免疫治疗对癌症建模细胞自动机系统的影响

《医疗器械临床试验报告》第1卷第2期（2018年）第81-87页考虑免疫反应和免疫治疗的Shiva Shahmoradi，Fereidoun NowshiravanRahatabad，Keivan Maghooli伊朗Terhan伊斯兰阿扎德大学生物医学工程系科学研究处A R T I C L E I N F O关键词：癌症建模细胞自动机免疫系统免疫治疗EX反细胞A B S T R A C T本文提出了一个随机元胞自动机模型来研究免疫治疗对无血管肿瘤治疗的影响。在该模型中，探索了细胞外基质对肿瘤生长的影响。 为了研究免疫治疗的效果，首先，模型肿瘤首先允许以自然的方式生长。然后，基于免疫系统细胞的阈值数量，通过增加/减少模型的主要参数来应用免疫治疗。在治疗期间，癌细胞的增殖和逃逸率以恒定的步骤降低。此外，癌细胞溶解的速率和癌细胞结合的速率增加。这些变化持续进行，直到免疫细胞的数量达到给定的阈值。结果表明，在低阈值下，肿瘤细胞群没有太大变化。此外，通过增加阈值，肿瘤进入休眠状态，并且对于极端阈值，肿瘤的长期根除将是可能的。这些结果与基于普通微分方程（ODE）的模型所捕获的结果一致，也与实验观察结果一致，其中已显示许多患者可以完全缓解7-91个月。1. 介绍癌症是导致死亡的主要原因。它可以被定义为人类细胞以非自然的方式生长，增殖，有时繁殖。人体的细胞生长、增殖并最终死亡。如果这个过程以正常和稳定的方式进行，身体将是安全的，并保持性能。然而，当涉及突变或变异的细胞因此变成癌细胞时，问题就开始了[1，2]。癌症发展和增殖的大部分机制仍然是未知的，尽管已经表明，改变DNA的因素这些变化导致细胞中出现不自然的特征，这反过来又导致不规则的细胞分裂。当细胞被改变时，该细胞与其相邻细胞不同，并且不执行正常细胞的职责。因此，改变的细胞不遵循控制命令，并且任意地行动，以不受控制的方式生长[3，4]。简单地说，肿瘤的生长和发展包括三个步骤：首先，肿瘤应该逃避免疫系统的反应。然后，它需要减少细胞外基质。最后，在足够的生长后，它应该帮助血管在其组织中存活[4]。不同的模型，包括数学模型和计算机模拟，可用于减少癌症相关实验和研究的时间和成本。在某些情况下，模拟可以防止徒劳的实验[5元胞自动机是一种数学模型，可用于在细胞水平上模拟系统和疾病。此外，细胞自动机是简单而离散的系统，其中为一个细胞定义了有限数量的状态。元胞自动机可以根据简单的局部规则产生复杂的行为。本地平均值确定每个小区的状态以及相邻小区的状态，而远距离小区没有影响[13，14]。目前，有多种癌症治疗选择，如手术[15]、化疗[16]、放射治疗[17]和激素治疗[18]。在许多情况下，上述技术在很大程度上是不成功的，可能会导致不愉快的副作用[19]。另一种方法是免疫疗法，涉及激活或加强免疫系统以对抗癌症本身[19-24 ]。2013年，它被《科学》杂志评为“年度突破”[ 19 ]。在本文中，我们模拟了免疫细胞治疗。它从体内取出抗癌T细胞，在实验室中收获它们，然后将它们重新注射到患者体内。到目前为止，已经提出了许多模型来理解癌症行为。他们中的大多数已经模拟了肿瘤生长及其影响因素[25-28 ]。此外，在一些研究中，*Correspondent author.电子邮件地址：nooshiravan@gmail.com（F.N. Rahatabad）。https://doi.org/10.1016/j.imu.2018.06.008接收日期：2017年12月15日;接收日期：2018年6月24日;接受日期：2018年6月25日Availableonline26June20182352-9148/©2018PublisheddbyElsevierLtd.