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工程20(2023)96微生态学研究综述宿主微生物组内的基因组突变:适应性进化或纯化选择张嘉超a,b,张佳超,Rob Knightb,c,d,e,张佳超a海南大学食品科学与工程学院,海口570228b美国加州大学圣地亚哥分校儿科系,La Jolla,CA 92093c加州大学圣地亚哥分校雅各布工程学院微生物组创新中心,La Jolla,CA 92093,USAd美国加州大学圣地亚哥分校生物工程系,La Jolla,CA 92093加州大学圣地亚哥分校计算机科学与工程系,La Jolla,CA 92093,USA阿提奇莱因福奥文章历史记录:收到2021年2021年10月23日修订2021年11月15日接受2022年1月21日在线提供保留字:肠道微生物群基因组突变适应性进化纯化选择单核苷酸变异体A B S T R A C T下一代测序技术已经改变了我们评估宿主相关微生物群和微生物组的分类组成功能的能力。更多的人类微生物组研究项目--特别是那些探索微生物组内基因组突变的项目--将在未来十年内启动。这篇综述的重点是微生物组内微生物的协同进化,它塑造了宿主物种内和宿主物种之间的菌株水平多样性。我们还探讨了微生物基因组突变与常见代谢性疾病之间的相关性,以及病原体和益生菌在入侵和定殖过程中的适应性进化。最后,我们讨论了注释和分析微生物基因组突变的方法和算法的进展。©2022 The Bottoms.Elsevier LTD代表中国工程院出版,高等教育出版社有限公司。这是一篇CC BY-NC-ND许可下的开放获取文章(http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/)中找到。1. 介绍许多微生物,包括真核生物,古细菌,细菌和病毒,栖息在我们的胃肠道[1]。下一代测序技术大大提高了我们读出这些微生物分类组成的能力进一步的功能和关联研究已经揭示了微生物群所起的关键生物体的集合)和微生物组(即,人类的健康和疾病[2]。然而,大多数微生物物种随时间推移在宿主之间甚至在宿主内具有大量菌株水平的遗传变异[4]。一般而言,单核苷酸变体(SNV)和插入/缺失(indel)是肠道微生物中最常见的突变类型。非同义和同义碱基的比率(dN/dS)经常被用来解释蛋白质水平上的进化趋势,包括纯化选择(dN/dS 1)、中性进化(dN/dS = 1)和正选择(即,自适应进化,dN/dS> 1)[4]。适应性进化是一个使种群能够在其环境中更好地生存的过程值得注意的是,中性进化和净化选择是*通讯作者。电 子 邮 件地 址 :zhjch321123@163.com( J.Zhang ) ,robknight@ucsd.edu(R.Knight)。在人类微生物组中占主导地位的进化力量[5,6];纯化选择影响了人类微生物组中大多数dN/dS小于1的微生物[7,8]。相比之下,结构变异(SV)是罕见的[9]。然而,我们目前对微生物组背景下的基因突变的理解是有限的。本文综述了在复杂微生物组的背景下,微生物的协同进化,它的形状菌株水平的微生物多样性内和宿主物种之间与人类健康特别相关的是,新出现的大量文献表明,微生物组中的特定基因组突变与常见的代谢疾病有关。我们还讨论了文献有关的适应性进化的有益和有害的微生物的过程中,他们入侵,殖民,并坚持在主机。最后,我们总结了与这些问题相关的数据分析算法和技术的最新进展,并指出了未来发展的方向。2. 微生物群的宿主内适应性进化在传统观点中,自然选择导致了细菌在自然环境中的适应性进化,而微生物https://doi.org/10.1016/j.eng.2021.11.0182095-8099/©2022 THE COMEORS.由爱思唯尔有限公司代表中国工程院和高等教育出版社有限公司出版。这是一篇基于CC BY-NC-ND许可证的开放获取文章(http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/)。