益生菌对风湿性关节炎患者的益处：系统性评价和荟萃分析【微生态学研究】

工程3（2017）115微生态学研究益生菌补充对风湿性关节炎患者是否有益的系统评价和荟萃分析潘虎丹a，b，李润泽a，b，李婷a，b，王军a，b，刘亮a，b，*中国澳门科技大学中药质量研究国家重点实验室b中国澳门科技大学澳门医药卫生应用研究院ARt i clEINf oA b s tRAC t文章历史记录：2016年11月4日收到2017年1月2日修订2017年1月9日接受2017年2月14日在线提供关键词：风湿性关节炎干预益生菌补充系统综述荟萃分析肠道和口腔菌群是类风湿关节炎（RA）发病和发展的重要因素。最近的研究表明，益生菌补充剂对大鼠实验性关节炎有有益的影响。然而，随机临床试验的结果对probiotics的影响并不一致。本研究的目的是系统地回顾益生菌干预RA的现有证据。我们纳入了接受疾病缓解抗风湿药物（DMARD）稳定治疗的RA患者的随机对照试验（RCT），这些试验：①与额外的益生菌补充剂联合使用，或②与无额外补充剂或仅安慰剂治疗联合使用使用Review Manager5.3.3进行统计分析6项随机临床试验符合纳入荟萃分析的条件，共有249名参与者。结果表明，益生菌干预治疗对美国流变学会20%改善标准（ACR 20）评分和28个关节疾病活动度评分（DAS 28）均未取得明显改善。干预组实验室指标C反应蛋白（CRP）（mg·L益生菌干预组炎症细胞因子肿瘤坏死因子（TNF）-α和白细胞介素（IL）-1β的表达也显著降低，而IL-10的表达则增加。这篇文章是第一篇系统性综述和荟萃分析，对益生菌治疗RA的益处进行了全面评估。我们发现，在现有的报告中，由于临床医生缺乏足够高质量的工作，益生菌补充剂可能对RA治疗的改善有限。需要更多的多中心，大样本RCT来评估益生菌在RA治疗中的益处。© 2017 The Bottoms.由爱思唯尔有限公司代表中国工程院和高等教育出版社有限公司出版这是CC BY-NC-ND下的开放获取文章许可证（http：//creati v ecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/）。1. 介绍风湿性关节炎（RA）是一种常见的全身性自身免疫性疾病，通常会导致进行性残疾、长期并发症、死亡率增加和社会经济压力[1]。RA影响全球人口的0.5%虽然最近的进展已在了解RA的发病机制，RA的病因仍然不明。环境和遗传因素都参与了RA疾病的发展肠道菌群在消化道出血发病和发展中的作用RA是近年来研究的一个活跃领域先前的研究表明，RA患者的肠道和口腔微生物组与健康个体不同，但这些差异在RA治疗后部分消除[3]。肠道微生物群在调节免疫系统中的潜在作用引起了人们对使用益生菌作为预防或补充治疗干预的兴趣目前，双歧杆菌属和乳杆菌属（例如，B. longum，长喙草B.布雷夫湾埃斯湖[医]瑞士L.鼠李属L. plantarum和L. 干酪素）被广泛用作益生菌。世界卫生组织或-* 通讯作者。电子邮件地址：lliu@must.edu.mohttp://dx.doi.org/10.1016/J.ENG.2017.01.0062095-8099/© 2017 THE COMEORS.由爱思唯尔有限公司代表中国工程院和高等教育出版社有限公司出版。 这是CC BY-NC-ND许可证下的开放获取文章（http：//creati v ecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/）。可在ScienceDirect工程杂志主页：www.elsevier.com/locate/eng116H. Pan等人/工程3（2017）115世界卫生组织（WHO）指出，益生菌作为活的微生物，如果以一定量摄入，对宿主健康有益[4]。