学信息学解锁25(2021)100676应用计算机模拟技术开发趋化因子CXCL 12依赖的抗小细胞肺癌免疫原埃纳耶图尔·伊斯兰孟加拉国吉大港大学遗传工程和生物技术系A R T I C L EI N FO关键词:趋化因子靶向治疗免疫毒素小细胞肺癌分子动力学模拟A B S T R A C T小细胞肺癌(SCLC)的特点是加速生长和早期转移,使其成为一种充满活力和致命的癌症。大多数患者复发迅速,即使在早期化疗后也显示出不良预后。由于其高度的选择性和有效性,免疫组化是一种很有前途的抗肿瘤治疗方法.近年来,基于免疫学知识、数据和技术的进步,使得在计算机上构建具有良好效率的免疫毒素成为可能。CXCR4受体被用作SCLC的靶标。CXCL 12趋化因子与铜绿假单胞菌EXOTOXin A(PE)偶联,预期其在靶SCLC细胞上显示细胞毒性。开发的IT的理化性质显示出良好的效果。用Ramachandran图分析和Z-评分评估免疫毒素的预测3D结构总的99.6%的氨基酸残基的IT属于有利的区域。此外,估计IT和CXCR4之间的分子对接以较高的亲和力结合,而以较低的亲和力结合。能量为-15.21 kcal/mol。 此外,进行分子动力学模拟以确定RMSD,RMSF,回转半径(Rg),用于评价IT-CXCR 4复合物稳定性的B因子。最后,应通过体外和体内方法进行进一步的评估以验证IT构建体。1. 介绍肺癌是一种主要的诊断癌症(在所有病例中占11.6%),它是全球五分之一死亡的原因[1]。在男性中,肺癌是最常见的癌症死亡原因,而乳腺癌是女性的重要疾病[2]。肺癌可以分为两类:小细胞肺癌(SCLC)或非小细胞肺癌(NSCLC)[3]。尽管诊断数量较少,但小细胞肺癌是最严重的肺癌亚型,五年生存率略低于7% [4] JLC是一种高度侵袭性的癌症,与吸烟密切相关,突变负荷升高,缺乏任何已知的致瘤因子[5]。尽管最近的定向治疗试验结果显示了一些积极的结果,但大多数SCLC患者即使在对早期化疗有反应后也会迅速复发并具有不良预后[6]。因此,应根据现有知识开发更有效的SCLC治疗方法。免疫Xin(IT)作为抗癌疗法放射治疗过程不仅会损伤癌细胞,还会损伤人体的正常细胞[9]。目前,免疫治疗被认为是最好的方法之一,与化疗和放疗一起[10]。免疫毒素的组成部分可能来自真菌或细菌,其中抗体片段应与靶细胞产生的特定细胞表面抗原结合[11]。癌细胞通常过度表达某些类型的趋化因子,这些趋化因子是产生免疫抑制剂的重要靶点[12]。CXCL12仅由促进癌症进展、侵袭和血管生成的间充质基质细胞显示[13,14]。这些区域被认为是SCLC的主要转移部位[15]。此外,CXCL12趋化因子占据内皮和造血祖细胞进入肿瘤微环境,从而通过血管生成帮助肿瘤进展[16]。C-X-C基序趋化因子受体4或CXCR 4是CXCL 12的受体分子,发现其在SCLC中强烈过表达[17]。此外,随着CXCL 12-CXCR4的上调,血管内浸润和在血液循环中的存活是转移的结合 一 XIC 组件 与 一个 抗体 [七]《中国日报》 或 一相互作用[18]。因此,通过分析这些事实,必须有一个核心-趋化因子相关成分[8]。化疗药物被认为是不精确的,并且显示出较高的毒性,而化疗药物被认为是不精确的。CXCL 12-CXCR 4通路与SCLC肿瘤进展的关系。因此,发现CXCR4拮抗剂电子邮件地址:enayetjidan303@gmail.com。https://doi.org/10.1016/j.imu.2021.100676接收日期:2021年5月5日;接收日期:2021年7月18日;接受日期:2021年7月19日2021年7月21日在线提供2352-9148/© 2021作者。出版社:Elsevier Ltd这是CC BY许可下的开放获取文章(http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/)。