可在ScienceDirect上获得目录列表工程杂志首页:www.elsevier.com/locate/engJ.Zhang和R. 骑士工程20(2023)9697在肠道中,肠道微生物与人类共同进化了数万年,这意味着宿主的肠道环境只是肠道微生物组进化的另一个驱动因素。然而,最近的研究表明一个非常不同的进化和共同进化的时间尺度。最近对宏基因组数据的分析表明,由于肠道微生物之间的竞争和新菌株的入侵,微生物种群可以在人类肠道中以短时间尺度进化[5,10]总的来说,适应性进化可能是由个体特异性和个体特异性因素引起的饮食、地区和抗生素的使用)。特别是,地区和饮食似乎是肠道中菌株多态性或进化的主要原因[11]。鸟枪宏基因组测序,它允许获得功能和分类数据,已经揭示了抗生素可以迫使单个物种的基因组中的快速遗传转变,而不会在该物种的相对丰度中发生显著变化宿主年龄也被发现是一个重要的驱动因素;此外,肠道微生物的组成和基因组将随时间动态变化,导致适应性进化和菌株替换[13,14]。Chen等人[15]研究了338个包含51种人类表型的个体的肠道微生物组四年,并描述了微生物的稳定性和变化与宿主生理学之间的关系。他们发现,微生物的进化在宿主之间变化很大,但在给定的宿主内是暂时稳定的,并在长期内发生显著变化有些菌株表现出明显的遗传多态性,如脆弱拟杆菌(Bacteroides fragilis(B. fragilis)、普氏粪杆菌(Faecalibacteriumprausnitzii(F. prausnitzii)、直肠真杆菌(Eubacterium rectale(E.rectale)和普雷沃氏菌Prevotella copri(P. copri)。了解给定宿主中微生物群稳定性或不稳定性的潜在因素以及这种稳定性/不稳定性如何与疾病联系将推动对进化机制和特定疾病模型建立的新见解。B. fragilis是肠道中的一种通用共生细菌,sesses遗传可塑性,部分原因是倒位,复制和水平基因转移介导的移动遗传元件[16这些特性促进了其对不同生态环境的适应,并增强了其对抗生素的抗性[19,20]。Zhao等人[7]进行了B. fragilis分离并探索了它们在健康人类中的适应性进化。B.在12个健康宿主的粪便中发现了fragilis突变,其中许多与细胞膜生物合成和多糖利用有关,并且在同一宿主的持续适应性进化中保留了该突变。此外,公共宏基因组数据的增加揭示了B. fragilis经常出现在西方人的肠道微生物组中,但不是中国人,这表明区域或饮食因素在推动进化中发挥了作用。F. prausnitzii在健康成年人的肠道中普遍存在;它显示出巨大的遗传多样性,并且这种多样性的流行程度随年龄、地理位置、生活方式和疾病而变化[2,21]。最近的一项研究从全球7907个人类和203个动物肠道代谢组学数据中重建了3000个组装的基因组,并将其分类为12个类粪杆菌物种水平基因组箱(SGBs)[22]。发现12种SGBs分布于世界各地的人体肠道中,具有地域性差异。粪杆菌多样性和相对丰度的增加与复合多糖代谢潜力的增加相关,这可能由富含纤维的饮食促进与西方人群相比,在中国人群中富集的粪杆菌SGBs中发现了更高百分比的淀粉降解相关基因相比之下,乳糖和蛋白质代谢相关基因被耗尽,主要是由于亚洲人的米饭饮食更丰富,牛奶和蛋白质摄入量更不足[23,24]。此外,相比与其他西方国家的受试者相比,在欧洲和中国受试者中观察到抗生素耐药性相关基因的富集[22]。这表明抗生素的消耗最近的一项研究发现了一种普遍的适应性突变,F. prausnitzii基因组中,由于益生菌干预[25],表明F. prausnitzii不断适应益生菌的选择压力。结果显示了不同的进化趋势(即,适应性进化和纯化选择)。有趣的是,发现传感器组氨酸激酶KdpD处于纯化选择下,这表明kdpFABC的表达可能未被激活。