免疫学研究综述：单克隆抗体治疗变态反应性疾病的作用及临床效果

工程7（2021）1552免疫学研究综述单克隆抗体治疗变态反应性疾病Yan Chen，Wei Wang，Huihui Yuan，Yan Li，Zhe Lv，Ye Cui，Jie Liu，SunYing首都医科大学基础医学院免疫学教研室，北京100069阿提奇莱因福奥文章历史记录：2019年10月31日收到2020年3月9日修订2020年6月23日接受2021年5月27日网上发售保留字：过敏性疾病抗IgE单克隆抗体细胞因子临床试验A B S T R A C T变态反应性疾病是最常见的慢性疾病之一，其可影响儿童和成人，通常由变应原诱导的不利免疫应答引起，并且在不同器官（包括上/下气道和皮肤）中引发各种症状，如哮喘、特应性皮炎和鼻窦炎。随着变态反应性疾病在全球范围内的流行及其对生活质量的影响，针对这些疾病的新的生物治疗方法成为深入研究的热点领域。过敏性疾病的发病机制涉及多种因素，可促进或触发Th2型免疫应答，导致产生2型细胞因子，免疫球蛋白E（IgE）因此，使用单克隆抗体靶除了那些已经批准用于过敏性疾病的生物制剂外，一些潜在的靶点，如还描述了上皮来源的alarmin、胸腺基质淋巴细胞生成素（TSLP）和白细胞介素33（IL-33），并提出开发抗这些细胞因子、它们的受体或两者的单克隆抗体。这些新的和潜在的靶点大大丰富了过敏性疾病领域的治疗机会。本文综述了针对细胞因子和免疫球蛋白的单克隆抗体在变态反应性疾病发生发展中的作用，并讨论了这些抗体的临床效果©2021 THE COUNTORS.Elsevier LTD代表中国工程院出版，高等教育出版社有限公司。这是CC BY许可下的开放获取文章（http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/）中找到。1. 介绍变应性疾病是慢性炎症性疾病，代表着显著的全球健康负担;此外，此类疾病的全球患病率正在增加[1]。通常，过敏性疾病的大多数因此，需要更有效和耐受性良好的治疗，靶向过敏性疾病的病因机制，而不是简单地提供症状缓解。本文所述的过敏性疾病包括一组与过敏原免疫反应失调相关的疾病。过敏性疾病通常发生在皮肤、呼吸道、结膜和胃肠道等不同器官，这些器官直接暴露于外部环境，引起特应性皮炎（AD）、哮喘、鼻窦炎、过敏性结膜炎、食物过敏等。*通讯作者。电子邮件地址：ying.sun@ ccmu.edu.cn（S. Ying）。临床表现各不相同，过敏性疾病常并存，如哮喘常与鼻炎、AD相关此外，大多数过敏是由2型免疫反应和免疫球蛋白E（IgE）的分泌驱动的[2，3]。基于这一共同机制，已经开发了靶向驱动辅助性T细胞2（Th2）应答的关键分子的特别是，已经开发了人源化治疗性抗体，其特异性作用于导致特应性过敏性疾病发病机制的关键介质，包括必需细胞因子、细胞因子受体和可溶性或膜结合IgE（总结见附录A的表1和表S1）。本文从这个基础出发，对目前已批准上市并正在进行临床验证的治疗过敏性疾病的单克隆抗体进行讨论。2. 抗ige抗体IgE是人血清中丰度最低的免疫球蛋白，但其水平通常在患有特应性过敏性疾病的患者中升高。一旦产生特异性IgE（当致敏个体遇到特异性过敏原时发生），https://doi.org/10.1016/j.eng.2020.06.0292095-8099/©2021 THE COMEORS.由爱思唯尔有限公司代表中国工程院和高等教育出版社有限公司出版。这是CC BY许可下的开放获取文章（http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/）。可在ScienceDirect上获得目录列表工程杂志首页：www.elsevier.com/locate/engY. 