理论计算机科学电子笔记180（2007）51-63www.elsevier.com/locate/entcs真核生物细胞周期调控的BioSpi模型Paola Lecca1和Corrado Priami2意大利特伦托大学信息与通信学院摘要本文提出了一个真核生物细胞周期控制的随机模型。 所使用的框架是基于随机过程代数的移动系统。模拟中使用的自动工具是BioSpi。 我们比较我们的方法与经典的ODE规格。保留字：随机π演算，随机模拟，细胞周期，细胞周期蛋白依赖性激酶。1引言近年来，理论分子生物学的一个主要挑战是解释各种单细胞和多细胞生物体中细胞增殖的生理分子生物学家已经发现了许多关于真核生物中控制细胞生长和分裂的蛋白质的信息。这些丰富的数据反映了细胞周期调控系统的复杂性，因此，理解和描述它的模型，适当地模拟细胞周期行为的重要性模拟细胞周期生理学的最常见方法是使用普通微分方程（ODE），该方程拟合相关蛋白质浓度的时间变化。这些蛋白质的促进/抑制的分子控制模拟工具如BioUML [1]，E-CELL [3]，Gepasi [4]支持细胞系统建模，数值执行和基于ODE模型的分析。1电子邮件地址：lecca@science.unitn.it2电子邮件地址：priami@dit.unitn.it1571-0661 © 2007 Elsevier B. V.在CC BY-NC-ND许可下开放访问。doi：10.1016/j.entcs.2004.08.07252P. 莱卡角Priami/Electronic Notes in Theoretical Computer Science 180（2007）51然而，用微分方程建模假设系统在连续时间尺度上的连续状态空间中确定性地进化：在生物学中并不总是如此。生物系统的行为是由不同分子物种之间复杂的化学反应网络尽管微分速率方程描述化学动力学非常有用，但这种方法没有坚实的物理基础。也就是说，分子系统的时间演化受量子力学定律的支配，量子力学定律建立了分子布居水平中离散整数变化的唯一可能性。即使忽略量子的考虑，用经典力学来处理分子间的相互作用，如果不考虑系统中所有分子的精确位置和速度，在这个意义上，我们可以断言，在种群数的N维子空间中，经典分子的化学反应系统是不确定的，用常微分方程方法描述它是不合适的。生物系统在分子尺度上的概率性质需要能够描述和预测种群水平波动的新语言我们依赖于π演算[10]的随机扩展[13，14]， π演算是基于命名概念的移动过程的演算这种生化随机π演算的基本思想是将系统建模为一组根据合适的概率分布选择的并发过程，以便定量地适应反应发生的速率和时间我们在这里使用这个框架来建模和模拟真核生物的细胞周期控制。我们的开发也可以解释为最常见的建模方法与ODE和π-演算表示之间的比较，以指出这种新工具执行化学相互作用的随机模拟的能力。我们还提供了从BioSpi [2]模拟中获得的数据。本文的结构如下。在下一节中，我们将简要介绍细胞周期的生理学。第3节描述了驱动细胞周期的分子相互作用，并报告了从文献中提取的经典ODE描述及其定量参数。 第四节布里·贝西回忆了生化随机π演算然后展示了我们对细胞周期控制的具体说明，最后讨论了随机模拟的结果。在最后一节中，我们给出了一些结论。2细胞周期细胞周期是生长中的细胞复制其所有成分并分裂成两个子细胞的过程。在真核生物中，细胞周期由四个阶段（G1，S，G2和M）组成，但可以方便地将其视为由两个过渡开始和结束分隔的两个状态（G1和S-G2-M）的交替（两状态Nasmyth模型[11]，见图1）。在G1期，染色体尚未复制，细胞复制-分裂过程未定型。开始过渡P. 莱卡角Priami/Electronic Notes in Theoretical Computer Science 180（2007）5153当内部和外部条件有利于新一轮染色体复制和分离时发生。在这一点上，细胞不可逆转地将自己提交到复制周期，通过所有四个阶段G1，S，G2和M，驱动合成（S）和有丝分裂（M）的交替进行。