可在ScienceDirect上获得目录列表医学信息学期刊主页:www.elsevier.com/locate/imuE. 伊斯兰教医学信息学解锁25(2021)1006762下调SCLC的进展[19]。然而,SCLC肿瘤微环境和CXCL 12-CXCR 4相互作用可阻止化疗药物的预期作用[17]。在这项研究中,趋化因子CXCL 12与铜绿假单胞菌exotoX in A(PE)连接,以开发针对SCLC的免疫毒素铜绿假单胞菌是一种杆状革兰氏阴性菌表1发育免疫鼠的理化特性。特点结果氨基酸数量分子量:31449.63理论pI 8.65通常感染囊性纤维化患者的呼吸道[20]。假单胞菌EX otoX in A或PE被认为是铜绿假单胞菌的最毒力分子[21]。PE由三个功能结构域组成:受体结合结构域、易位结构域和ADP-核糖基转移酶结构域[22]。第三个领域,负电荷总数残基(Asp+ Glu)带正电的总数残基(Arg+ Lys)估计半衰期(哺乳动物1 h网织红细胞,体外)ADP-核糖基转移酶可通过灭活ADP核糖基转移酶而诱导细胞死亡估计半衰期(酵母,体内)2 min细胞质中的糖基化延伸因子2(EF2)[23]。此外,基于PE的免疫毒素目前显示出潜在的结果,估计半衰期(大肠埃希菌,体内)2分钟通过诱导靶细胞凋亡进行癌症治疗的案例[24]。因此,本研究将CLXL 12趋化因子与PE中的X基因结合,构建一种新型的免疫原CXCL-PE,用于治疗SCLC。趋化因子CXCL12是CXCR4受体的配体。因此,CXCL 12趋化因子将通过适当的接头和弗林蛋白酶切割位点与PE连接到Xin。因此,CXCL 12旨在将toX in部分引导到CXCR 4过表达的SCLC细胞中。当与CXCR4结合时,预计免疫毒素将经历内吞过程。因此,toX in部分将在弗林蛋白酶识别位点处从IT切割并释放到胞质溶胶中。因此,toX in部分将诱导靶细胞中的凋亡过程。2. 材料和方法2.1. 氨基酸序列的检索和疫苗构建从RCSB蛋白质数据库(https://www.rcsb.org/)获得铜绿假单胞菌外切Xin A(PDB ID:1XK9)和CXCL 12(PDB ID:4UAI)趋化因子的氨基酸序列。此外,还从RCSB(https://www.rcsb.org/)下载CXCR4受体(PDB ID:3ODU)分子的3D结构。RCSB是蛋白质3D结构和氨基酸序列的数据库。最后,使用GGSGG接头和弗林蛋白酶识别位点RGRR连接趋化因子和toX in部分。因此,构建了CXCL-PE免疫原。2.2. 预测IT构建体将氨基酸序列并入ProtParam服务器(https://web.expasy.org/protparam/)中以确定生理化学外观,例如分子量、GRAVY、等电点(PI)、体外和体内半衰期、脂肪族指数等。此外,还利用PSIpred服务器(http://bioinf.cs.ucl.ac.uk/psipred/)描绘氨基酸的生理化学性质和IT构建体的二级结构[25]。2.3. 确定变应原性和mRNA稳定性AlgPred(http://crdd.osdd.net/raghava/algpred/)的网站上进行了介绍。关于AllergenFPv.1.0(http://ddg-pharmfac.net/AllergenFP/data.html)服务器用于预 测 IT 结 构 的 过 敏 原 性 [26] 。 此 外 , RNAfold( http://rna.tbi.univie.ac.at//cgi-bin/RNAWebSuite/RNAfold. cgi )server计算RNA的自由能和二级结构。2.4. 