陈威Wang，H.Yuan等人工程7（2021）15521553表1单克隆抗体用于过敏性疾病治疗的潜力靶分子美国食品药品监督管理局批准的单克隆抗体管理应用于这些过敏性疾病抗IgE Omalizumab于2003年6月20日批准用于哮喘哮喘、慢性荨麻疹、食物过敏Ligelizumab（QGE 031）尚未批准哮喘Quilizumab（MEMP1972A/RG7449）哮喘、过敏性鼻炎、慢性自发性荨麻疹MEDI 4212未批准-抗IL-4 Pascolizumab未获批-抗IL-4 RPitrakinra尚未批准哮喘、特应性湿疹Dupilumab于2017年特应性皮炎、哮喘、过敏性鼻炎、慢性鼻窦炎伴鼻息肉病抗IL-13 Lebrikizumab尚未获批特应性皮炎Tralokinumab尚未获批哮喘、特应性皮炎抗IL-5 Mepolizumab于2015年11月4日获批用于哮喘哮喘、嗜酸性鼻息肉病Reslizumab于2016年3月25日批准用于哮喘抗IL-5 RaBenralizumab于2017年11月16日批准用于哮喘哮喘抗TSLP Tezepelumab（AMG 157/MEDI9929）尚未批准抗IL-33 Etokimab（ANB 020）尚未获批哮喘、花生过敏、特应性皮炎、慢性鼻窦炎伴鼻息肉IL-33 R（ST 2） AMG 282/RG 6149尚未批准哮喘、慢性鼻窦炎伴鼻息肉GSK 3772847尚未批准哮喘IL：白细胞介素; IL-4 R：IL-4受体; IL-5 Rα：IL-5 R的亚单位;TSLP：胸腺基质淋巴细胞生成素; IL-33 R：IL-33受体; ST 2：致瘤性抑制2。促进肥大细胞和嗜碱性粒细胞的脱粒，其含有导致诱导和募集Th2细胞的活性介质。这会引起过敏症状，如平滑肌痉挛、血管通透性增加和粘液产生。由于其关键作用，IgE是治疗过敏性疾病的理想靶点[4]。奥马珠单抗是一种人源化抗IgE单克隆抗体，是美国食品药品监督管理局（FDA）于2003年批准用于治疗中度/重度持续性过敏性哮喘的第一种治疗性抗体[5]。通过结合无血清IgE，奥马珠单抗抑制IgE与效应细胞上的高亲和力IgE受体（Fce RI）结合，从而防止肥大细胞和嗜碱性粒细胞的脱粒释放促炎介质和细胞因子（白细胞介素（IL）-4，IL-5，IL-13等）。[6]的文件。除了对轻度/中度哮喘患者的作用外，临床试验表明奥马珠单抗治疗对重度难治性过敏性哮喘患者有效[7]。由于奥马珠单抗给药后游离IgE水平降低，因此可能发生炎症细胞中FceRI表达的后续下调。此外，已经证明奥马珠单抗通过下调树突状细胞（DC）上Fce RI的表达来减轻哮喘急性发作[8]。据认为IgE与髓系DC上表达的Fce RI结合可以抑制过敏性哮喘患者中流感诱导的浆细胞样DC（pDC）干扰素（IFN）-a产生[8]。此外，奥马珠单抗治疗可预防市内儿童、青少年和年轻人因病毒感染引起的秋季哮喘恶化，并减少对其他药物控制哮喘的需求[9，10]。奥马珠单抗也正在测试对广泛的过敏性疾病。一些研究表明，这种抗体可能有益于过敏性哮喘以外的疾病，如季节性过敏性鼻炎，慢性荨麻疹[11]和食物过敏[12]。奥马珠单抗治疗慢性自发性荨麻疹患者产生了临床获益，因为它降低了外周血嗜碱性粒细胞上的Fce RI和IgE表达水平而慢性自发性荨麻疹中IgE的产生可能不是诱导的，[2019 - 03 -13]【2019 - 03 - 19 00：01：00】除奥马珠单抗外，其他抗IgE单克隆抗体仍在临床试验中验证。利格列珠单抗在轻度过敏性哮喘患者中，通过结合Ce3结构域作用于循环IgE的奥麦珠单抗（QGE031）对吸入和皮肤过敏原反应的疗效高于奥马珠单抗[15]。Quilizumab（MEMP 1972 A/RG 7449）与膜IgE上存在的M1-prime片段结合，具有可接受的安全性特征，可降低血清IgE浓度。然而，在过敏性哮喘的2期试验中，quili- zumab治疗对急性发作率、肺功能或生活质量没有临床显著影响[16]，尽管其对过敏性鼻炎和慢性自发性荨麻疹的疗效仍在测试中[17]。除上述抗体外，另一种抗IgE的单克隆抗体MEDI4212也能以高亲和力与IgE结合，迅速降低血清游离IgE水平，但其对过敏性疾病患者的影响尚不清楚[18]。