益生菌可以通过多种方式恢复肠道的微生物平衡，包括调节肠道免疫力和与其他肠道生物体竞争营养素[5]。通过益生菌调节人类和动物免疫系统的兴趣越来越大[6，7]。最近对炎症性肠病进行了系统综述和荟萃分析;结果显示，在9项队列研究 、 8 项 病 例 研 究 和 1 项 随 机 对 照 试 验 （ RCT ） 中 ， 超 过 45%（54/119）的患者在益生菌干预后获得临床缓解[8]。还对益生菌在RA中的作用进行了几项研究。动物研究表明，乳杆菌通过下调促炎细胞因子途径显著降低角叉菜胶诱导的关节炎期间的炎症反应[9，10]。然而，关于益生菌在RA治疗中的作用的临床试验结果并不一致。在本文中，我们进行了一个系统的回顾性研究，比较了RA与益生菌的治疗效果，试图总结现有的证据益生菌和RA之间的关系。2. 方法我们遵循系统性综述和荟萃分析的首选报告项目（PRISMA）指南，以确保其准确性。2.1. 数据来源和搜索首先，我们通过使用我们的检索策略获得的摘要筛选符合纳入标准的论文。检索了MEDLINE（EBSCOhost）、PubMed、CochraneLibrary、Scopus、 以下术语用于识别相关出版物：然后进一步检索这些数据库中识别出的潜在相关文章的全文。2.2. 入选标准检查每一篇相关论文的标题和摘要，然后阅读全文（如有必要）。入选标准为：①每项研究均以RCT中的人类为研究对象;②入选的受试者均为明确诊断的患者RA和病情缓解抗风湿药物（DMARDs）的稳定治疗;③参与者接受益生菌补充剂的额外治疗，或者接受一个地方或没有额外的治疗至少8周;并重申对性别，年龄，严重程度或RA的持续时间没有限制。试验中RA的诊断标准符合美国风湿病协会1987年修订的RA分类标准[11]。每篇文章2.3. 结局评估测量的结果包括临床和生化评估。临床数据包括美国流变学学会20%改善标准（ACR 20）评分、28个关节的疾病活动度评分（DAS 28，指基于28个关节计数的压痛和肿胀关节数量）和健康评估问卷（HAQ）测量。生物-化学数据包括C-反应蛋白（CRP）、红细胞沉降率（ESR）和肿瘤坏死因子（TNF）-α、白细胞介素（IL）-6、IL-10和IL-1β水平的测量2.4. 数据提取对于报告了充分随访数据的每篇选定论文，从研究设计、样本量、人群特征、益生菌来源和剂量以及关注结果的相关研究部分提取详细信息。根据PRISMA 2009声明[12]，从研究数据库中提取数据。结果的平均变化可通过表格、文本或图表进行解释。直接提取相应的标准偏差（SD），或根据以下数据（如可用）间接计算相应的标准偏差（SD）：报告的样本量标准误、95%置信区间（CI）或P值。三位作者参与了从综述中的研究中提取数据。两位作者（Hudan Pan和Runze Li）从原始论文中提取了相关数据。然后通过咨询第三位评审员（Liang Liu）解决任何分歧2.5. 纳入研究使用Cochrane干预措施系统评价手册和Jadad量表评估研究质量[13]。评估细节基于：①随机序列是如何产生的，②是否实现了分配隐藏③采用何种设盲方法，是否完成结果，研究者是否选择报告。2.6. 统计分析根据Review Manager（RevMan）5.3.3软件进行所有统计分析。得出了每项试验中干预组和对照组基线值变化之间的差异。当研究异质性无显著差异时，使用固定效应模型统计检验为双侧（P0.1）。分别采用Q检验和I2一般而言，我们认为I2值> 50%或P值<0.1表示异质性。3. 结果3.1. 研究说明该荟萃分析的流程图见图10。1.一、通过网络检索共检索到249篇文章。删除重复内容后，我们检查了标题和摘要，并在必要时阅读全文。根据纳入标准，共选择了6项研究进行系统评价[14-19]。研究特征总结见表1 [14- 19]。