作为一种常见的人类肠道微生物,由于关于其与宿主健康具有正相关性和负相关性的报道相互矛盾,因此copri是矛盾的[26,27]。在跨越6500多个宏基因组样本的跨大陆研究中,P. copri被分为四个不同的进化分支。不同的进化枝共存于非西方化饮食的人群中,这些人群的多样性总体上高于西方生活方式的人群,具有显著的功能多样性,特别是在碳水化合物代谢方面[28]。另一项研究发现,富含纤维的饮食与可以提高碳水化合物催化剂的P. copri类型有关。与杂食性饮食相关的copri具有较高的leuB基因流行率,该基因涉及支链氨基酸的生物合成-葡萄糖摄入不足和2型糖尿病(T2 D)的关键因素[29]。所有这些证据都表明,饮食驱动了P的进化。人体内的椰肉进化和菌株引起的微生物基因组变化越来越多的研究发现,细菌单核苷酸多态性(SNP)、SV(包括基因组区域的获得或丢失)和拷贝数变异(CNV)等基因置换在人类健康中的重要性[9];前两种类型的变异已经与人类疾病的发展有关[30,31]。CNV可能导致细菌中重要的表型差异,即使其他类型的遗传变异很小[32,33]。其他类型的微生物基因组SV也很重要,普遍存在,并与宿主疾病的风险因素相关,可以在独立的队列中复制例如,聚集在同一SV中的Anaerostipes hadrus中的区域的基因功能编码复合肌醇宏基因组学研究已经开始关注不同疾病状态下肠道微生物组的基因组变异(表1),如结直肠癌(CRC)、T2D和Graves了解与人类疾病状态相关的肠道微生物群的基因组变异可以指导微生物群靶向治疗策略。以前的研究已经将T2D与肠道微生物群中产生丁酸盐的细菌丰度增加联系起来。 Chen等[34]发现粪生拟杆菌(Bacteroides coprocola,B.在T2D患者中与健康人群相比,大肠杆菌(colprocola)的相对丰度存在显著差异,尽管在B.这些受试者群体之间的大肠杆菌。与T2D状态相关的SNP的65个基因是多样的。其中,两个突变基因编码糖基水解酶。有趣的是,T2 D的基本药物靶标α-葡糖苷酶是位于肠道中的糖基水解酶。不同菌株B.大肠杆菌可能在人类肠道中具有与T2D疾病过程相关的其他作用。肠道微生物的基因突变可能是疾病特异性的,甚至可以在早期阶段预测医疗状况。基于应变水平的SNV的CRC预测模型在训练组(曲线下面积(AUC)= 75.35%)和验证组(AUC = 73.08%-88.02%)中均显示 出 在 所 研 究 的 SNV 中 , E. rectale 与 镰 刀 菌 酸 抗 性 有 关 , 而 F.prausnitzii位于J.Zhang和R. 骑士工程20(2023)9698表1与疾病相关的SNP位点。疾病SNP位点SNP富集物种基因功能注释结直肠癌Er_SNV1Er_SNV2FP_SNV1案 例展 示CaseE. 直的E. 直的F. 普氏栖基因3113基因93类镰刀菌酸抗性甲基转移GravesT2dFP_SNV2SNP0017SNP3590SNP380056个SNP案件控制控制F. 普氏栖E. 直的F. 普氏栖F. 普氏栖B. 粪生菌基因1771EDU99824ZF-HC 2结构域蛋白DNA结合转录翻译起始因子糖基水解酶80个SNP控制B. 粪生菌EDV02303应答调节受体域蛋白编码甲基转移酶和含ZF-HC 2结构域蛋白的基因[30]。另一种组合模型使用微生物物种、宏基因组组装的基因组(MAG)、基因和SNP预测GD,并且在全球跨疾病多队列分析中显示出高准确性(AUC =98.08%)和特异性。共检测到275个属于B. vulgatus,F. prausnitzii和E.直肠癌在健康组和GD组之间存在显著差异,并且主要位于编码木聚糖酶活性、甘露糖酸脱氢酶活性、β-内酰胺酶活性和β-半乳糖苷酶活性的基因中[31]。这项研究表明,粪便为基础的非侵入性诊断将是潜在的有用的这些疾病。3. 病原菌适应性进化与毒力密切相关细菌的毒力和致病性取决于细菌的特定功能。病原体的累积突变可增强其毒力或传播。这些突变包括基因重排、基因表达的优化、不必要基因的丢失以及与其他细菌的水平基因转移(HGT)。