3D结构蛋白质的三级结构是通过无数次折叠和弯曲产生的最终结构,不稳定指数(II)38.18(稳定)脂肪族指数85.61亲水性总平均值(GRAVY)-0.439(疏水性)过敏性可能非过敏原(AlgPred+AllergenFP v.1.0)在 最 低 能 量 下 的 最 高 稳 定 结 构 。 使 用 GalaxyWEB 服 务 器(http://galaxy.seoklab.org/)[27]生成IT结构的3D结构,并通过利用GalaxyRefine(http://galaxy.seoklab.org/)[28]服务器对有希望的模型进行细化。随后,网络服务器通过使用CASP10技术来细化蛋白 质 结 构 [29] 。 用 PyMOL 软 件 可 视 化 预 测 的 3D 结 构 。 使 用PROPERTIES服务器(https://servicesn.mbi.ucla.edu/PROPERTIES/)生成Ramachandran图、ERRAT评分和Verify 3D。Ramachandran图通过评估蛋白质3D结构中氨基酸的扭转角来测量蛋白质结构的总此外,从ProSA-web服务器(https:prosa.services.came.sbg.ac.at/prosa.php)预测精制疫苗3D结构2.5. IT与受体分子对接是一种计算机模拟方法,用于显示配体和受体分子之间的分子相互作用[30]。在这里,免疫毒素分子是配体,CXCR 4是受体。利用PyMOL软件通过拒绝非标准分子来配制用于分子对接的受体分子GRAMMX[31]使用VAKSER实验室(https://vakserlab.ku.edu/)的工具进行分子对接。从HawkDock服务器(http://cadd.zju.edu.cn/hawkdock/)确定对接复合物的自由能[32]。该网络服务器集成了ATTRACT对接算法、HawkRank评分工具和MM/GBSA自由能衰减研究,以识别和建立蛋白质-蛋白质相互作用(PPI)[32]。结合能最低的配合物更适合于进一步的分子动力学模拟。2.6. 分子水平上对接复合物的动态模拟分子动力学模拟(MD)是一种模拟生物系统的计算机模拟方法,用于预测目标分子在体内的行为和化合物的稳定性。因此,对接的IT-CXCR 4复合体应经过动态模拟过程,以验证结构。应用LARD(配体和受体分子动力学)服务器( http://chemyang.ccnu.edu.cn/ccb/server/LARD/index.php/home/index)预测均方根偏差(RMSD)、均方根波动(RMSF)、回转半径(RG)和B因子[33]。应用显式水分子,并将1ns设置为用于相应计算的MD模拟时间。此外,iMODS(http://imods.chaconlab. org/)服务器来推测特征值、原子指数弹性网络模型以及特征值与方差之间的关系[34]。E. 伊斯兰教医学信息学解锁25(2021)1006763-++-图1.一、IT的理化性质。(a,c)开发的IT所包含的α螺旋、β折叠和卷曲螺旋结构。(b)氨基酸性质。3. 结果3.1. IT的理化性质和二级结构IT构建中的氨基酸数量被定量为285,分子量为31449.63D。此外,在开发的CXCL-PE中存在34个带负电荷的(Asp Glu)和37个带正电荷的(Arg Lys)氨基酸。疏水性(GRAVY)的总平均值为0.439(疏水性),脂肪族指数(耐热性)为85.61。ProtParm服务器预测的IT的理化性质为如表1所示。最后,从PSIpred服务器分析的氨基酸类型和二级结构如图所示。1.一、3.2. 过敏原性和mRNA二级结构AlgPred和AllergenFP v.1.0服务器均估计免疫原性为非过敏原性。此外,RNAfold服务器计算出热力学系综的自由能为404.60 kcal/mol。此外,该服务器还描绘了mRNA的二级结构,如图1所示。二、E. 伊斯兰教医学信息学解锁25(2021)1006764--图二. mRNA二级结构的表示,估计自由能为-404.60kcal/mol。