非马尔可夫生物过程建模：基于一般分布的BlenX语言的研究

理论计算机科学电子笔记253（2009）83-98www.elsevier.com/locate/entcs利用非马尔可夫生物过程I. 穆拉湾Prandib，1C. Priamia，b A. Romanela，baDipartimedIngn eriaescienzadelllb微软研究院-特伦托大学计算与系统生物学摘要随机模拟算法（SSA）是生物系统随机建模领域的一个里程碑从本质上讲，SSA表明，在一定的假设下，到下一次发生生化反应的时间是一个随机变量，遵循负指数分布。不幸的是，SSA的基本假设是难以满足的，建模者必须面对的影响，假设指数分布的反应，除了规定的适用范围。研究的机会是通过使用一般分布的反应时间来获得的。在本文中，我们将介绍如何将一般分布引入BlenX中，BlenX是一种用于指定生物模型的编程语言。然后，我们实验新的扩展的几个例子增加的复杂性，并讨论如何的定量行为的一个模型是由反应时间分布的选择。保留字：语义学，系统生物学，非马尔可夫过程，定量分析。1动机系统生物学[17]研究生物化学系统组成部分之间的关系和相互作用，以了解它们如何在全球范围内工作。在过去的几年里，已经使用和开发了许多不同的方法来建模，模拟和分析表征生化系统的复杂相互作用机制。最近，人们对随机建模方法产生了浓厚的兴趣，主要是因为有足够的实验证据表明随机性可能发挥重要作用（参见，例如，[28，1]）。Gillespie的两篇Gillespie工作的本质是对化学系统随机行为的精确描述。在随机领域中，在时间t时分子i的量由离散随机变量指定1 通讯作者：prandi@cosbi.eu1571-0661© 2009 Elsevier B. V.在CC BY-NC-ND许可下开放访问。doi：10.1016/j.entcs.2009.10.00784I. Mura等人/理论计算机科学电子笔记253（2009）83Xi（t），并且系统由随机变量X的向量表示。然后，X的演化由联合概率分布P（X，t）建模，即，化学主方程（CME）[20]，表示在时间t有Xi的概率第i种分子。一般来说，日冕物质抛射很难用解析法或数值法求解。因此，Gillespie这使得SSA的定义成为可能，SSA是一种蒙特卡洛模拟方法，其执行在由CME定义的状态空间中产生正确的轨迹。这是真实的前提条件下，吉莱斯皮的假设是满意的，即，系统混合良好，处于热平衡状态，仅适用于特定类型的化学反应，通常被称为基本反应。在这种情况下，是一种不提取任何中间物种的方法。尽管SSA在规定的适用范围之外也起作用，正如许多生化系统的随机模型对实验数据的成功验证所证明的那样，很容易认识到用基元反应描述生化系统的困难。很多时候，对反应的全部知识是不完整的，只有介观或宏观的转变是可观察到的。因此，系统生物学家面临着在他们的模型中包括抽象反应的必要性。除了由于缺乏详细的知识所决定之外，抽象是限制模型大小的一种方便方法。然而，抽象可能（通常）在模型的行为中引入近似，其影响应该被理解或至少估计。考虑例如基因转录的过程[2]，其通常由单个合成反应建模。让我们问一下，对于这种反应，基本假设是否成立。如果考虑到转录过程的复杂性，它包括基于基因模板扫描的长核苷酸序列的顺序组装 如果我们假设转录过程中的每个反应步骤都是基元的，满足吉莱斯皮的基本假设，那么单个转录事件发生的时间将具有由基元反应组成的分布 除了标量和最小值的乘法运算外，负指数随机变量类在合成上不是封闭的。例如，一组负指数随机变量的和与最大值不是负指数随机变量。因此，一个简单的数学论证表明，Gillespie的基本假设不适用于由单一合成反应模拟的基因转录。事实上，建模研究[27]表明，转录产物的过程比简单的泊松过程表现出更小的可变性，假设转录时间遵循负指数分布。然而，当基因转录中发生的停顿足够频繁时，转录本的产生过程往往成为泊松过程[27]。