已知Th 2细胞因子（IL-4、IL-13、IL-5等）在变应性疾病的发病机制中起关键作用，特别是在哮喘、AD和变应性鼻炎中。因此，合理的是，用相关单克隆抗体靶向这些细胞因子的干预疗法可能是针对特应性变态反应性疾病的有益治疗策略。3. 抗IL-4/IL-13及其受体抗体IL-4和IL-13是由不同细胞产生的多效性Th 2细胞因子，具有多种生物学活性和功能。IL-4对IgE产生和肥大细胞活化至关重要，而IL-13对杯状细胞增生、粘液产生和蠕虫排出至关重要[19]。最近的临床试验表明，IL-4/IL-13途径是用于改善过敏性疾病的干预治疗的3.1. 抗IL-4/IL-13IL-4阻断可以通过阻断IL-4与其受体IL-4 R结合而直接实现，或者通过阻断IL-4 R以防止IL-4结合而间接实现。Pascolizumab是第一个开发用于抗IL-4的人源化单克隆抗体。临床前研究表明，这种抗体减少哮喘相关的Th2细胞活化和IgE产生[20]。Y. 陈威Wang，H.Yuan等人工程7（2021）15521554然而，尽管1期研究取得成功，但pascolizumab在随后的临床试验中对游离IgE的影响很小，因此没有得到进一步的开发。由于IL-13在特应性疾病（特别是哮喘）的发病机制中的作用，抗IL-13抗体目前也在针对过敏性疾病的临床试验Lebrik- izumab是一种特异性中和IL-13并抑制其功能的IgG 4人源化单克隆抗体，可显著改善哮喘控制不佳患者使用支气管扩张剂前1秒用力呼气量（FEV1）[21]。然而，单独抑制IL-13不足以显著改善未接受吸入性皮质类固醇（ICS）的患者的FEV 1[22]。由于在哮喘临床试验中缺乏令人信服的疗效，这种抗体可能不再处于开发阶段。另一方面，在一项II期试验中，lebrikizumab 125 mg每4周一次联合外用皮质类固醇（TCS）治疗可显著改善有TCS控制不佳病史的中重度AD患者[23]。曲洛克木单抗通过与IL-13 R相互作用阻断IL-13，在2b期和3期临床试验中显示出可接受的安全性和耐受性特征[24，25]。还报告了与安慰剂相比，300 mg曲洛克木单抗治疗导致AD患者特应性皮炎（SCORAD）严重程度评分、皮肤病学生活质量指数和瘙痒数值评定量表（7天平均值）评分改善总之，这些研究表明，靶向IL-13可能对AD患者有益[26]。3.2. 抗IL-4R/IL-13R通常认为IL-4和IL-13通过细胞表面受体调节细胞功能。因为IL-4和IL-13的受体都含有IL-4 R的亚基（IL-4Ra）并通过信号转导子和转录激活子6（STAT 6）发出信号，所以已经提出，针对IL-4和IL-13途径两者起作用的单克隆抗体将比仅对单一细胞因子具有特异性的单克隆抗体更有效。事实上，pitrakinra是一种含有两个靶点突变的IL-4Ra抗体在哮喘患者的1期和2期临床试验中，皮下和吸入给予匹曲白滞素可减少气道炎症[27]。有趣的是，在2期临床试验中，特应性湿疹的症状似乎也因pitrak-inra治疗而改善。Dupilumab是一种与IL-4 Ra结合的全人源单克隆抗体，可抑制IL-4和IL-13的信号传导途径。2017年3月，FDA批准这种抗体用于治疗中重度AD成人患者[28];然而，它尚未被批准用于治疗哮喘。目前，III期临床试验表明，dupilumab治疗可改善哮喘不受控制或糖皮质激素依赖性重度哮喘患者的肺功能和重度哮喘急性发作率[29，30]。最近，研究了dupilumab对其他过敏性疾病（包括过敏性鼻炎和慢性鼻窦炎伴鼻息肉病）的疗效，并获得了有希望的结果[31，32]。4. 抗IL-5/IL-5 R抗体血液和组织嗜酸性粒细胞增多是过敏性炎症和哮喘的特征性特征，而IL-5主要由Th 2淋巴细胞和第2组先天性淋巴样细胞（ILC 2s）产生，在嗜酸性粒细胞增殖、分化、成熟、存活和活化中起关键作用。已经表明，IL-5在哮喘患者中显著升高，并且与哮喘的发生密切与疾病的严重程度有关[33]。