这是一个不可避免的问题，因为CCBY-NC-NDLicense（http：//creativecommons.org/licenses/BY-NC-ND/4。0/）。目录可在ScienceDirect医学信息学杂志主页：www.elsevier.com/locate/imu《医疗器械临床试验报告》第1卷第2期（2018年）第81-87页S. Shahmoradi等人82已经分析了正常细胞和癌细胞，以及免疫系统应答对肿瘤生长的影响[29，30]。在本文中，我们模拟了免疫治疗对无血管肿瘤治疗的影响，基于细胞自动机。此外，研究了免疫系统细胞的不同数量对肿瘤生长的影响。本文件其余部分的结构如下。在第2节中，介绍了细胞自动机的基本概念和与肿瘤随机建模有关的论文之一。第3节介绍了拟议的模式。拟议模型的结果见第4节。最后，在第五部分给出了讨论和结论。2. 材料和方法在本节中，首先解释元胞自动机及其组件。然后，建立了肿瘤生长的随机模型2.1. 元胞自动机细胞自动机最初是由诺依曼[31]提出的。基于元胞自动机的模型已被广泛用于与生物系统相关的研究[13，14]。Duchting和Vogelsaenger提出将细胞自动模型应用于癌症建模，涉及放射治疗效应[ 32]。自动机通常被放置在网格结构上，并在离散的时间间隔内更新，以便根据环境的变化来反映它们的新状态元胞自动机是具有以下特征的“细胞“对象系统的模型- 细胞生活在一个网格上。此网格可以具有1、2或3个维度。2.2. 具有免疫反应的肿瘤生长随机模型Boondirek等人开发了无血管肿瘤生长的随机模型[28].该模型涉及4种类型的细胞：- 组织正常细胞。- 癌细胞与免疫系统细胞结合。- 癌细胞被免疫系统细胞杀死。- 可以增殖的癌细胞。此外，该模型采用5个参数（速率）：- 增殖参数，表示癌细胞增殖的概率（rp′rolif）。- 绑定参数，描述了一个增殖的癌细胞在滤过细胞毒性淋巴细胞（TICL）中与免疫系统细胞肿瘤结合。换句话说，该参数告知TICL识别增殖癌细胞（r结合）的能力。- 逃逸参数，表示肿瘤细胞从TICL监视中逃逸的能力（r逃逸）。- 裂解参数，描述免疫系统递送致死性命中以编程肿瘤细胞死亡（裂解）的潜力[33]。- 衰减参数，描述肿瘤死亡细胞从组织中消失的速率（r衰减）[34]。从数学的角度来看，增殖率rp′rolif。 在时间t，可以表示如下：R′prolif.（t）=rprolif. 1−P（t）- 每个细胞都有一个状态。国家的数量通常 是有限的。为⎝K⎠（一）例如，对于每个癌细胞，可以考虑三种状态：静止、凋亡和增殖。- 每个细胞都有邻居。对于一个细胞，可以定义不同的邻居，但我们使用的是图1所示的诺依曼定义。 1.其中P是肿瘤中存在的增殖癌细胞的总数，K表示肿瘤增殖的承载能力，并且r prolif。等于0.85，表示初始增殖率[28]。其他参数在模拟期间具有恒定值，如下所示：- 每个细胞根据一些预定义的规则选择下一个状态，接收来自环境的输入重要的是，在...r结合=0.1，r逃逸=0.5，r裂解=0.35，r衰变=0.35（二）元胞自动机的实现是定义适当的规则，使模型能够适当地模拟自然现象。Fig. 1.癌细胞部位（黑色）的四个最近邻部位（灰色）和最近邻规则（所谓的冯诺依曼邻域）[28]。图2说明了组织中的细胞如何从一种状态改变为另一种状态，以及癌细胞如何繁殖。显然，一种增殖细胞可以增殖或结合TICL并形成TICL-肿瘤细胞复合物。