考虑到在elemen建立每个生物系统的模型是不可行的-I. Mura等人/理论计算机科学电子笔记253（2009）8385在tary级别上，我们需要为它们的定量行为设计足够的抽象一般分布的反应时间纳入模型中的机会被发现减少的变异性分布（如Erlang，次指数）和增加的变异性（超指数）为建模者提供了改进的可扩展性，允许更好地匹配生物现象的统计特征这需要扩展仿真引擎来处理超出SSA启发算法类的随机模型。在这里，我们依赖于过程演算的可解释性来推理一般分布和生物系统。关于一般分布随机过程演算的一些相关工作可以在[4，15]中找到。本文的结构如下。 第2节给出了BlenX[10]的简短教程，BlenX是一种受过程演算启发的编程语言，旨在为生物系统建模，我们评论了如何管理一般分布。然后，第3节讨论了假设抽象反应为指数分布的影响，通过几个生物学的例子增加复杂性。最后，Sect。4利用了模型的能力，包括一般分布的反应时间。2BlenX语言BetaWB框架[18]是一种计算工具，支持使用BlenX进行文本和可视化编程。BetaWB可以被看作是一个计算机实验室，其中可以设计（计算机）实验（即，编写了BlenX程序），进行了仿真和分析。实验的定量部分由BlenX的随机能力保证，在[9]中，连续时间马尔可夫过程作为基础定量模型。本节介绍BlenX的可视化版本，并介绍用于管理非马尔可夫过程的正式工具。BlenX是一种编程语言，灵感来自Beta-binders [26]过程计算，它专门设计用于建模实体，这些实体可以响应外部刺激而改变其行为。具有非结构化位点的一般生物分子M被描述为B×BM：x1：Id1xn：IdnBMPM程序P M被称为过程，并允许描述B M的行为。特别地，PM激活对由交互位点xi：Id i捕获的外部信号的适当应答。类型s Idi区分允许和不允许的交互，模仿基于兼容性的交互机制[23]。进程PM使用名称xi来修改关联的类型Id i或通过关联的类型Id i进行交互。过程PM是以过程演算风格编写的，因此它几乎没有受到π演算[21]和分子生物学[2]的启发。与其对BlenX的语法和语义进行冗长而乏味的描述，我们更愿意通过考虑下一节将使用的示例来让语言上路酶[2]是迄今为止任何生物系统中最重要的元素86I. Mura等人/理论计算机科学电子笔记253（2009）83Fig. 1. 酶促活化。因为它们催化了使生命成为可能的生化反应。基本上，酶与一种或多种称为底物的配体结合，并将其转化为一种或多种化学修饰产物。图1中考虑了简单的2酶促反应。酶E和底物S相遇形成酶-底物中间体ES。该反应可以逆转，但有利于ES当许多底物分子可用时。当S被结合时，E发出一个信号，使底物S能够被修饰成产物P。最后，产物P被释放，酶E再生。酶和底物可以通过两个框E和S的平行组合来建模，写作ES：x：IdE x：IdS代表x！（签名）Ex？（签名）。ch（x，IdP）S原始X！（sig）通过交互位点x：IdE发送信号sig。复制代表确保进程在每次需要时发送信号，即，每次底物和酶相互作用。原始X？（sig）在交互作用位点x：IdS上等待信号，该信号使得能够通过ch（x，IdP）改变IdP中的类型为了相互作用，酶和底物必须结合形成酶-底物中间体.BlenX允许指定两个类型是否可以在5元组中复杂化比如说，（IdE，IdS，0. 五，零。1，0。01）（1）表示分别由框E和S表示的类型IdE和IdS可以以0的速率绑定。5.速率是负指数分布的唯一参数，它描述了动作的随机行为另外两元组（1）中的值是解复用和交互的速率，并且将将在本节后面进行评论。元组（1）允许推断系统E的以下演变：[T1]x：IdEx：IdSx：IdEx：IdSBlenX配备了语法驱动的规则，即所谓的操作语义[22]，它允许推断BlenX程序的可能转换例如，上面的transition[T1]意味着有证据表明，系统E→S可以执行向其中框E和S被绑定通过的系统的转换（写入2 在此阶段代表x！（签名）Ex？（签名）。 ch（x，IdP）S代表x！（签名）Ex？