3.3. 预测和验证三级结构由GalaxyWeb服务器构建的3D结构如图3所示。Ramachandran图是从PROFINS服务器开发的,其显示95.7%的氨基酸占据在最有利的区域中,3.9%占据在额外的允许区域中因此,IT的99.6%的残基位于有利区和允许区。3D模型通过了Verify 3D测试,因为86.35%的残留物获得了小于等于0.2的3D-1D评分。此外,该模型的ERRAT评分为80.381。此外,Z图验证了IT的三级结构,得分为 8.89.显示了Ramachandran图图 4(a),和Z-图显示在图。 4(b).3.4. IT与受体GRAMMX服务器在IT构建体和CXCR4受体之间此外,服务器根据模型的停靠分数对模型进行排名。Hawkdock服务器预测IT-CXCR 4复合物的结合自由能为15.21 kcal/ mol。对接的IT-CXCR 4复合物如图5所示,其中青色表示CXCR 4,品红色表示产生的免疫毒素。3.5. 分子动力学模拟从iMODS服务器计算的特征值为7.126365e-06。此外,还给出了本征值和方差与原子指数弹性网络模型之间的关系。 六、RMSD数据。MDS结果的分析涵盖了IT和CXCR 4的结构构象和偶联姿态,其值范围为0.0819至4.8726。对于目标受体的每个残基动力学,观察到完整的RMSF描述,暴露了MDS处的稳定原子模式变化。此外,基于免疫原性,预期构建体中的免疫原性结合在CXCR 4受体的该区域。峰值波动范围为1.0上的关联服务器另一方面,使用蛋白质形式的显著更少的环来计算相关轨迹的B因子最后,回转半径(Rg)的测量是预测大分子结构行为的最重要的度量之一Rg受蛋白质折叠状态的影响。这是平衡解折叠反应进展的关键指标。RMSD、RMSF、B因子和Rg如图所示。7.第一次会议。4. 讨论SCLC是一类肺癌,占所有病例的20%,其特征是迅速扩散、化疗耐药和预后差。它是一种特别活跃的癌症,治疗选择范围很窄[35]。它是一种很难治愈的恶性疾病。许多化疗药物和放射治疗已经被应用于临床。图三. 显示IT结构的3D结构。绿色、蓝色和青色分别指示CXCL12趋化因子、选择的接头和PE至X。弗林蛋白酶识别位点以洋红色示出。(For对本图中颜色图例的解释,读者可参考本文的网络版。)E. 伊斯兰教医学信息学解锁25(2021)1006765见图4。验证建议的IT模型的3D结构。(a)Ramachandran图显示99.6%的残基在有利的和允许的区域中。(b)IT构建体确保Z分数为8.89。图五. CXCR-IT对接复合物的描述,其中青色反映CXCR 4受体,洋红色表示配制的免疫毒素。(For关于此图例中颜色的解释,读者可参考本文的Web版本。)建议但对SCLC患者没有益处[36]。另外,肿瘤 微环境 示出 电阻 对化疗以及放射治疗。 此外,这些THERA-细胞免疫疗法正迅速成为癌症患者的主要治疗选择。这些科学发现进一步激发了公众对寻求新的免疫治疗靶点和更好地理解现有药物如何工作的关注。免疫治疗技术,如免疫检查点阻断,最近已被证明是对治疗癌症有效值得注意的是,1检查点抑制剂在多种癌症患者中提供客观的治疗反应或长期稳定的疾病[37]。癌细胞采用多种途径来操纵宿主和肿瘤之间的免疫相互作用,其结果是免疫逃避。在过去的几年里,我们对宿主-肿瘤关系的理解已经取得了进展,导致了许多令人兴奋的实验治疗[38]。第一个针对PD-1的人IgG 4单克隆抗体Nivolumab(Opdivo)于2014年12月22日获得FDA批准。此外,超过六种免疫药物已被批准用于多种形式的癌症[39]。另一方面,免疫毒素是治疗性的包含抗原和抗体或生长因子的试剂,其精确地整合到靶细胞。它是通过化学方法将抗体与整个蛋白质结合在一起,而这个蛋白质的通常结合结构域被去除了。发育因子、细胞因子和趋化因子是免疫蛋白质的实例,它们比免疫蛋白质小单克隆抗体已被化学缀合[11]。