在TICL监视下，癌细胞可以发生两种状态，逃离TICL并成为增殖细胞，或图2. 肿瘤发展的基本原理被示意性地表示。P（t）表示时间t时增殖细胞的数量，C（t）表示TICLs-肿瘤细胞复合物的数量，D（t）表示死亡肿瘤细胞的数量[28]。《医疗器械临床试验报告》第1卷第2期（2018年）第81-87页S. Shahmoradi等人83死于TICL。死亡的癌细胞从肿瘤中移除，空的网格被认为是正常细胞。该模型使用具有47×47网格的二维组织，因此肿瘤在模拟过程中永远不会到达边界。每个网格只能被一个癌细胞（增殖、复合或死亡）或正常细胞占据。在每个时间步，癌细胞以随机方式被逐个选择并更新。每个选定的单元根据其状态、其最近邻居的状态和元胞自动机进行更新。在初始时间，将5个增殖的癌细胞放置在图1所示的位置处的网格中。在下文中，针对时间t解释模型的元胞自动机规则。以随机方式从存在的癌细胞中选择一个癌细胞，并且选择一个随机值（r）(1) 如果选择增殖细胞：(i) 如果r≤rp′rolif，并且至少有一个所选单元的最近邻是正常的，则正常单元被替换为子单元。(ii) 如果r≤rp′rolif，并且在所选细胞的邻居处没有正常细胞，则什么也不会发生。(iii) 如果r>rp′rolif且r≤1−rbinding，则该癌细胞将与TICL结合并形成细胞复合物。(iv) 如果r>rp′rolif且r>1−rbinding，则没有任何事情发生。(2) 如果选择了复杂单元格：(i) 如果r≤r逃逸，则癌细胞从TICL逃逸，这意味着复杂细胞变成增殖细胞。(ii) 如果r>r逃逸且r≥1 −r裂解，则所选细胞被TICL杀死(iii) 如果r>r逃逸，如果r1−r裂解，什么都不会发生。<(3) 如果选择了死单元格：(i) 如果r≤r衰减，则死亡细胞被正常细胞取代。(ii) 如果r>r衰变，什么也不会发生。由于模型规则基于随机值r，因此最终结果在1000次模拟平均后报告所有的仿真研究都是用MATLAB软件完成模拟的每个时间步长等于一天。3. 该方法在本文中，我们旨在将免疫疗法添加到Boondirek等人提出的随机模型中。[28]。首先，我们模拟了当细胞外基质（ECM）和营养源是可用的时，模型的可扩展性。3.1. 在随机模型中加入ECM和营养源效应癌细胞和ECM之间的相互作用在肿瘤形成中起着关键作用。ECM是肿瘤物理生长的限制，这意味着如果网格ECM低于预定义的阈值（et），则一个增殖细胞可以将其子细胞放置在最近的相邻网格。然后，肿瘤攻击的主要部分是减少细胞外基质并与其梯度一致地移动（称为趋触性的现象[29]）。参考文献[29]中报告了ECM降解的两个方面，即接触和酸诱导降解。在接触降解中，相邻的癌细胞可以以ec的速率降解ECM。另一方面，基质降解与过量酸浓度成比例，并且可以通过使ECM以与过量酸浓度成比例的速率e h降解来建模。我们忽略了ECM衰减中酸诱导的效应，因为eh比ec小得多。因此，ECM可以计算为：m（x，t）癌细胞的邻域，I是在时间t与位置x相邻的癌细胞的数量，并且ec是0.1[29]。ECM m（x，0）的初始值沿区间[0.8，1.2]形成均匀分布。如果营养不足，癌细胞就会死亡（即，氧气和葡萄糖）。如参考文献[ 29 ]所示，当肿瘤达到临界尺寸时，氧的非生物限制性供应不能支持内部细胞，并且观察到死细胞核心的发展。癌细胞对缺乏营养的耐受性可能是不同的，因为当细胞分裂时，其遗传基因被复制到子细胞中 ，变异，即突变。此外，癌细胞的数量，邻近替补细胞，可以影响可用的营养素。