（签名）。 ch（x，IdP）SI. Mura等人/理论计算机科学电子笔记253（2009）8387分别为相互作用位点x：IdE和x：IdS接着图 1，导致中间形式酶-底物的反应可以逆转，即盒E和S可以解复合。这由下面的转变[T2]表示，其中该转变的速率由第四个参数0指定。1在这种情况下，元组（1）。[T2]x：IdEx：IdSx：IdEx：IdS然而，在过渡[T1]之后，酶-底物复合物可以进行某些修饰，导致产物的释放。 这在BlenX中被建模为通过绑定交互站点创建的私有信道上的通信，然后更改交互站点x：IdS的类型。 特别是，过程代表X！（sig）可以通过交互位点x：IdE发送信号sig;进程x？（签名）。ch（x，IdP）可以接收来自交互站点x的信号：然后（“then”由一个固定点表示）启用更改原语。由于盒E可以输出，盒S可以输入，并且它们以正确的方式连接，因此通信是可能的，导致：[T3]x：IdEx：IdSx：IdEx：IdS过渡中的通信速率[T3]在定义（1）的第五部分中规定。请注意，框E中的过程没有被[T3]更改，因为受保护的复制操作符rep允许重新生成输出x！每次吃的时候，进入框SJ的过程ch（x，IdP）将相互作用位点x：IdS的类型从IdS改变为IdP，完成从底物S到产物P的转化，由转变[T4]描述：[T4]x：IdEx：IdSx：IdEx：IdP进程nil是空进程，但可以指定盒子P的更复杂行为。回头看图1，酶活化的最后一步是产物的释放和酶的再生。通过添加一个新的元组来指定盒E和P（IdE，IdP，0，inf， 0）（2）它规定每次绑定类型IdE和IdP时，它们必须立即解除绑定，由关键字inf表示（即无限速率）。 第三和第五位的零意味着类型IdE和IdP不能绑定，如果它们被绑定，就不能交互元组（2）允许推断转换[T5]：代表x！（签名）Ex？（签名）。 ch（x，IdP）S代表x！（签名）Ex？（签名）。 ch（x，IdP）S代表x！（签名）Ex？（签名）。 ch（x，IdP）S代表x！（签名）ESJch（x，IdP）代表x！（签名）ch（x，IdP）代表x！（签名）ESJE无P88I. Mura等人/理论计算机科学电子笔记253（2009）83[T5]x：IdEx：IdPx：IdEx：IdP我们结束这篇关于BlenX语言引入事件的简短教程。我们上面描述的基元反应也适用于基元反应，但是，正如我们已经指出的，仅仅用基元反应来描述生物系统是困难的。事件指定不是基元反应的跃迁这里我们考虑两类事件，即连接和拆分。加入事件[E1][E1]when（B1，B2：：rate_parameter_E1）join（B）当盒B1和盒B2可用时，使能事件中括号中的左边部分称为条件，而join（B）称为动词。[E1]删除框B1和B2并添加框B。过渡的持续时间由速率参数E1值指定，通常是负指数分布的唯一参数。分裂事件[E2][E2]当（B：：rate_parameter_E2）拆分（B1，B2）时通过删除框B并添加B1和B2来反转事件[E1]。事件增加了BlenX的灵活性，使生物系统的描述在同一模型中具有不同的细节水平。再次考虑图1的酶促反应。我们提供了导致产品P发布的转换的详细描述。现在假设有一条未知的途径将P转化为底物S。该途径在图1中由虚线箭头表示。事件允许在酶反应的详细模型中整合关于将产物转化为底物的反馈机制的部分知识。特别是，一个分裂事件就足够了：[E3]当（P：：0.0078）分裂（S，无）时事件[E3]使用事件[E2]的一个棘手版本。事实上，第二个输出框Nil是空系统的BlenX表示，因此事件[E3]将框B转换为速率为0的框S。0078.请注意，BlenX语言提供了更丰富的基元集w.r.t.这里介绍的那些;对于完整语言的详细描述，我们请读者参考[10]。BetaWB框架允许随机模拟BlenX程序的演变。本质上，BetaWB提供了一种运行时支持，该支持将BlenX程序的每个可能的转换与随机速率相关联，即，实数是描述转换所需时间的负指数分布的唯一参数。