FDA已经批准了两种免疫制剂:Ontak和Tagraxofusp [40]。近年来,通过将单链可变区片段(scFv)与细胞因子(cyto-DNA)结合,治疗方法有很多副作用。 因此作为致命 弯曲杆菌 空肠对于X in, 瓦法达尔 et al. 发达 一个另一种选择是,科学家们正在使用免疫疗法来治疗癌症。immunotoX in [41].此外,趋化因子还用于开发免疫毒素以治疗病毒感染的细胞[42]。因此E. 伊斯兰教医学信息学解锁25(2021)1006766见图6。iMODS服务器的分子动力学模拟结果。 (a)特征值,(b)原子指数弹性模型,(c)特征值和方差之间的联系。免疫抑制剂被证明是一种有效的抗癌治疗方法。在本研究中,挑选CXCL12与PE缀合以在X中。SCLC肿瘤细胞具有大量活化的趋化因子CXCL12的CXCR4受体。事实上,趋化因子CXCL12触发SCLC细胞细胞外基质侵袭以及与骨髓基质细胞的强烈关联[43]。因此,CXCR4抑制剂有望用于阻止肿瘤细胞扩散,并将造血干细胞从骨髓动员到血液中。此外,PE toX in被广泛研究并用于构建免疫Xins。该酶并诱导凋亡[44]。近年来,人们发现了这种分子的药用优势,并开发了许多基于PE的免疫抑制剂,并在临床前和临床试验中建立了这些免疫抑制剂与各种癌症相反。 PE的酶活性结构域是直接针对这些分子中的肿瘤相关拮抗剂定制[22]。最重要的是,单独使用ADP-核糖基转移酶结构域而不是其他两个结构域将促进免疫毒素针对其低分子量的实体瘤的功效[45]。使用GGSGG接头和弗林蛋白酶识别位点将趋化因子CXCL 12和PE连接到Xin。富含Gly的接头通常被指定连接两个单独的结构域以形成配体结合点或识别链,以及形成稳定的共价连接的二聚体[46]。 为了增强分子内复合物的构建,PXR(孕烷X受体)和SRC-1 p(类固醇受体辅激活因子-1)与GGSGG接头连接,并且该锚定蛋白作为一种蛋白质被过表达。可溶性蛋白质,所以它作为因此,GGSGG接头将为融合蛋白构建体提供结构稳定性。此外,弗林蛋白酶识别位点将允许内体中的toXIN部分与免疫原性XIN分离。因此,预期PE toX in将在胞质溶胶中释放并显示其细胞毒活性。构建体中免疫毒素的低分子量为31.4 KDa,这将促进实体瘤如SCLC的渗透[48]。此外,融合蛋白的稳定性指数被证明为38.18,这意味着CXCL-PE蛋白具有较长的保质期,并且其声称的升高的脂肪族指数(85.61)与在宽温度范围内的蛋白稳定性一致[49]。在大肠杆菌和酵母菌中,哺乳动物网织红细胞中的半衰期预计为1小时和2分钟,表明免疫毒素是可靠的模型[50]。此外,稳定的mRNA二级结构将促进体内克隆和产生免疫抗体[51]。最重要的是,通过AlgPred和AllergenFP服务器两者估计,IT构建体可能是非过敏原的,这表明所开 发 的 模 型 是 针 对 SCLC 的 有 希 望 的 候 选 者 。 AlgPred( http://crdd.osdd. net/raghava/algpred/ ) 通 过 分 析 来 自 IEDB(http:www.iedb.org/)的蛋白质中存在的IgE表位来预测蛋白质的变应原性,基于基序的方法,使用各种机器学习技术的变应原预测,以及通过整合来自各种方法的预测分数来预测变应原性蛋白质的集成方法[26]。 GalaxyWEB服务器(http://galaxy.seoklab. org/)预测了开发的免疫毒素的3D结构,其使用序列同源性方法精确地生成三级结构[27]。此外,对三级结构进行了改进,以确保开发出标准的3D模型拉玛钱德朗阴谋E. 伊斯兰教医学信息学解锁25(2021)1006767-见图7。 通过1 ns动态模拟估算(a)RMSD、(b)RMSF、(c)B因子和(d)回转半径,评估对接的IT-CXCR模型或1000 ps。