换句话说，随着癌细胞数量的增加，需要更多的为了模拟细胞坏死，我们将死亡时间设置为20 +a + b;其中a∈[1，8]和b∈[0，1]是具有离散均匀分布的随机变量，分别表示相邻的癌细胞和突变效应。使用参数a以说明与所研究的癌细胞相邻的癌细胞的数量。参数b表示突变，其具有泊松分布。3.2. 将免疫疗法加入随机模型免疫治疗作为一种新技术，副作用少，是一种很有前途的肿瘤管理和治疗方法。免疫疗法是指使用细胞因子以及过继细胞免疫疗法（ACI）。ACI是指将具有抗肿瘤反应性的培养的免疫细胞注射到荷瘤宿主中[24]。细胞因子是参与细胞生长的低分子量蛋白质介导物。白细胞介素-2（IL-2）是主要的细胞因子，参与局部效应。IL-2作为癌症治疗的潜力在Kirschner [ 24 ]提出的工作中，ACI和IL-2注射对肿瘤治疗的影响通过ODE方程建模。此外，在参考文献[ 23 ]中提出的另一项工作中，仅通过ODE方程对IL-2注射对肿瘤治疗的影响进行建模。这两项工作都报告了关于肿瘤管理甚至完全根除的免疫治疗方法的有希望的结果。如参考文献[ 23 ]中所报道的，使用足够大的IL-2值导致肿瘤清除，代价是免疫系统失控。因此，可能会出现各种疾病。因此，有必要以可控的方式注射IL-2。IL-2注射持续进行，直到免疫系统细胞的数量达到阈值。此后，IL-2治疗由于极端副作用的发作或由于达到肿瘤的自然消除状态而突然停止。在本文中，我们的目的是使用一个随机细胞自动机模型预测肿瘤的行为时，IL-2注入体内（在肿瘤部位）。此外，还考虑了ECM效应和坏死。IL-2的注射依赖于免疫系统细胞的数量和时间。在前200个时间步长中，随机模型在没有免疫治疗的情况下实施，使得肿瘤达到稳定的稳态。然后，通过改变模型参数将免疫治疗应用于模型。通过应用免疫治疗，免疫细胞的数量增加，因此我们期望一些随机模型参数，如r结合，r溶解，r衰减增加，而其他参数将减少。为了实现这一预期，在治疗期间，在T个时间步长，随机模型参数开始从其初始值增加/减少，以达到其最终值，固定步长定义为：fixdedstep= finalvalue − initialvalue。T（4）= −ec I（x，t）m（x，t），阿勒特（三）如果在治疗期间，免疫细胞的数量达到预定义的阈值，则治疗将停止，并且参数其中m表示在时间t中每个位置x的细胞外基质X开始减少/增加以达到其最终值。T值为《医疗器械临床试验报告》第1卷第2期（2018年）第81-87页S. Shahmoradi等人84增殖细胞效应细胞细胞总数的细胞表1治疗期间随机主参数的初始值和最终值。率rprolifr结合r转义r溶解r衰变初始值0.850.10.50.350.35终值0.450.80.20.750.55等于免疫细胞阈值。模型参数的初始值和最终值列于表1。4. 结果在本节中，介绍了ECM和缺乏足够营养素的影响，以及免疫治疗对肿瘤生长的影响。4.1. ECM和坏死现象结果当et值较低时，有效矩阵密度较高。因此，肿瘤需要更多的时间来克服ECM并生长。一般来说，对于给定的时间，et的值越小，肿瘤的大小越小。图3中显示了三个不同的et值的肿瘤，以及癌症和免疫系统细胞的数量。图3（a）、（b）和（c）所示的结果表明，对于给定的时间步长100，ECM对肿瘤生长施加了约束，因此et值越大，肿瘤尺寸越大。通过比较图3（d）和图3（e），明显的是，随着et减小，即当癌细胞周围的空细胞显示出更多的抵抗力以避免被癌细胞占据时，肿瘤减速。如图3（a）、（b）和（c）所示，由于营养缺乏，肿瘤的核心被死亡的癌细胞占据。增殖细胞位于边界处，在此可找到充足的营养物质。4.2. 免疫治疗结果我们已经实现了800个时间步长的随机模型。