所有6项研究均为RCT，发表于2003年至2016年，随访期为8周至48周。共有246名参与者被纳入这些研究，其中119名是补充益生菌的干预组，127名是没有补充益生菌的对照组。益生菌的种类和剂量在不同的研究中有所不同，其中五项研究使用胶囊[14- 17，19]，一项研究使用胶囊[18]。系统综述中纳入的大多数研究质量较高，尽管每个研究的样本量较小，导致关于益生菌作用的结论各不相同。H. Pan等人/工程3（2017）1151173.2. 质量评估研究的质量评估和风险偏倚测量如图2所示。纳入研究的平均方法学质量在Jadad量表上为5。所有入选文献均采用双盲设计[14- 19]。超过66%（4/6）的研究结果数据不完整。总共有33名患者退出了研究，因为他们没有遵守协议。在这些研究中未发现不良结局3.3. 益生菌作用我们收集了DAS 28和ACR 20数据，以评估Fig. 1. 纳入Meta分析的已发表文章的选择流程图。表1纳入荟萃分析的研究特征。益生菌对类风湿关节炎患者的作用在随机效应模型中分析DAS 28数据数据表明益生菌对下调DAS 28几乎没有P= 0.54;见图 3）由于样本量有限。只有两项研究包括73例患者（干预组37例，对照组36例）提供了ACR 20计数数据。 在益生菌治疗后，11名参与者符合ACR 20的标准，其中-安慰剂组中有7名参与者达到ACR 20（图2）。 3）。我们还评估了HAQ数据和28个压痛/肿胀关节的数量。然而，在两组之间没有发现显著差异（参见图1A和1B）。补充信息中的S1和 S44项研究提供了CRP（mg·L对153名参与者（益生菌干预组中75名和对照组中78名）的比较显示干预组中CRP表达的降低（图4）。异质性检验得出的值为I2= 75%，具有统计学显著性（P=0.007）。因此，本荟萃分析采用随机效应模型3.4. 益生菌对炎症细胞因子表达三项使用乳酸杆菌治疗的研究使用血清TNF-α、IL-6、IL-1β和IL-10水平来评估益生菌对炎症的影响（图5）。该荟萃分析包括118名参与者：益生菌干预组59名，对照组59名。Meta分析显示，益生菌干预组TNF-α和IL-1β的表达显著降低（TNF-α：MD：P0.0001; IL-1β：MD：而血清IL-10的表达则显著升高（IL-10：MD：3.8，95% CI：0.4~ 7.19，P= 0.03）。4. 讨论肠道微生物组的状况是调节宿主免疫系统应答的关键因素;微生物生态失调与几种自身免疫性疾病（如RA [3，20]、炎性肠病[8]、多发性硬化[21]和强直性脊柱炎[22]）之间的联系已得到共生微生物校准先天性和适应性免疫反应的方式已经提出了多种机制，包括微生物代谢物[23]、病原体[24]或某些微生物[25]、胆汁酸刺激[26]和上皮屏障破坏[27，28]的影响。在很大程度上，微生物产生代谢物，研究或亚组，设计参与者描述（年龄样本量 益生菌益生菌（剂量，CFU）持续时间JadadEG：实验组; CG：对照组; CFU：集落形成单位; b.i.d.：每日两次; q.d.：一天一次。参考年）EGCG源（周）评分Pineda等人[14个]RCT，双盲至少有四个关节肿胀和压痛的RA患者（181514胶囊L. rhamnosus GR-1、L. reuteriRC-14（2 × 109 CFU，b.i.d.）125瓦盖夫-梅赫拉巴尼和RCT，双盲非活动性至中度的RA患者2224胶囊L. 干酪素0 1（≥ 1 × 108CFU，q.d.）83al. [第十五条]额定条件（20Hatakka等人[16个]RCT，双盲持续时间≥ 1年的RA患者813胶囊L. rhamnosus GG（≥ 5 × 109 CFU，b.i.d.）485稳定的药物治疗，至少3个月（18Alipour等人[17个]RCT，双盲≥ 1年的RA患者2224胶囊L. 