BetaWB还有一个内置的仿真算法，灵感来自SSA，但旨在优化BlenX程序的仿真。然而，正如读者可以想象的那样，指数分布和SSA启发算法的使用与具有不同细节水平的模型的规范相冲突。 例如，上面的事件[E3]表示复杂和未知的transfor。mations。目前[E3]由模拟器引擎管理，作为以下反应负指数分布，但很难将[E3]视为初等分布。出于这个原因，我们将BlenX和相关的BetaWB框架移向支持代表x！（签名）E无P代表x！（签名）E无PI. Mura等人/理论计算机科学电子笔记253（2009）8389一般分布的反应时间由于BlenX植根于进程演算理论，因此我们将研究进程演算，以包括对一般分布的支持。一般分布不是无记忆的，也就是说，跃迁的概率分布与已经发生的跃迁并不独立。因此，一般分布引入了跟踪每个转换所消耗的时间的问题，因为这影响了将要执行的转换的概率分布。这个问题是进程演算社区面临的三个主要方法，即计数器，ST语义和增强的操作语义。TIPP [14]的语义使用计数器来跟踪一个动作没有被选择发生的次数，并相应地调整概率分布。[5]中采用的方法将时钟集成到模型中，并通过使用ST语义来表达时钟开始和时钟终止事件;通过这种方式，可以考虑转换之间的最后，在[25]中，增强操作语义的到达标签允许导出启用转换的触发分布我们采用最后一种方法主要是因为除了一般分布的范围外，还可以使用增强的操作语义来检索有趣的生物信息，如因果关系和局部性[8]。关于BlenX的增强语义以及如何导出一般分布的细节可以在[24]中找到。在这里，我们只是粗略地概括了重新表述上述例子的一般思想假设有一个系统有两个产品盒P的实例，比如P1和P2。还考虑i∈{1， 2}。因此，存在从Pi到Si的两个转变[T6]i。SSA生成两个试探性时间ti，并且选择并执行较快的转换，比如[T6]1。指数分布的无记忆性保证了转换时间[T6]2不依赖于[T6] 1所消耗的时间t1。在一般设置中，无记忆不成立，[T6]2的时间分布受[T6]1消耗的时间影响。增强的操作语义允许定义因果关系：如果[Tj]不能在[Ti]之前执行，则转换[Ti]导致转换[Tj]。因果关系的概念支持启用记忆规则[19]，即转换[T]所消耗的时间的随机分布必须受到从[T]首次启用的状态触发的所有转换的影响。因此，BlenX的运行时支持扩展到支持因果关系和启用内存规则。特别是受[11]的启发我们基于经典的优化离散事件模拟器解决方案实现了BlenX随机模拟器引擎的ad-hoc扩展从用户的角度来看，BlenX的扩展版本允许指定一般分布，而不仅仅是唯一的速率参数。例如，事件[E3]可以扩展为：[E3]当（P：：0.0078）分裂时（S，Nil）;[E3_1]当（P：：gamma（2，64.1））分裂（S，Nil）时;[E3_2]当（P：：hyperexp（（0.12879，0.003），（0.87121，0.01））分裂时（S，Nil）;事件[E3 1]和[E3 2]具有与[E3]相同的定性行为，但时间分布不同。具体地，[E3 1]将伽马分布与形状2和尺度64相关联。1，而[E3 2]分布为超指数，即， 两个速率为0的指数之和。003和0。01，重量为0。12879和0。87121,90I. Mura等人/理论计算机科学电子笔记253（2009）83图二. 不同的蛋白质转化方案。分别玩一般分布让我们测试不同的假设，例如，从盒子P到盒子S的路径下一节以这个例子为基础，给出了一些关于使用一般分布来建模复杂生物系统的见解。3实验在这一节中，我们将介绍一些包含吸收反应的生物系统的例子。我们提出了他们的建模扩展BlenX语言和通过扩展的随机模拟器3获得的结果。这几个案例研究的目的是双重的：他们允许量化的假设，如假设所有的反应作为基本的影响;和他们提供的基础，进一步讨论的优势oadhered一般分布的反应时间纳入模型。3.1蛋白转化我们首先考虑一个蛋白质转化的例子。