对免疫毒素的3D结构的评价在优选区域描绘了93%,表明IT构建体是所需的模型。此外,通过Z-评分评估蛋白质值 八块八九IT构建体和CXCR4受体之间的对接在GRAMMX网络服务器上进行。GRAMMX服务器使用平滑电位,细化步骤和基于知识的评分来产生蛋白质-蛋白质对接,并且320处理器的LinuX集群处理发送给GRAMM-X存储库的对接问题[31]。对接的复合物用于进行分子动力学模拟(MDS)。MDS是研究生物大分子反应的基本方法。已被用于结构生物学研究。复杂轨迹的性能数据为确定蛋白质结构与功能之间的关系提供了途径。MDS的性能显示了受体结合时的分子动力学绕指定轴的动量似乎与其实际质量分布相同,定义为回转半径(Rg)或回转体 的 Rg是 一个关键 用于预测大分子结构活性,并且它应该通过蛋白质的折叠条件进行修饰这是最佳解折叠反应进展的有价值的指标。在图表上观察到的较低波动确保IT-CXCR 4复合物稳定[52]。平均RMSD在3.0-4.0之间。复合物的波动水平证实没有不利的排斥,并准确地鉴定了IT-CXCR 4复合物相互作用。另一方面,总体RMSF谱揭示了特异性受体的每个残基行为,连续的原子变化报告了700-800的峰波动面积,表明大多数分子在该范围内与CXCR 4受体结合。在此之后,对所得轨迹的B因子进行了测试,其 中仅存 在 几个 循环。免疫学的发展。 因为调查结果是预期的蛋白质结构,原子均方无明显变化很快,在线动态模拟器LARMD被用于测试MDS,它建立在Amber 16软件上,并开发出可靠的RMSD、RMSF、Rg和B因子图[33]。温度因子,也被称为B因子,与RMSF相当,RMSF是压缩物质物理学中用于表征X射线衍射或同步中子散射热致运动减少的术语。每个残基位置处的原始数据可用于计算晶体结构中的位置频率。在这种情况下,预计环路部分的变化较大。中心点:一点到旋转轴的径向距离,如果认为物体的整个质量都集中在该点上,则其角观察到各向同性迁移。因此,IT结构被分析为一个令人鼓舞的候选人,以支持SCLC患者。6. 结论基于免疫的抗癌治疗有一种新的药物配方,用于联合治疗和治愈对传统一线治疗有抵抗力的疾病。计算机模拟方法用于产生针对SCLC的基于CXCL 12的免疫原。候选人成功地完成了高效的E. 伊斯兰教医学信息学解锁25(2021)1006768+免疫抑制剂Xin.此外,分子动力学模拟结果描绘了对接的免疫球蛋白和CXCR4受体复合物的RMSD、RMSF和B因子值。强烈建议在临床试验之前进行计算机模拟和体内系统性综合测试,以确定更大的药物有效性资金不适用因伦理批准本文不包含任何作者对人类参与者或动物进行的知情同意从研究中纳入的所有个体参与者获得知情同意书。竞合利益作者声明,他们没有已知的竞争性经济利益或个人关系,可能会影响本文报告的工作确认不适用因引用[1] Bray F,FerlayJ, Soerjomataram I,Siegel RL,Torre LA,Jemal A. 2018年全球癌症统计数据:GLOBOCAN估计了全球185个国家36种癌症的发病率和死亡率 CA Cancer J Clin 2018;68:394-424. https://doi.org/10.3322/caac.21492。[2] FerlayJ,ColombetM,SoerjomataramI,MathersC,ParkinDM,PinPegerosM,etal.估计2018年全球癌症发病率和死亡率:GLOBOCAN来源和方法 Int J Canc2019;144:1941-53. https://doi.org/10.1002/ijc.31937网站。[3] HyndsRE,FreeseKK,PearceDR,G 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