通过与其受体IL-5 R结合，IL-5表现出其生物学功能，该受体在嗜酸性粒细胞上表达。由于嗜酸性粒细胞在变态反应性疾病发病中的作用，IL-5和IL-5 R成为治疗变态反应性疾病的靶点。FDA分别于2015年和2016年开发并批准了两种人源化抗IL-5单克隆抗体（美泊利珠单抗和瑞利珠单抗）用于不受控制的嗜酸性粒细胞哮喘的生物治疗。另一种靶向IL-5 Ra的药物（benralizumab）于2017年被FDA批准用于哮喘治疗[34]。美泊利单抗是一种高亲和力人源化单克隆抗体，可特异性结合IL-5并阻断其与嗜酸性粒细胞表面表达的IL-5 R结合，可防止IL-5驱动的嗜酸性粒细胞增殖、分化、存活和活化。多项临床试验表明，美泊利珠单抗治疗可显著减少外周血和痰液中的大量嗜酸性粒细胞，并减少急性发作，同时导致症状适度改善，表明其在重度哮喘患者亚组中的有效性和安全性[35其他研究显示，美泊利单抗对嗜酸性鼻息肉病患者[38，39]、对尘螨过敏的患者以及受慢性鼻窦炎伴鼻息肉影响的患者[40]具有显著效果。但是，它对AD患者无效[41]。瑞利珠单抗是另一种靶向IL-5的阻断抗体与美泊利单抗相比，其在减少哮喘发作和改善肺功能方面显示出相似的治疗效果，但在体外结合人IL-5的亲和力更高[42，43]。与上述两种抗体不同，贝那利珠单抗（MEDI-563）选择性结合人IL-5 Ra的氨基酸残基，并通过增强抗体依赖性细胞介导的细胞毒性几乎完成嗜酸性粒细胞的消耗[44]。临床试验表明，贝那利珠单抗治疗可减少嗜酸性粒细胞性哮喘的急性加重，并具有与抗IL-5抗体相似的临床结局[45]。总体而言，抗IL-5或抗IL-5 R治疗可以改善某些嗜酸性粒细胞相关疾病患者亚组的症状，尤其是嗜酸性粒细胞哮喘患者。5. 抗TSLP/IL-33抗体尽管上述单克隆抗体疗法在不同表型的过敏性患者中有效，但它们不是不受控制的过敏性疾病的灵丹妙药，可能是因为这些生物制剂针对的是在这些疾病的发病机制中发生的炎性级联反应的下游靶点。目前广泛的研究报道，阻断上游细胞因子，如胸腺基质淋巴细胞生成素（TSLP）和IL-33（已被描述为上皮来源的alarmin），似乎导致比目前可用的生物制剂更广泛的下游效应。这一发现表明，靶向这些分子可能在改善患者预后方面提供额外的益处。有趣的是，这些alarmins也可能有助于启动IgE的生产诱导IL 2的Th2细胞因子的生产反过来，抗IgE治疗可以降低这些alarmin分子在特应性哮喘患者气道中的表达[46]，尽管这些机制的细节仍需要澄清。5.1. 抗tslpTSLP是属于IL-7家族的细胞因子，其结合其受体（TSLP-R）以发挥其生物活性。已经清楚地证明TSLP通过促进Th2应答的表达而有助于Th2应答的启动和发展Y. 陈威Wang，H.Yuan等人工程7（2021）15521555Oxford 40配体（OX40L）的表达。据报道，TSLP参与AD以及哮喘和慢性鼻窦炎的发展[47，48]。因此，靶向治疗TSLP是治疗这些过敏性疾病的潜在策略。Tezepelumab（AMG 157/MEDI 9929）是一种抗TSLP的人IgG2单克隆抗体，可防止TSLP与TSLP-R复合物相互作用。一项涉及轻度特应性哮喘患者的概念验证研究表明，tezepelumab通过在吸入性过敏原激发后抑制2型炎症的生物标志物来有效治疗哮喘[49]。此外 ， 一 项 随 机 、 双 盲 、 安 慰 剂 对 照 的 II 期 临 床 试 验 显 示 ，tezepelumab是治疗持续性不受控制的哮喘最有前景的生物制剂[50]。基于TSLP广泛的上游阻断作用及其在AD中的作用，Simpsonet al.[51]进行了一项tezepelumab治疗中度至重度AD的随机2a期不幸的是，结果显示，在第12周，与安慰剂对照联合TCS单药治疗相比，替泽匹鲁单抗和TCS治疗未导致这些患者出现统计学显著性改善。尽管Parnes et al.[52]评价了tezepelumab在人体中的安全性、药代动力学特征及其在AD中的初步临床活性，但显然需要进行额外的临床研究来验证AD治疗中的结果。