在最简单的情况下，我们可以想象将其建模为基元反应（见图2）;通过遵循负指数分布的基元反应修改发射域（图2现在，假设我们不确定转化是基本的;我们可以考虑这样的情况（见图2），其中转化遵循多阶段过程，例如当需要多次磷酸化以使位点活化时，或者多路径过程，例如当多种酶可以催化具有不同活性的反应时。在BlenX中，初始蛋白A可以简单地建模为盒A，其中发射结构域是具有标识符Aid的结合剂：x：援助x：出价一无B无为了简单起见，我们将内部进程设置为nil，但通常我们可以想象一个复杂的内部进程。所有这三种类型的转换都可以使用分裂事件来建模，由于分裂事件动词指的是盒子定义，因此我们也将修饰的蛋白质B建模为上面的盒子B。 主要区别是w.r.t.到3扩展的模拟器和示例的完整代码可以通过电子邮件获得，betawb@cosbi.euI. Mura等人/理论计算机科学电子笔记253（2009）8391EXPERL HYP框A是对发射域进行建模的绑定器具有另一个标识符。请注意，在这种情况下，我们将nil作为内部进程只是为了简单起见。现在，假设我们使用速率为0的负指数分布对事件的初等变换进行建模。0078 s-1，这意味着反应的预期时间是128。2051年代：当（A：：0.0078）分裂（B，Nil）时;然后，假设我们想要从中间物种中提取，可以分别使用Erlang和超指数分布来建模多阶段和多路径变换，其中参数等于表1中报告的参数1.一、在分布参数是说方差指数λ = 0。0078一百二十八205116436 554Erlangk = 2，λ = 0。0156一百二十八20518218 2774超指数p1= 0。3，p2= 0. 7一百二十八205179755 80924λ1= 0。0025，λ2= 0。085312表1用于模拟蛋白质转化的三种分布BlenX，该转换使用使用相应一般分布的分裂事件建模当（A：：gamma（2，64.1））分裂（B，Nil）时;当（A：：hyperexp（（0.12879，0.003），（0.87121，0.01）分裂（B，Nil）时;请注意，我们使用具有相同期望值但方差不同的概率分布对转换进行建模。Erlang通过更一般的Gamma分布表示。我们运行10- 3随机模拟的三个模型使用BlenX模拟器，假设初始人口A等于1000。在图3中，我们报告了三种变换下B这些测量值在95%置信水平下进行估计，置信区间的相对宽度（为清楚起见未显示）在所有情况下均在估计值的10%范围内。40100502000 200 400 600 800 100000 200 400 600 800 1000(a)（b）第（1）款图三. (a)B的平均分子数的时间进程和（b）其方差的三个变换方案超过103随机模拟。从图3（a）中我们可以观察到，物种B的丰度受到为转换选择的分布类型的影响The major difficultEXPERLHyp92I. Mura等人/理论计算机科学电子笔记253（2009）83EXPERLHYP在反 应开始 时，时间 过程之 间的变 化是可 见的，与 纯指数 型相比 ，多阶 段（Erlang）转换导致反应产物的较慢积累，而多路径（超指数型）导致更快积累。图3（b）中的方差时间过程显示了类似的行为，它还指出了反应后期模型中使用的三种类型分布3.2酶活化现在，我们使用前面的模型来展示和讨论改变随机变换的类型对酶激活模型的影响。二、我们集中讨论将产物P转化为底物S的反应（图1中的虚线箭头）。如前所述，我们可以假设这最后一个变换是一个基元反应，或者是一个多阶段或多路径变换。第3.1节的蛋白A和B分别对应于产物P和底物S络合、解络合和相互作用的速率由以下元组指定（Sid，Eid，0. 五，零。1，0。01）和（Pid，Eid，0，inf， 0）我们感兴趣的反应是使用事件建模的，它作用于P，并且根据我们想要考虑的变换类型而不同当（P：：0.0078）分裂（S，Nil）;当（P：：hyperexp（（0.12879，0.003），（0.87121，0.01）分裂（S，Nil）;当（P：：gamma（2，64.1））分裂（S，Nil）;请注意，为了简单起见，我们使用与上一个示例相同的分布（请参见Tab. ①的人。