在S期，每个DNA分子被精确复制，细胞通过复制其“硬件”成分（蛋白质，RNA，磷脂双层，碳水化合物等）来增加其质量有丝分裂过程十分复杂，分为四个不同的亚过程：前期、中期、后期和末期。在分裂前期，每条染色体由两个姐妹染色单体（两个相同的DNA分子）组成，它们被称为内聚蛋白的特定蛋白质在早期前期，称为微管的细纤维正在组装双极纺锤体。当排列时，每条染色体的一个染色单体 在特定信号的触发下，完成转变通过破坏内聚蛋白并允许姐妹染色单体被拉到纺锤体的相反极（后期）来启动。之后，在分离的染色单体周围形成子细胞核（末期），子细胞分离.这两个新细胞现在回到G1状态，循环重复（图1）。①的人。在G1、G2和M阶段也有三个检查点，以避免故障。细胞必须足够大，并且具有未受损的DNA才能进入S期。如果这两个条件都不满足，细胞将停止在G1检查点。在进入有丝分裂之前，在G2检查点，细胞验证DNA合成完成，DNA未受损并且大小足够。最后，在M检查点，验证染色体的正确排列和DNA复制的完整性。当这些条件满足时，中期检查点被解除，细胞可以分裂。中期DNA复制后期Fig. 1. 细胞周期3细胞周期细胞周期蛋白依赖性蛋白激酶（CDK）是调节细胞周期的分子信号复杂网络的主要组成部分。这些激酶的作用是使用ATP作为磷酸供体磷酸化某些蛋白质G2SMG1开始细胞分裂增长54P. 莱卡角Priami/Electronic Notes in Theoretical Computer Science 180（2007）51CDK需要一个细胞周期蛋白的伙伴，以便积极和识别适当的目标。CDK靶点是参与DNA复制、染色体凝聚、纺锤体形成和细胞周期其他关键事件的蛋白质。例如，通过磷酸化特定的核苷酸序列，DNA复制可以开始，CDK触发DNA合成，或者通过磷酸化组蛋白（参与DNA包装的蛋白质），CDK在G2-M转换时启动染色体缩合。CDK活性可以通过三种方式调节：通过细胞周期蛋白亚基的可用性大多数CDK在整个细胞周期中以恒定的丰度存在，而细胞周期蛋白丰度取决于细胞周期蛋白合成和降解的速率，这两者在细胞周期中受到调节，我们稍后再看。细胞周期蛋白/CDK二聚体的化学计量抑制剂CKI也以在细胞周期期间调节的速率合成和降解。最后，CDK活性可以通过特定酪氨酸残基的磷酸化来抑制。在此循环过程中，CDK的磷酸化状态随着酪氨酸激酶Wee 1和酪氨酸磷酸酶Cdc 25活性的波动而变化。在Nasmyth模型中，G1状态与CDK的低活性相关，而S-G2-M状态与CDK的高活性相关。在开始时，诱导细胞周期蛋白合成，引起CDK活性的升高，其在随后的S-G2-M期继续。CDK活性的初始升高使DNA复制，然后进一步升高是驱动细胞进入M期所必需的完成转换的特征在于后期促进复合物（APC）的激活。APC标记一些特定的靶蛋白，这些蛋白随后被细胞的蛋白水解机制破坏。APC由十几种多肽和两种辅助蛋白Cdc20和Cdh 1组成。Cdc20在完成时是活跃的，并且参与后期粘附素的降解和Cdh 1的激活。Cdc20和Cdh 1的联合活性负责细胞周期蛋白在末期的降解，使周期回到G1状态。Cdc 20和Cdh 1的活性由细胞周期蛋白/CDK二聚体控制，其激活Cdc 20并抑制Cdh 1。3.1开始和结束Novak等人[12]模拟的细胞周期控制机制假设CDK和APC之间存在拮抗性相互作用：APC通过破坏其细胞周期蛋白伴侣来抑制CDK活性，而细胞周期蛋白/CDK二聚体通过磷酸化Cdh 1来抑制APC活性（图3）。这种相互作用也由细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂（CKI）介导。描述细胞周期蛋白/CDK二聚体、APC和CKI之间相互作用的生物化学反应1，其中kP. 莱卡角Priami/Electronic Notes in Theoretical Computer Science 180（2007）5155APCAPC=3 3 −L2CKIL1cyclinCDKK3OFF ONK4+K1K2降解细胞周期蛋白K5CKI退化CKI图二.