干酪素01（≥ 1 ×108CFU，q.d.）85持续时间，稳定用药3月（20Mandel等人[18个国家]RCT，双盲至少1年的RA患者2222囊片凝结芽孢杆菌GBI-30、6086（2 ×10985持续时间（≤ 80）CFU，每日一次）Zamani等人[19个]RCT，双盲中度和重度RA患者（253030胶囊L.嗜酸乳杆菌L.干酪、两歧双歧杆菌（2 × 87118H. Pan等人/工程3（2017）115图二、（a）荟萃分析中纳入的研究的偏倚风险总结，偏倚风险低（+）、偏倚风险高（-）或偏倚风险不明确（？）（b）条形图，比较纳入的每个RCT的偏倚风险百分比该图的两个部分都表明偏倚的风险相当低。图3.第三章。益生菌对（a）DAS 28和（b）ACR 20的影响。IV：逆方差; Random：随机效应模型; M-H：Mantel-Haenszel; Fixed：固定效应模型; df：自由度见图4。益生菌对CRP表达的影响。H. Pan等人/工程3（2017）115119图五. 益生菌对血清（a）TNF-α、（b）IL-6、（c）IL-1β和（d）IL-10的影响。交互.短链脂肪酸（SCFA）[29]是厌氧肠道微生物群发酵膳食纤维的最终产物，是细菌衍生分子如何促进肠道免疫稳态的经典例子。SCFA调节肠道内稳态的平衡并调节疾病的发展[30- 32]。相反，某些细菌样分节丝状细菌（SFB）可以通过诱导小肠中的T辅助细胞17在先天性和适应性免疫系统中发挥作用[33，34]。几十年来，肠道细菌一直被认为是RA的自身免疫性触发因素。1965年，Mansson和Colldahl[35]报告RA患者A型产气荚膜梭菌水平升高然而，这种升高并非RA特有其他慢性关节炎疾病，如骨关节炎，也被确定为具有升高的A型产气荚膜梭菌水平[36]。后来，动物研究表明肠道中微生物群的分布影响关节炎的易感性、发展和进展Kohashi等人[37]发现无菌大鼠出现严重的关节炎，100%的发病率是抗生素诱导的关节炎模型。有趣的是，在K/BxN T细胞受体转基因模型中，无菌小鼠没有发生疾病。当用SFB单定殖时，小鼠有效地刺激自身免疫反应导致关节炎此外，在胶原蛋白诱导的关节炎（CIA）敏感小鼠和CIA抗性小鼠的微生物组组成之间发现了差异[38]。前者的微生物组在移植到无菌小鼠时加重了疾病状况测序技术的最新进展显示了人类微生物组的丰富多样性、功能能力和动态。2015年，Zhang等人[3]使用宏基因组鸟枪测序技术分析了来自大型RA患者队列以及健康对照的粪便、牙齿和唾液样本。他们检测到RA患者肠道和口腔微生物组的生态失调嗜血杆菌属的水平在RA患者中降低，而唾液乳杆菌的水平增加[3]。据报道，RA患者肠道微生物之间的共生关系也发生了改变[20]。双歧杆菌、拟杆菌和乳酸阳性大肠杆菌等菌株的水平降低，而机会性肠杆菌和葡萄球菌的水平升高。研究人员表明，改变的肠道微生物组可以用作识别RA患者的生物标志物。因此，从人肠道微生物物种中分离可能具有治疗炎症性疾病的潜力。120H. Pan等人/工程3（2017）115益生菌是活的有机体，如果摄入足够的量，可以为宿主带来健康益处[39]。益生菌主要通过以下三种方法发挥其有益作用：抗菌作用，增强粘膜屏障完整性和免疫调节[40]。几项实验和临床研究表明，一些益生菌，特别是乳杆菌和双歧杆菌菌株，对炎症和自身免疫性疾病具有有益作用。一项关于缺乏Foxp3+ Treg细胞的皮屑（SF）小鼠寿命的研究表明，肠道微生物组是生态失调的，用罗伊氏乳杆菌重塑微生物群可延长存活时间并减少多器官炎症[41]。还检测到VSL#3益生菌显著下调应答Toll样受体（TLR）2-、TLR 3-、TLR 4-和TLR 9-表达的HEK 293细胞，其分别用Pam 3CSK 4、聚肌醇-聚胞苷酸、脂多糖（LPS）和ODN 2006刺激[42]。