最近，Venkataramani etal.[53]开发了两种用于靶向TSLP和IL-13的双特异由于这两种细胞因子在严重哮喘中的下游信号传导作用的显著重叠，因此有理由认为这两种抗体在未来哮喘治疗5.2. 抗-il-33IL-33是一种组织来源的核警报蛋白，是IL-1细胞因子家族的成员，通过抑制致瘤性2（ST 2）激活嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞、肥大细胞、巨噬细胞和ILC 2，在2型免疫中发挥重要作用IL-33与其受体结合后，激活核因子（NF）-κB和丝裂原活化蛋白激酶，诱导Th 2细胞因子的表达，减轻粘膜组织的病理损伤在过敏性鼻炎、过敏性哮喘或AD患者的鼻、肺或皮肤上皮中观察到IL-33表达上调[54，55]。考虑到IL-33的多种功能，一些临床试验试图探索干预IL-33/ST 2轴对这些疾病的影响。到目前为止，已经从一系列临床试验中获得了有希望的数据，其中IL-33（etokimab/ANB 020）或的IL-33 R（ST2）（AMG282/RG6149和GSK3772847）被靶向用于治疗哮喘。Etokimab在2期临床试验中对重度 嗜 酸 性 粒 细 胞 性 哮 喘 （ NCT 03469934 ） y 和 花 生 过 敏 （ NCT02920021 ） y 的 成 人 患 者 显 示 了 一 些 作 用 ; 还 将 在 AD 患 者 （ NCT03533751） y 和 慢 性 鼻 窦 炎 伴 鼻 息 肉 （ CRSwNP ） 患 者 （ NCT03614923）y的2期临床试验中研究其疗效。在哮喘患者的I期临床试验中评价了AMG 282的安全性和耐受性特征（NCT 01928368）yyy和CRSwNP患者（NCT 02170337）均 为恶性肿瘤。此外，GSK 3772847已在中重度哮喘患者中进行了一项2a期研究（NCT 03207243）。这些临床试验表明，抗IL-33或抗ST 2抗体可能为特应性过敏性疾病的治疗提供替代治疗选择6. 结论在这篇综述中，我们试图提供使用单克隆抗体（抗IgE或抗细胞因子）治疗过敏性疾病的一般概述。无论它们是否已被FDA批准或仍在临床试验中应用，单克隆抗体已被证明可以抑制大多数早期和晚期2型免疫反应，并显示出改善患者预后的希望。然而，目前缺乏比较不同单克隆抗体在治疗具有相同表型的过敏性患者中的功效的临床试验。没有这样的试验，很难客观地验证哪种治疗对哪种情况更好，然而，这些信息很难从临床试验中获得。除了这些抗体的单独作用外，一些抗体的联合治疗得到了文献中一些研究的支持，例如报告的奥马珠单抗-美泊利珠单抗在重度哮喘中的有效性和可持续性显然，未来需要对这些生物制剂进行更多的此外，确定良好的反应者和设计基于过敏性疾病的机制的治疗生物标志物是重要的。致谢本 工 作 得 到 了 国 家 自 然 科 学 基 金 （ 81471594 、 81770049 、81700026）和北京市自然科学基金（7192023）的资助。遵守道德操守准则Yan Chen、Wei Wang、Huihui Yuan、Yan Li、Zhe Lv、YeCui、Jie Liu和Sun Ying声明他们没有利益冲突或财务冲突需要披露。附录A.补充数据本文的补充数据可在https://doi.org/10.1016/j.eng.2020.06.029上找到。引用[1] Sánchez-Borges M，Martin BL，Muraro AM，Wood RA，Agache IO，AnsoteguiIJ，et al.过敏性疾病在公共卫生中的重要性：一项iCAALL声明。世界过敏器官杂志2018;11：8。[2] RollandJM，Prickett S，Gardner LM，O'Hehir RE. 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