细胞周期蛋白亚基在细胞质中的核糖体上合成，并快速且不可逆地结合CDK激酶以形成活性二聚体细胞周期蛋白/CDK。细胞周期蛋白亚基被APC周期性降解，释放出无活性的CDK单体。APC被细胞周期蛋白/CDK灭活，并被“激活剂”重新激活。k你好。 对于应用，k2=KJ[inactiveAP C]+KJJ[activeAPC]，其中kJ和kjJj为零2 2 2 2营业额的特点，少和更积极的形式APC，分别。dX=k−（kJ+kJJY）X+（kJ+kJJX）T−L XZ+LT（1）双1227 71 2dY（kJ+kJJA）（1−Y）dt J3+1−Yk4mXYJ4+Y（二）dZ=k+[νJ（1−Y）+νJJY]T−（kJ+kJJX）Z−L XY+L T（3）DT822 7 71 2dT=−[νJ（1−Y）+νJJY]T−（kJ+kJJX）T+L XZ−L T（4）dt2dA2JJJ7 71 2（mX）n+cyclinCDKK6CDK56P. 莱卡角Priami/Electronic Notes in Theoretical Computer Science 180（2007）515dt=k5+k5JJJ+（mX）n−k6A（5）.Σdm m=μm 1−dt mc（六）其中X、Y、Z和T是细胞周期蛋白/CDK二聚体、活性Cdh 1/APC复合物、CKI单体和细胞周期蛋白/CDK/CKI三聚体的浓度;P. 莱卡角Priami/Electronic Notes in Theoretical Computer Science 180（2007）5157CDKcyclin222233表1参数值。参见[12，6]。参数值参数值K10.050min−1K80.150min−1J0.050min−1L1200.000min−1JJ1.000min−1L21.000min−1J0.100min−1νJ3.000min−1νJJ0.050min−10.150min−15577Cdc 14磷酸酶，它在完成时激活Cdh 1，从Cdh 1中去除细胞周期蛋白/CDK置于那里的抑制性磷酸基团（图11）。3）。m是细胞“质量”（或大小），定义质量也是时间依赖性的，其演变由方程描述。其中mc是细胞在不分裂的情况下可以生长的最大尺寸，μ是mmc时的特定生长速率。当细胞分裂时，也是m→m/+的降解细胞周期蛋白CDH1P+Cdc20图三.细胞周期中的事件序列可以表示为负反馈环：细胞周期蛋白/CDK二聚体（X）打开激活剂（Cdc 20），其间接激活Cdh 1，Cdh 1破坏细胞周期蛋白亚单位。在中期-后期转换时，Cdc 14被Cdc 20激活，Cdc 20破坏Cdc 14的抑制剂，并假定A[Cdc14][Cdc20]，其中符号[ -]表示浓度。+CDH1CDKKKKKk435.000min−1J30.040kJ0.005min−1J40.040kJJ0.200min−1Mc10.000k60.100min−1n4.000kJ0.150min−1μ0.010kJJ9.000min−158P. 莱卡角Priami/Electronic Notes in Theoretical Computer Science 180（2007）51最后请注意，不可逆的转换Start和Finish是由Cdh 1对CDK的节律性激活/抑制驱动的突然跳跃。 在等式（2）中，Y= [Cdh1]表示Cdh 1蛋白的活性形式。当磷酸化时，它变得不活跃。Cdh 1的活性被构建为两种形式之间的超灵敏开关[8]。在周期开始时，Cdh 1是活动的，即。e. 是的。当X高到足以与[Cdc20]竞争时，系统会迅速变为Y=0。见图4。根据方程（1）-（6），用表1中给出的参数模拟细胞周期蛋白/CDK浓度随时间的变化。1.一、(See[6、12]）图五.根据方程（1）-（6）模拟CDH 1和CDC 14浓度随时间的变化，参数见表1。1.一、(See[6、12]）4执行情况和结果我们首先回顾π演算的语法和直观语义。