例如,大多数大肠杆菌(E.大肠杆菌)菌株无害地存在于人类肠道中,但少数菌株可导致严重疾病。以前的一项研究考察了HGT对E.大肠杆菌菌株,并证实噬菌体驱动的HGT进化赋予代谢生长优势[35]。类似地,Lescat等人[36]完成了E.大肠杆菌中的突变株,并证实了突变株的E.大肠杆菌在D -半乳糖酸盐基本培养基中的生长速度比野生型菌株快。然而,研究人员还表明,基于110个E的基因组数据库,三个半乳糖酸操纵子处于强烈的纯化选择之下。大肠杆菌菌株。因此,探索病原体和寄生虫在宿主中的进化,对于设计对抗病原体和防止其进一步进化的策略是有用的。物种之间的相互作用可以塑造遗传多样性,移动基因元件的交换,导致功能多样性。单个微生物物种内的进化可以塑造它们的功能多样性。表皮葡萄球菌(S.表皮病)是皮肤关键微生物和机会致病菌。1482株沙门氏菌宏基因组分析5例健康人的表皮葡萄球菌感染表明,皮肤表皮分离株属于多个建立者而不是单一定殖者,具有明显的个体和身体部位特异性[37]。S.表皮葡萄球菌在群体水平上的纯化选择可以塑造其菌株和功能多样性,导致皮肤部位的群体混合和个体内抗药性基因的传播,从而提高其毒力。 表皮。这篇文章还提出,足够快和强的净化选择有利于特定遗传构型的生长,并驱动一个独特的亚群形成。耐碳青霉烯类肺炎克雷伯菌(K. pneumoniae)与高死亡率相关的紧迫威胁[38,39]。的毒力和致病性。通过荚膜生物合成基因wzc中两种相反类型的突变,一个功能获得突变导致产生超荚膜突变体,另一个功能丧失突变导致荚膜缺陷突变体。在超囊突变体中传播和死亡率增加,这与血流感染有关相反,上皮细胞的侵袭和尿路感染的持续性增加的胶囊缺陷突变体。持久性和毒力的进化可能是K.肺炎感染[40]。病原体谱系也可以进化为在宿主内的特定组织中定殖。结核分枝杆菌(M. 结核病是全球死亡的主要原因,特别是在获得性免疫缺陷综合征(艾滋病)患者中[41]。 对44名受试者的2693份尸检肺和肺外器官样本进行基因组分析,结果表明,M。结核病在个体内发生了多样性,并形成了多年共存的亚谱系。有强有力的证据表明,净化选择发生在个体患者中,而不需要患者之间的传播。这些不同的菌株在肺内的分布不同,但许多新的突变在肺内的不同部位共享此外,这种分布既不是预期的,也不是长期的[42]。4. 益生菌在体内适应性进化以改善适应性和定殖益生菌是活的微生物,当以足够的量施用时,会对宿主产生健康益处[43]。许多研究已经探索了由于消耗的益生菌的生态和进化力量对肠道微生物群的生态影响,包括重塑固有微生物群落[44,45]和改善肠道或免疫健康[46]。然而,所消耗的益生菌的基因组和功能性状在施用期间可以变化,以促进由于肠道微生物群引起的肠道选择压力而引起的定殖[47,48]。益生菌菌株基因组中的这些适应性突变可赋予适应性优势,例如碳水化合物利用和定殖的改善[47,49,50]。然而,它们可能导致潜在的安全性问题,例如耐药性基因或毒力因子的转移[51]。因此,探索益生菌在人类肠道中的适应性进化是微生物组和群体遗传学领域的令人兴奋的前沿虽然基因工程益生菌的前景是有希望的,但其预期的治疗效果和安全性受到肠道环境中自然选择的影响。此外,需要探索基因工程益生菌在不同肠道微生物组和宿主饮食下的体内进化。为了实现这一目标,Crook等人[47]暴露了Candidate益生菌E.大肠杆菌Nissle(EcN)对小鼠消化道的应激作用,以研究EcN对各种饮食和背景微生物群的应激作用,J.Zhang和R. 骑士工程20(2023)9699复杂性(图1(a))。他们报告说,EcN积累了调节碳水化合物利用以获得竞争适应性的基因突变,但抗生素的药物史也赋予了EcN耐药性。接下来,研究人员使用基因工程益生菌EcN表达苯丙氨酸解氨酶2(PAL 2)治疗苯丙酮尿症小鼠模型,发现EcN基因在一周内保持稳定。 这项研究证明了EcN作为益生菌工程的底盘的实用性,至少在临床前模型中。总的来说,这项研究为我们提供了一个更好地了解益生菌的安全性和工程潜力的机会。