在这项荟萃分析中，纳入研究使用乳酸杆菌或双歧杆菌治疗RA。本荟萃分析的目的是评估益生菌强化治疗对RA的有益作用。尽管有几项研究关注调节RA患者肠道微生物的影响，但只有六项研究在特定益生菌物种的RCT中进行由于小样本量的限制，广泛用于测量RA症状变化的ACR 20和DAS 28与对照组相比，在接受益生菌补充剂的组中没有显示出显著改善然而，血浆中CRP水平在炎症反应中升高，干预组显著降低最近，作为人类功能基因组学计划（HFGP）的一部分，研究人员发现微生物组-宿主相互作用可以调节炎症细胞因子的产生能力;细胞因子反应与微生物分类和功能特征相关[43]。在本研究中，我们分析了两组炎症细胞因子表达的差异结果显示，益生菌干预组TNF-α、IL-1β、IL-6表达降低，IL-10表达升高 口服L. 干酪乳杆菌或L. CIA大鼠中嗜酸乳杆菌的促炎细胞因子显著下调，抗炎细胞因子显著上调（P0.0001<）[10]，这与我们的结果一致。总之，由于研究有限，益生菌干预措施的改善还不足以证明治疗RA患者的有效性然而，益生菌减轻炎症反应的趋势表明益生菌可能对早期和轻度RA患者的缓解有一定作用。需要进行更好的设计研究，以确定缓解RA的最佳物种，并优化益生菌的摄入方法和剂量。这项荟萃分析有几个局限性。首先，我们只能从已发表的文献和以英语发表的材料中获得数据，这可能导致潜在的发表偏倚。其次，纳入研究中每个研究组的样本量都很小第三，迫切需要高质量的多中心、大样本设计的研究论文。5. 结论这项荟萃分析支持益生菌在缓解RA患者炎症方面的潜在作用;然而，为了评估益生菌是否能显著缓解RA的疾病进展，还需要更大样本和更严格的RCT支持的进一步确认该工作得到澳门科技发展基金（077/2014/A2）的支持。遵守道德操守准则Hudan Pan、Runze Li、Ting Li、Jun Wang和Liang Liu声明他们没有利益冲突或财务冲突需要披露。补充资料http://engineering.org.cn/EN/10.1016/J.ENG.2017.01.006www.example.com S1-S4参考文献[1-3]引用[1] Firestein GS。类风湿性关节炎的症状有哪些Nature 2003;423（6937）：356-61.[2] 米库尔斯河类风湿关节炎的合并症。临床风湿病最佳实践研究2003;17（5）：729[3] Zhang X，Zhang D，Jia H，Feng Q，Wang D，Liang D，et al.类风湿性关节炎患者的口腔和肠道Nat Med 2015;21（8）：895[4] Kennedy RJ，Kirk SJ，Gardiner KR.益生菌（Br J Surg 2001; 88：161-2）。英国外科杂志2001;88（7）：1018[5] O'Toole PW ， Cooney JC. 益 生 菌 影 响 肠 道 微 生 物 群 的 组 成 和 功 能 。Interpepperspect Infect Dis 2008; 2008：175285.[6] Shinkai S，Toba M，Saito T，Sato I，Tsubouchi M，Taira K，et al.老年人口服热灭活戊糖乳杆菌菌株b240的免疫保护作用：一项随机、双盲、安慰剂对照试验。Br J Nutr 2013;109（10）：1856-65。[7] Shokryazdan P，Faseleh Jahromi M，Navidshad B，Liang JB.益生元对免疫系统和细胞因子表达的影响Med Microbiol Immunol. 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