前200个步骤是在没有应用治疗的情况下执行的。在第200个时间步长之后，实施免疫治疗，如前一节所述。我们用400×400的网格表示组织，以防止肿瘤细胞到达组织边界。在模型中，复杂细胞代表免疫系统的反应。我们将复合细胞标记为诱导细胞。为了研究不同的阈值对肿瘤治疗的影响，我们将100、150和200分别视为低、中和高免疫系统阈值的免疫细胞数。图4中绘制了肿瘤细胞、增殖细胞和排出细胞的总数的时间演变，其中在图4（a）中没有采用治疗。在图4（b）中，考虑了具有低免疫阈值的免疫疗法。正如预期的那样，当使用低阈值时，没有记录到肿瘤行为的长期定性变化。中阈值的结果如图5所示。在图5（A）中可以看到在不同时间生成的模拟肿瘤的一些典型快照。图5（B）显示了增殖细胞、迁移细胞和肿瘤细胞总数（坏死细胞除外）的曲线。肿瘤进入休眠状态。然后，它恢复到免疫治疗前的正常行为。如图5（A）的第三和第四行所示，肿瘤试图逃离免疫系统并形成新的集落。与免疫系统的高阈值相关的结果是时间步长肿瘤：100细胞外：0.9时间步长时的肿瘤：100细胞外：0.7时间步长肿瘤：100细胞外：0.5(a)（b）（c）600细胞外：0.5600额外的细胞是：0.9500500400400300 300200200100 10000 20 40 60 80100时间步长00 20 40 60 80 100时间步长(d)（e）图3. 顶行：对于ECM的三个不同值（a）et=0.9、（b）et=0.7和（c）et=0.5，在时间步长100处的癌症肿瘤;颜色代码是：增殖细胞（绿色）、复杂细胞（蓝色）、被免疫细胞死亡的细胞（红色）和坏死细胞（灰色）。底行：对于ECM的两个不同值（d）et=0.5和（e）et=0.9，增殖细胞的数量（绿色）、排出细胞的数量（蓝色）和除坏死细胞之外的癌细胞的总数（红色）。（对于本图图例中颜色参考的解释，读者可参考本文的Web版本增殖细胞效应细胞细胞总数的细胞《医疗器械临床试验报告》第1卷第2期（2018年）第81-87页S. Shahmoradi等人85图4.（a）无免疫治疗和（b）免疫系统低阈值免疫治疗的增殖细胞数（绿色）、排斥细胞数（蓝色）和除坏死细胞外的癌细胞总数（红色）。(For关于此图例中颜色的解释，请读者参阅本文的Web版本。）如图6所示。肿瘤的一些快照和肿瘤细胞的数量如图所示。 6（A）和图6（B）。很明显，在第450个时间步长之后，肿瘤被完全根除。所有阈值和治疗时间T在治愈中起重要作用。所有这些结果证实了免疫系统的阈值是基于IL-2注射的癌症治疗的临界值，并且在高阈值下可以实现完全肿瘤切除。此外，值得注意的是，所得结果与Cunningham [23]用常微分方程导出的结果一致，并与S. A.罗森伯格[35]。5. 讨论与结论癌症是一种在全世界造成许多死亡的疾病。存在许多类型的癌症，例如乳腺癌、胰腺癌和脑肿瘤。尽管人们投入了大量的金钱、时间和精力来寻找治疗方法，但迄今为止还没有一种非常有效的治疗方法。下定决心。虽然包括手术、化疗和放疗在内的治疗方法已被用于治疗，但在许多情况下，它们并不有效。即使患者经历肿瘤消退，后期也可能发生复发。免疫治疗是一种新的肿瘤治疗方法，具有低副作用。它有助于增强免疫系统，以对抗和清除癌细胞。本文试图分析IL-2在肿瘤部位注入人体后对肿瘤行为的免疫治疗作用。为此，提出了一个基于随机元胞自动机的模型，其中考虑了ECM对肿瘤生长和坏死现象的影响。如图3所示，对于较低的et，肿瘤生长速率较低，并且肿瘤细胞群体在较晚的时间达到其稳定状态。在治疗期间，通过增加/减少IL-2的浓度来模拟IL-2的注射。 