150 0.20.151000.1500.0500 200 400 600 800 100000 200 400 600 800 1000(a)（b）第（1）款见图4。在103随机模拟（b）中，物种P（a）的三种变换方案的平均分子数及其相对距离的如前所述，我们运行103随机模拟的三个模型假设，ING的初始人口S等于1000和一个E等于100。在图4中，我们报告了三种转化的P分子平均值的时间过程以及从Erlang和指数转化模型获得的结果之间的逐点相对差异（ERL-EXP）/EXP之间，以及指数模型和超指数模型之间，即（EXP- HYP）/EXP。而三个模型在长期内达到相同的稳态（EXP-HYP）/EXP（ERL-EXP）/EXPI. Mura等人/理论计算机科学电子笔记253（2009）8393P类分子平均数的值，在三种情况下的瞬态行为中可以观察到显著的差异，如图4（b）所示。值得注意的是，浓度高达10-15%的物种的差异可能很容易导致模型动力学的深刻变化，例如当P分子以非线性方式调节其他过程时，如下面的例子所示3.3基因调控网络在这里，我们集中在一个模型，描述了一个网络的负反馈，通过二聚体的控制电路的λ阻遏蛋白cI的噬菌体λ在E。coli [6，7]。已经对这种特异性λ阻遏物系统进行了各种研究（例如， [3，16]）。 这确保了我们在这里讨论的所有概念和想法都是 不是纯粹的抽象或理论，但也可以是有趣和重要的w.r.t.模拟真实的生物相关系统。特别地，我们参考[6]中提出的模型之一，我们从中获取所有定量参数。在我们实现的BlenX模型中，组成网络的每个元素都表示为一个盒子;我们有一个盒子D表示DNA串，代表DNA与DNA聚合酶的复合物的盒子DRR，代表mRNA的框M，代表表达的蛋白质P的框P，代表蛋白质P二聚体的框P2，以及最后代表二聚体和DNA的复合物的框Q，即， DNA抑制所有化学[6]中报道的反应可以简单地在BlenX中使用事件进行翻译。我们有mRNA和蛋白P的转录、翻译和衰变，我们分别用以下事件来描述：当（DR：：0.0078）分裂（D，M）时;//当（M：：0.043）分裂（M，P）时mRNA转录;//当（M：：0.0039）删除（1）时蛋白P翻译; //当（P：：0.0007）删除（1）时mRNA降解;//蛋白P降解其中所有速率都表示为s-1（s=秒）。这里我们使用一个删除事件[10]，它允许从系统中删除一定数量的特定盒子;事件条件指定盒子种类及其分布，而动词包含要删除的盒子数量。然后我们有所有的络合和解络合反应。我们有复杂DR的形成和断裂：当（D：：1.14）分裂（DR，Nil）时;//当（DR：：0.3）分裂（D，Nil）时DNA-DNA聚合酶R复合物形成;//DNA-DNA聚合酶R复合物断裂其中我们从DNA聚合酶R的存在中提取，即，我们假设DNA聚合酶的产生然后我们有代表蛋白质P二聚体形成和断裂的事件：当（P，P：：0.025）连接（P2）时;//当（P2：：0.5）分裂（P，P）时蛋白P二聚体P2形成;//蛋白P二聚体P2断裂以及用于产生和破坏二聚体和DNA之间的复合物：94I. Mura等人/理论计算机科学电子笔记253（2009）83当（D，P2：：0.012）连接（Q）时;//当（Q：：0.9）分裂（D，P2）时二聚体P2和DNA复合物形成;//DNA和P2二聚体复合物断裂请注意，所有络合速率都表示为s−1（nM）−1（nM=纳摩尔），而解络合速率表示为s−1。我们把注意力集中在代表转录的事件上。如前所述，尽管基因转录是一个包含多个反应的复杂过程，但它通常被建模为遵循负指数分布的基元反应。无论如何，既然详细的转录模型[27]表明mRNA的产生可能与纯泊松过程非常不同，我们想量化假设转录为非基元反应的影响。