饮食是另一种塑造宿主-微生物共生关系的关键进化力量。Martino等人[52]证实,宿主饮食是植物乳杆菌(Lactiplantibacillusplantarum)进化的驱动力。plantarum)在宿主-微生物共生中的作用(图1(b))。他们在L. plantarum,提高其动物生长促进潜力,和L.植物似乎进一步增强共生效益这是一个很好的证明,细菌对宿主饮食的适应可能是动物-微生物共生的第一步宿主来源的考虑可能对益生菌菌株的选择产生重大影响。因此,理解为了更好地理解L. plantarum在多个宿主中,在我们以前的工作[54]中,我们引入了probiotic L.植物乳杆菌HNU082(Lp082)对健康人、小鼠和斑马鱼的肠道微生物的作用,以探索L. plantarum(图1(c))。在所有宿主中,当Lp082在肠道中建立并适应肠道时,获得高度一致的SNV,这改善了碳水化合物利用和耐酸性能,并显著促进了体内内部竞争适应性。此外,与Lp 082竞争的常驻肠道微生物菌株(例如,拟杆菌属和双歧杆菌属(Bifidobacteriumspp.)积累了比平常多10-肠图1.一、益生菌在不同宿主中的适应性进化 在饮食、抗生素和固有肠道微生物的选择性压力下,益生菌(a)E. 大 肠 杆菌Nissle,(b)L. plantarum HNU082,(c)L. plantarum NIZO 2877和(d)L. rhamnosus GG(LGG)发生适应性突变,主要表现在碳水化合物利用、抗生素抗性和耐酸性等方面。一个蓝色正方形代表三个SNP; 1(a)使用省略号来表示由于太大而无法方便显示的蓝色方块的数量。ICU:重症监护室。J.Zhang和R. 骑士工程20(2023)96100人类的微生物群生态和遗传稳定性高于小鼠。总之,Lp082在不同的宿主环境和动物模型中表现出高度收敛的适应策略,这一发现为工程益生菌更好地植入人体奠定了基础虽然肠道环境有助于促进益生菌的适应性进化,增加其定殖能力,但由此带来的安全性问题不容忽视。一些研究表明,在特定情况 下 使 用 益 生 菌 例如, 益 生 菌 鼠 李 糖 乳 杆 菌 ( Lactobacillusrhamnosus)(L. rhamnosus)菌株GG(LGG)与菌血症有关[55](图 1(d))。血液分离株含有新的突变,包括非同义SNV,在一名患者中赋予抗生素耐药性这些发现支持了益生菌菌株可以直接引起菌血症并在重症监护病房(ICU)患者中适应性进化的此外,宿主内进化可以增强益生菌菌株的存活,但也伴随着进化的特异性抗生素抗性[47]。相反,益生菌L. plantarum P-8可靠地丢失了一到三个质粒,这表明益生菌可能具有减少宿主基因组的趋势。然而,益生菌的遗传缺陷的益处是有争议的[56]。了解由于益生菌消耗而导致的固有肠道微生物群的普遍适应性突变至关重要。为此,一项全球跨队列宏基因组荟萃分析研究了由于益生菌的消耗而导致的固有肠道微生物的共同进化[25]。结果表明,益生菌的多样化消费可以引导小鼠和人类的天然肠道微生物中广泛的SNV。有趣的是,通过引入小鼠肠道中的相同致病菌株,在微生物居民中鉴定出的SNV远多于人。此外,由益生菌诱导的SNV模式具有高度益生菌菌株特异性。总的来说,该研究大大扩展了我们对所消耗的益生菌和固有肠道微生物群的共同进化的理解,突出了以综合方式对益生菌功效和安全性进行关键评估的重要性。因此,益生菌的体内进化可能成为评价益生菌的新基准。5. 肠道微生物基因组突变分析管道的进展影响新突变命运的主要过程包括漂移、选择、迁移(或转移)和重组[4]。值得注意的是,据估计,在一个成年人的微生物组中,每天会产生数十亿个细菌突变,其中一些差异可能与临床相关[7]。值得注意的是,即使在个体微生物组中检测到轻微的适应性突变,它也可能对细菌在人体中的长期存在至关重要因此,选择一种准确可靠的方法来揭示突变是至关重要的。单个分离株基因组的测序是黄金标准,可识别全基因组比对中的错配[59]。