的 原则 随机 参数，r增殖，r结合，r逃逸，r裂解，r衰变。这些变化一直持续到免疫细胞的数量达到预定的阈值。我们考虑了低、中和高阈值。低阈值的结果如图4所示。为图5.当应用免疫系统的中等阈值时的结果。(A)第一至第三列（从左到右）分别代表肿瘤、增殖细胞和肿瘤边界;第一至第四行（从上到下）分别显示了模拟的第200、300、450和600个时间步长的结果。(B)免疫系统中阈值免疫治疗时，增殖细胞数（绿色）、排斥细胞数（蓝色）、除坏死癌细胞外的癌细胞总数（红色）。（对于本图图例中颜色参考的解释，读者可参考本文的Web版本《医疗器械临床试验报告》第1卷第2期（2018年）第81-87页S. Shahmoradi等人86图6.结果当免疫系统的高阈值应用。(A)第一至第三列（从左到右）分别代表肿瘤、增殖细胞和肿瘤边界;第一至第四行（从上到下）分别显示了模拟的第200、300、450和600个时间步长的结果。 (B)当免疫治疗应用于高水平时，增殖细胞的数量（绿色）、排斥细胞的数量（蓝色）和除坏死细胞外的癌细胞总数（红色）免疫系统的阈值。（对于本图图例中颜色参考的解释，读者可参考本文的Web版本低值，肿瘤行为未观察到显著变化。如图5所示，中阈值导致肿瘤进入休眠期。对于该值，基于图5（A），在450和600的时间步长处，癌细胞试图从免疫系统细胞逃逸并形成新的集落。最后，与高条件相关的结果可以在图6中找到，其中显示了肿瘤的完全切除。基于随机细胞自动机模型获得的免疫治疗结果与Cunningham[23]使用ODE方程报告的结果一致，并且与医院环境中的一些数据一致[35]。后者与S. A. Rosenberg说，当使用白细胞介素-2进行大剂量推注治疗时，观察到肿瘤完全缓解7- 91个月。附录A. 补充数据与 本 文 相 关 的 补 充 数 据 可 以 在 http ： //dx 上 找 到 。doi.org/10.1016/j.imu.2018.06.008。利益冲突没有。资金来源没有。同意没有。作者贡献Shiva Shahmoradi在Dr.Rahatabad博士Maghooli。引用[1] JAmerican Cancer Society.2006年的癌症事实和数据亚特兰大，佐治亚州：美国癌症协会; 2006年。[2] 美国国家癌症研究所http://www.cancer.gov/statistics/。[3] Fearon ER，Bommer GT.从基因突变到癌症的进展。In：Abelo Women MD，Armitage JO，Lichter AS，Niederhuber JE，Kastan MB，McKenna WG，editors.临床肿瘤学。Philadelphia，PA：Elsevier; 2008. p. 207比22[4] Mallet DG，De Pillis LG.肿瘤免疫系统相互作用的细胞自动机模型卷。239.Elsevier Journal of Theoretical Biology; 2006.p. 334比50[5] 卢永昌，马丁·爱德华·W，希区柯克·查尔斯·L，弗里德曼·阿夫纳。结肠炎相关结肠癌的数学模型。J Theor Biol 2012年9月; 317 C：20-9。[6] 寿文英，等，《理论、模型与生物学》。” 2015. e07158.PMC. Web. 3月19日2017年。[7] Lee Tae-Rin等人，摘要A48：肿瘤微血管系统中血管生长和血流的计算建模。2017. 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