在这种情况下，我们还参考了基于Erlang和超指数分布的两种变体，其参数等于表1中报告的参数1.一、我们运行103随机模拟的三个模型。所有的模拟都从初始状态开始，其中唯一的实体是单个DNA分子，在模型中由一个盒子D表示。图5我们报告的平均分子数的时间过程中，蛋白P的三个不同的转录过程。在所有这三种情况下，蛋白质P的量最初增加，然后找到一个平衡，这是由其二聚体形式施加在DNA上的负反馈决定的。图5所示的三个时间过程指出，三种模型的瞬态行为以及平衡值是完全不同的。因此，分布的选择揭示了对可以从随机模型获得的预测具有重要的影响同样，重要的是要强调，用于模拟转录过程的三种分布具有相同的期望值，只有方差不同。8060402000 20000 400008060402000 20000 400008060402000 20000 40000图五.在103次随机模拟中，蛋白P的4利用非马尔可夫建模能力上一节中给出的生化系统的三个例子的模拟结果表明，应该仔细考虑反应的基本假设。没有任何意愿去污名化目前的随机建模方法，我们相信，这是公平的，然而，声称许多模型的生物系统引入近似，而不使他们明确。因此，复杂的生物过程的发生时间通常用简单的负指数分布来建模，EXPHypERLI. Mura等人/理论计算机科学电子笔记253（2009）8395讨论这一选择的影响。人们很容易猜测复杂的非线性系统，如生化系统，可能对事件发生时间的变化敏感：我们用三个简单的例子提供了一些证据。不幸的是，假设每个反应发生时间的负指数分布限制了定义非基本变换的精确模型的可能性，因为没有杠杆来匹配超出其预期发生时间的现象的统计特性。这种限制的一个重要含义是，为了建立模型来拟合湿实验室数据，反应速率可能需要改变为不切实际的值。例如，考虑上一节中提供的第三个示例。在使用一般分布的基因调控网络模型中，为了拟合所观察到的蛋白质表达的稳态水平，人们可以调整转录分布的方差而然而，如果建模者假设每个反应都是元素性的，那么唯一能匹配实验数据的可能性就是改变它们的速率常数。在这方面，扩展BlenX与一般分布的反应时间可以帮助减轻这种限制。当只有介观或宏观的生物现象是实验观察，一般分布提供了匹配测量的定量信息，并表示成模型，以更准确的方式支持。随着实验生物学的技术进步减少了协议和机器引入的虚假不确定性，可靠地确定生物现象的固有变异性变得越来越可能。这种生物转化的改进表征为选择哪种分布能够充分代表所考虑系统的特定方面提供了关键输入。此外，具有包括一般分布的反应时间的可能性为更好地管理生物逻辑系统的模型中的抽象级别开辟了新的可能性抽象是限制模型大小的强大手段，允许建模者只关注系统的关键部分。重要的是要注意，生物系统的随机模型很容易扩展建模和仿真工具的能力，主要是因为实体的丰富性。成千上万的蛋白质拷贝存在于细胞核的小体积中，这不可避免地在非常短的时间尺度内发生数百万个反应事件。 因此，即使在已知生物转化的所有分子细节的那些情况下，也希望具有以聚合方式对其建模的自由度。管理抽象层次需要能够准确地表示子系统的聚合行为，以便在生化网络中发生的部分和基序可以被建模为单个反应事件，从而解释多个基本变换。显然，我们期望这种聚合行为的随机属性跨越不同类型的分布，并且对这种属性进行建模需要增加建模功能，例如我们编码到BlenX中的功能。除了能够建模和模拟非马尔可夫生物过程的内在重要性和相关性之外，我们还想探索96I. Mura等人/理论计算机科学电子笔记253（2009）83实验5实验10实验15实验20Erlang10000.112s0.118s0.182s0.303s0.101s20000.178s0.304s0.407s0.505s0.156s40000.221s0.444s0.706s1.260s0.364s60000.323s0.627s1.100s1.525s0.698s80000.413s0.794s1.398s1.997s1.169s100000.489s1.702s1.741s2.496s1.781s表2前四列表示A的不同初始种群的不同长度的多阶段转换的模拟时间。