然后，我们描述了我们的细胞周期控制的规范，并最终讨论了模拟结果。P. 莱卡角Priami/Electronic Notes in Theoretical Computer Science 180（2007）51594.1生化随机π演算我们在这里回顾了[14]中微积分的简化版本，因为在我们的规范中不需要同质化反应。生物分子过程是由相互作用的蛋白质分子网络进行的，每个蛋白质分子网络由几个不同的独立结构部分组成，称为结构域。结构域之间的成对相互作用取决于被称为基序的特定部分的结构和化学互补性。蛋白质之间的相互作用引起基序的生物化学修饰（例如，共价变化）。这些修饰会影响修饰蛋白质与其他蛋白质相互作用的潜力由于蛋白质相互作用直接影响细胞功能，这些修饰是许多细胞功能的主要机制，使得随机π演算特别适合于它们作为移动通信系统的建模过程对分子和域进行建模。全局通道名称和共同名称代表互补的基序，新宣布的私有通道定义了复合体和细胞区室。通信和通道传输模型化学相互作用和随后的修改。两种蛋白质之间反应的实际速率根据基础速率3和反应物的浓度或量来确定。涉及两个不同的反应物分子P和Q，反应速率由Brate×|P|× |Q|其中Brate是反应的基础速率，并且|P|和|Q|是化学溶液中P和Q的浓度。π演算的prefixπ.P在随机变量中被替换为（π，r）.P，其中r是指数分布的单个参数，它表征了与prefixπ对应的活动的随机行为。因此，r对应于生化反应的基础速率。4否则，原始的π演算语法保持不变。结构同余式A用A（y_n）<$P{y_n/x_n}进行推广（如果A（x_n）：：=P是函数A的唯一可定方程）.与[14]类似，我们假设所有的过程都是头部范式。 特别是Σ如果过程P是空过程或P∈i（πi，ri），则过程P是头正规形。并在 2 0 0 4 年 1 0 月 1 5 日 。 sbj（πi）/=sb j（πj）。5不，这只是一个定义，假定在域中给定基序至多出现一因此，演算的操作语义定义了由竞争条件驱动的建模系统的动态行为，产生了计算的概率模型。在一个状态下启用的所有活动都会竞争，最快的一个会成功。指数分布的连续性确保了两个活动同时结束的概率为零。由于反应速率取决于相互作用过程的数量，两个辅助函数In，Out：2P×N→N归纳地计算接收过程[3]反应的基础速率是一个化学确定的常数，它取决于具体的反应、温度等。[4]在最初的随机π-演算[13]中，速率与prefix相关联。然而，在化学反应中，两种反应物共享单个基础速率。这可以通过将基础率与通道名称相关联来解决。为了清楚起见，我们在整篇论文中继续指定前缀中的速率r，隐含地假设两个前缀在使用相同的通道名称时具有相同的速率5 sbj（π）表示π的主体，即其输出或输入链路。60P. 莱卡角Priami/Electronic Notes in Theoretical Computer Science 180（2007）51−−−−→Pb0 1QbP，P、−−→（νx）P以及在进程中启用的信道x在x（0）= 0Σ在x（i∈I（πi，ri）.Pi）=|{（πi，ri）|i ∈ I<$sbj（πi）= x}|在x（P1|P2）= Inx（P1）+Inx（P2）⎧如果zxInx（（ν z）P）=0.00否则Outx的定义也类似，只要用Out替换In，用sbj（πi）= x替换条件sbj（πi）= x。生化随机π演算的约简语义如下。（. . . . +（x<$z<$，r）。Q）|（（x（y），r）. P+。 . . ）x，rb·1·1Q|P {z/y}Px，rb·r0·r1J⎧rJ=r+ In（Q）−−→P00xx，rb·rJ·rJJ0 1P|Q−→x，r·r·r−−→P（νx）Px，rb·r0·r1PJ|QJr1=r1+Outx（Q）x，r·r0·r1−−−−−−→qx，rb·r0·r1 PJ，PJ<$QJJ−−→Q反应由三个参数rb、r0和r1来实现，其中rb表示基础速率，r0和r1表示相互作用分子的量，并且在推导跃迁时通过Inx和Outx进行成分计算4.2质量标准图2所示的调节细胞周期的相互作用蛋白质系统已经在生物化学随机π演算中实现如下。