然而,分离微生物群体中的许多细胞用于表型分析和基因组测序是耗时且昂贵的,特别是当必须避免偏倚时。用于突变检测的原始方法-即,基因组组装,然后是全基因组组装-在多个测序平台上表现良好[60]。然而,它是具有挑战性的,适用于低丰度物种和未开垦的类群。不幸的是,许多细菌和古细菌仍然无法培养[61],五分之一的常见菌株最终未能在19种培养基中成功生长[62]。此外,全基因组比对依赖于高度准确和连续的菌株组装,并且单个菌株可能需要数百个分离物,这可能是昂贵的。不依赖培养的宏基因组分析可以高通量、低成本地揭示进化机制和代谢变异。最近,更多的努力已经使用了几种方法来通过将来自鸟枪宏基因组的短读段与参考基因组进行比对来鉴定微生物组中的SNP,包括约 束 [63] , MIDAS2[64] , metaSNV[65] , DESMAN[66] 和inStrain[67]。首先,StrainPhlAn[68]可用于基于染色体组菌株鉴定的SNV。接下来,我们可以选择一个特定的代表性菌株的基因组,并使用inStrain完成SNV调用。InStrain在计算核苷酸多样性和连锁不平衡、识别SNV以及计算精确覆盖深度和广度方面具有更高的准确性和灵敏度。如果上述参考菌株的基因组缺失,则其数据库比对方法可能会遗漏新的基因和物种。类似地,MIDAS将短片段与超过30000个参考基因组数据库进行比对,以识别每个样品的每个菌株中的遗传变异。到目前为止,还没有为具有高菌株水平多样性的某些细菌物种选择参考基因组(例如,F. prausnitzii、羊肚菌(P.copri)和E.大肠杆菌)未知。为此目的,已经开发了基于单细胞技术的新方法,包括通过液滴微流体进行的单细胞基因组测序(SiC-seq)[69]、拉曼激活的重力驱动的单细胞封装和测序(RAGE-Seq)[70]以及拉曼激活的细胞分选和测序(RACS-Seq)[71]。单细胞测序结合深度测序和专门的生物信息学方法可以识别遗传变异和移动基因[72],与分离培养物相比,可以快速产生无偏倚的结果总的来说,人类微生物组内的定量基因组变异将为微生物组基因组学的应用提供新的精确视角6. 未来前景未来十年将开展更多的人类微生物组研究,特别是针对微生物遗传和基因组变异的研究。微生物基因组内的变异已经被用作一系列临床病症的临床生物标志物。然而,这些研究应该扩展到构建代谢性疾病的预测模型,最终目的是了解微生物组和代谢性疾病之间的因果关系。对常见菌和致病菌的净化选择以及适应性进化益生菌的体内研究也需要进行更深入的研究,以了解有害和有益微生物及其与宿主相互作用的机制。最后,基于单细胞的测序技术的进步以及微生物基因组突变分析的更全面和智能生物信息学管道的进展将大大改善所有旨在了解复杂宿主相关社区背景下微生物进化的研究。致谢本工作得到了国家自然科学基金(31701577)的资助遵守道德操守准则Jiachao Zhang和Rob Knight声明他们没有利益冲突或财务冲突需要披露。引用[1] LozuponeCA,Stombaugh JI,Gordon JI,Jansson JK,Knight R. 人类肠道微生物群的多样性,稳定性和弹性。Nature2012;489(7415):220-30.J.Zhang和R. 骑士工程20(2023)96101[2] Huttenhower C,Gevers D,Knight R,Abubucker S,Badger JH.人类微生物组项目财团健康人类微生物组的结构,功能和多样性。Nature2012;486(7402):207-14.[3] YatsunenkoT , Rey FE , Manary MJ , Trehan I , Dominguez-Bello MG ,Contreras M等人,《跨越年龄和地理的人类肠道微生物组》。Nature2012;486(7402):222-7.[4] 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