由于不同长度的Erlang抽象的模拟时间非常相似，因此我们只考虑代表性的值。一般分布如何在一定范围内用于特定类别的系统，以提高随机模拟的计算效率。类似的研究可以在[11]中找到。我们考虑第一个例子，特别是多阶段蛋白质转化。我们想比较使用基元反应链实现转换的模型与使用Erlang分布实现转换的模型请注意，抽象是正确的，因为形状为n且规模为λ的Erlang分布是以下各项之和：n个参数为λ的指数分布随机变量。我们运行随机模拟，考虑不同的蛋白A群体和不同长度的转化链;我们施加了足够大的限制时间，以允许消耗所有初始蛋白A。在Tab。2我们报告我们获得的结果。该表清楚地表明，在某些限制下，Erlang抽象允许加速模拟时间。特别是，多阶段转换的时间越长，我们就越能加快模拟，以增加蛋白A的初始种群。如果我们想提高模型中随机模拟的效率，这一事实可能特别有用，这些模型呈现了所有中间物种都不活跃的连续电子单分子反应链如果我们知道受这些转换影响的物种的种群生活在正确的范围内，Erlang抽象允许我们加快模拟时间。一个有趣的建模方面，肯定值得成为未来工作的主题是反应之间的竞争的确切表示。事实上，这是一个相当微妙的建模领域，其重要性在处理一般分布时变得显而易见。例如，考虑例3.3中的转录关系。显然，转录过程的第一阶段是与聚合酶解络合反应竞争。然而，如果我们将整个转录过程建模因此，这就像说聚合酶可以从DNA中解复合并在该过程中的任何时候停止基因转录，这是不现实的。事实上，这种扩展的竞争实际上是为文献[7]中的示例3.3以及本文中提出的使用一般分布式转录时间的模型变体建模的。无论用于对转录时间进行建模的分布是什么，都会遇到抽象反应建模的这种缺点。然而，当我们明确地考虑转录过程的多阶段性质时，例如以Erlang分布的形式，我们在处理I. Mura等人/理论计算机科学电子笔记253（2009）8397在这个过程的各个阶段的优先权。因此，我们可以指定只有Erlang的第一阶段可以被抢占，因为它与聚合酶解结合反应竞争。很明显，只有在考虑抽象反应的阶段性的细节时，这种改进的模型所带来的机会才是可用的，因此只有在允许超越生化反应的纯粹基本性的框架5结论SSA算法是模拟随机反应系统动态演化的事实标准。SSA假设基元反应，因此下一个反应的时间是一个随机变量，遵循负指数分布。然而，仅仅用基元反应来描述复杂的生物系统是困难的。经常存在对构成被检查系统的全套反应因此，研究人员不得不在他们的模型中引入抽象反应，而不考虑使用具有抽象反应的SSA类算法的影响。这就要求对模拟算法中假定的定性抽象反应和定量我们首先扩展建模语言BlenX和相关的计算框架BetaWB与一般分布。BlenX允许在同一模型中包含在这里，我们以教程的方式描述了BlenX及其扩展的基本思想，并将感兴趣的读者指向[10]。然后，我们描述了三个呈现出日益增加的复杂性的例子结果表明，随着系统的非线性和复杂性的增加，这些实施例对反应发生时间的变化敏感。此外，所提出的扩展可以帮助在湿实验室实验和计算机模拟结果之间提供更好的匹配。我们计划研究一般分布作为管理生物模型的抽象水平的定量工具，从而产生一个强大的手段来限制模型的大小。此外，提出的模型要求深入研究的确切表示的竞争之间的生化反应。引用[1] Ahmad ， K. 和 S. Heniko Jiang ， Modulation of a Transcription Factor Counteracts HeterochromaticGene Silencing in Drosophila，Cell104（2001），pp.839-847.[2] Alberts ，B.，A. Johnson ，J. Lewis ，M. Ra ，K. Roberts 和P. 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