SY STEM：：= CY CLIN|CDK|CDH 1 |CDC 14|CKI|CLOCK CY CLIN：：=（ν bb）结合部位结合位点：：=（lb/bb，R4）.CY CLIN BOUNDCY CLIN BOUND：：=DEGCY C+DEGCKI+CY C CDK CKIDEGCY C：：=（degp，R1）. degc 0DEGCKI ： ： = （ degd ， R3 ） .CY CLINBOUNDCYCCDKCKI：：=（ bindbombbomb ， R11 ） .bb.TRIMTRIM：：=DIM+NOTHINGJP. 莱卡角Priami/Electronic Notes in Theoretical Computer Science 180（2007）5161DIM：：=（removecki，R9）. （CDK）|（CyClin Bound ） Nothing ： ： = （ donothing ，R10）.T RIMCDK：：=（lb（cbb），R4）.CDK CATALY TIC62P. 莱卡角Priami/Electronic Notes in Theoretical Computer Science 180（2007）51CDK CATALY TIC：：=INACT CDH 1+NEW CDK+IN ACT CATINACT CDH1：：=（cdh1r，R6）。新CDK：：=（degc，R2）.CDK IN ACT CAT：：=（cbb，R5）. 0CDH1：：= ℃+INACT+ACT CDC14℃：：=（degp，R1）.CDH1INACT：：=（cdh 1 r，R 6）。（pcdh1r，R7）.CDH1ACT CDC 14：：=（removep，R8）.CDH1CDC14：：=（pcdh1r，R7）.CDC14PCDC 14P：：=（removep，R8）.CDC14CKI：：= DEGRCKI+绑定CDEGRCKI：：=（degd，R3）。0绑定C：：=（绑定（x），R11）。0时钟：：=时钟 1+时钟 2时钟1：：=（removecki，R9）.时钟2：：=（donothing，R10）.时钟R1= 0。005 R2= 0。001 R3= 0。003 R4= 0。500 R5= 0。300 R6= 0。005R7= 0。009 R8= 0。009 R9= 0。010 R10= 0。017 R11= 0。020该系统由六个并行过程组成，对应于调节细胞周期的主要五种蛋白质：CYCLIN，CDK，CDH1，CKI，CDC 14加上辅助过程CLOCK，其含义如下所述。首先，细胞周期蛋白亚基与CDK单体结合（细胞周期蛋白过程）并使其活化;则二聚体细胞周期蛋白/CDK、激活剂CDC 14和CDH 1参与负反馈环：细胞周期蛋白/CDK打开CDC 14，CDC 14激活CDH 1，CDH 1抑制细胞周期蛋白/CDK活性，破坏细胞周期蛋白亚单位。该模型还包括抑制细胞周期蛋白/CDK的另一种可能性：与CKI的化学计量结合。相反，我们忽略了CDK亚基磷酸化对细胞周期蛋白/CDK的抑制（以保持模型尽可能简单）。我们的代码模拟的事件是二聚体细胞周期蛋白/CDK的形成，磷酸化（去磷酸化）的CDH 1由CDC 14和蛋白质降解。细胞周期蛋白与CDK的结合是通过细胞周期蛋白在私有骨架通道bb上的结合位点进行的。所有其他事件都发生在全球渠道上，每个渠道以不同的合适速率发生，遵循与[7]类似的方法。CDK催化单元（CDK CATALYTIC）对CDH 1的磷酸化（去磷酸化）由pchd1r和removep全局通道介导。细胞周期蛋白/CDK与CKI的化学计量结合是细胞周期蛋白过程的局部子过程，发生在通道结合上。涉及系统组件的不同反应被实现为多个非确定性选择，然后由BioSpi工具P. 莱卡角Priami/Electronic Notes in Theoretical Computer Science 180（2007）5163转化为概率性选择（参见下一节）。例如，Bound64P. 莱卡角Priami/Electronic Notes in Theoretical Computer Science 180（2007）51V细胞周期蛋白过程的状态（CYCLIN BOUND），表明细胞周期蛋白/CDK二聚体可以经历三种反应：细胞周期蛋白亚基降解（DEGCYC），与CKI结合（CYC CDK CKI），形成三聚体细胞周期蛋白/CDK/CKI（TRIM），或CKI亚基降解（DEGCKI）。Cdh 1蛋白的活性形式（CDH1）可以降解细胞周期 蛋白（DEGRCYC ）， 可以通过与磷酸 基团的连接而失 活（INACT），或者可以通过从其去除磷的CDC 14（ACTCDC 14）活化三聚体CYC CDK CKI可以在二聚体细胞周期蛋白/CDK（DIM）中分解，也可以保持自身（无）。最后，请注意，由于技术原因，我们在规范中引入了进程CLOCK。它驱动通道上的发送-接收机制，在三聚体cyclin/CDK/CDK的分解过程中去除和不去除4.3仿真程序的运行产生模拟系统的轨迹，该轨迹可以随后被处理以获得每种过程的定量时间演化。BioSpi系统所基于的随机引擎是Gillespie算法[7]，该算法实现了化学反应的离散非确定性模拟。图6所示的模拟输出与Nasmyth双态模型的已发表模拟和数据分析[6，17，16，5，15，9]一致。我们的代码再现的振荡的过程的数量与相同的odds的微分方程的解决方案（170分钟）。这表明，无论是ODE模型和π演算模型都能够模拟相同的细胞重复复制的节律行为。然而，π演算模型也再现了微观尺度上随机系统的分子数特征的统计涨落。这些波动使峰的形状波动，而在ODE确定性模型中峰的形状是尖锐此外，在我们的模拟中，我们使用了初始进程数的虚拟值（N0（CYCLIN）= 20，N0（CDK）= 10，N0（CDH1）= 10，N0（CDC14）= 10）。30，N0（CKI）= 10），因为缺乏实验测量。 它们与复制开始时细胞中相关蛋白质的实际数量不相对应。这一事实主要反映在图中峰的高度和分辨率上，使得与微分方程的解进行直接比较更加困难。在ODE模型中，通过其浓度定量，即定义为N蛋白质，而在BioSpi模型中，NUC我们只考虑蛋白质的数量N。因此各种比例因子，就像原子核的体积一样，以不同的方式重新缩放两个模型输出中振荡的宽度。5结论连续的确定性抽象是描述生物系统的一种低效的工具，因为反应速率方程不能描述分子布居数水平的涨落，而这可能对生物系统的描述起重要作用。P. 莱卡角Priami/Electronic Notes in Theoretical Computer Science 180（2007）5165CDC14CDH1周期绑定见图6。细胞周期控制的双态Nasmyth模型的BioSpi模拟输出。参与该过程的蛋白质绝对数量的时间演变：Cdh1，Cdc 14和cyclin/CDK。在控制系统宏观行为的微观机制中的作用。此外，甚至不能保证反应速率方程提供了平均分子群体水平的足够准确的解释[7]，特别是在存在复杂的、非线性的、动态的相互作用系统（如细胞周期机制）的情况下。在这种背景下，生物学家的注意力越来越多地被吸引到微观分子系统，随机π演算是一个强大的工具，他们的代表。引用[1] BioUMLweb网页：http://www.biouml.org/[2] BioSpi项目网站：http://www.wisdom.weizmann.ac.il/[3] E-CELL项目网页：http://ecell.sourceforge.net/[4] Gepasi网页：http://www.gepasi.org/[5] 陈凯C.的方法，陈凯C.的方法，Csikasz-Nagy A.，Gyor B.J.，瓦尔·J 诺瓦克·B Tyson J. 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