Xception模型：乳腺癌组织学图像分类特征提取器的计算机辅助病理学分析

可在www.sciencedirect.com在线获取ScienceDirectICTExpress 8（2022）101www.elsevier.com/locate/icteXception模型：一种潜在的乳腺癌组织学图像分类特征提取器Shallu Sharmaa，b，Sumit Kumarc，a神经成像和神经光谱学实验室，国家脑研究中心，Manesar，122051，印度b国家技术教师c印度旁遮普邦帕格瓦拉Lovely Professional大学研究与发展司空间研究中心SEEE，邮编144411。接收日期：2020年12月1日;接收日期：2021年10月18日;接受日期：2021年11月20日2021年11月29日网上发售摘要计算机辅助病理学分析是健康信息学中的一个新兴领域，对于有效治疗极其重要。在本文中，我们证明了与手工方法相比，预训练的Xception模型用于放大依赖性乳腺癌组织病理学图像分类的能力。具有“径向基函数”内核的Xception模型和SVM分类器实现了最佳和一致的性能，对于40 X、100 X、200 X和400 X放大倍数，准确率分别为96.25%、96.25%、95.74%和94.11%。与现有的国家的最先进的技术进行了比较的基础上的准确性，召回率，精度，F1分数，ROC下的面积和© 2021作者（S）。出版社：Elsevier B.V.代表韩国通信和信息科学研究所这是一篇基于CC BY-NC-ND许可证的开放获取文章（http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/）。关键词：乳腺癌;组织学图像;放大率依赖; Xception;手工特征描述符1. 介绍病理学是医学科学的一个分支，用于通过检查活生物体的细胞、组织、体液和器官来提供特异、准确和全面的诊断[1]。大多数基于病理学的已发表文章涉及肿瘤学领域，因为癌症的诊断尚未最终确定[2在没有组织研究的情况下，无法采取明确的癌症治疗措施[5]。 描述癌症类型和建立与潜在生物过程的联系的能力提供了一个缩略语：机器学习，ML;卷积神经网络，CNN;苏木精和伊红，&HE;支持向量机（SVM）;核加权极端学习机（KWELM）;双向长短期记忆（Bi-LSTM）;感兴趣区域（ROI）; ImageNet大规模视觉识别挑战（ILSVRC）;逻辑回归（LR）;线性判别分析（LDA）; K最近邻（K-NN）;随机森林（RF）;线性（L）;径向基函数（R）;准确度（Accc）;精确度（Prec）;召回率（Recall）; F1评分，F评分; ROC曲线下面积，AUC;平均精确度评分，APS;精确度-召回曲线，PRC*通讯作者。电子邮件地址：shallu. nitttrchd.ac.in（S.Sharma），lpu.co.in（S.Kumar）。同行审议由韩国通信研究所负责教育与信息科学（KICS）。https://doi.org/10.1016/j.icte.2021.11.010为患者量身定制的治疗。在过去的几十年中，有几篇文章概述了数字病理学在乳腺癌检测、定位和分类中的重要性，用于不同目的，如诊断、预后、肿瘤类型或亚型的预测[1，5虽然这些研究报告的结果很有希望，但需要解决与选择最稳健、准确和有效的分类模型有关的问题，包括由于病理图像的不同放大因子而导致的变异性[8，9]。一个有效的分类模型总是需要从组织病理学图像中提取临床有用的信息，这些信息应该是可重复的和标准化的。用于特征提取的特征描述符的选择和用于产生最终决策的分类算法是机器学习（ML）工作流程中最关键的步骤[10，11]。精确分类的最佳性能算法依赖于高效的特征提取技术，该技术可以通过ML和深度学习的传统方法半自动或全自动实现[12有趣的是，迁移学习被认为是所有深度学习方法中最好的。尽管迁移学习方法取得了突破性的成功，但预训练的深度学习模型的选择仍然是研究界的一个悬而未决的问题[8，17，18]。有2405-9595/© 2021作者。 由Elsevier B.V.代表韩国通信和信息科学研究所出版。这是一CC BY-NC-ND许可下的开放获取文章（http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/）。S. Sharma和S.KumarICT Express 8（2022）101102→→→没有确凿的证据表明单个预训练模型的最佳性能优于其他模型。为了解决研究者在设计分类系统时所面临的上述问题，已经采取了有希望的特征描述符选择步骤。然而，发表的关于从组织病理学图像中自动提取特征的工作正在获得更多的研究人员的关注。最近，基于特征自动提取的工作报告了组织病理学图像的二进制分类的令人鼓舞的结果，其中部署了十个不同的具有SVM的预训练卷积神经网络（CNN）并比较了它们的性能[17]。为了解决不平衡数据集的问题，考虑使用ResNet50 CNN [19]提取使用内核加权极端学习机（KWELM）[20]进一步分类的特征。混合模型由完全CNN（AlexNet）[21]和双向长短期记忆（Bi-LSTM）[22]组成，也已部署用于BreakHis数据库的二进制分类。然而，没有采取措施解决数据分割、数据扩充的不平衡分布问题[23]。在不同的数据分割和数据扩充设置下，也采用了分块和按患者划分的方案许多研究小组进行了研究，并报告了各种结果[24此外，放大倍数影响解释和临床诊断，因为更高的放大倍数水平有助于病理学家对结果进行微调。鉴于这一事实，病理学家首先在较低放大倍数下分析苏木精和伊红（HE）染色的组织切片，然后将感兴趣区域移到较高放大倍数下。研究人员[25，28，29]已经证明，与400倍放大率相比，较低（100倍和200倍）的放大率会产生更高的精度。与100 X和200X相比，在400 X下捕获的感兴趣区域（ROI）较小，因为100 X和200 X覆盖更大的ROI，同时提供足够的分辨率来提取特征细节。这可能是与400倍放大率相比更高精度的原因之一此外，在高分辨率乳腺癌中，组织病理学图像具有细粒度的外观，这给分类任务带来了很大的困难[29]。因此，很明显，在开发用于对组织病理学图像进行分类的分类器时，应考虑放大因子。在这种情况下，我们已经开发了一个放大率依赖的二进制分类模型的乳腺癌组织病理学图像分类。这是我们以前发表的工作“乳腺癌组织学图像分类：从划痕或转移学习 训 练 ？ ” 其 中 ， 我 们 采 用 VGG16 ， VGG19 [30] 和ResNet50预训练网络对乳腺癌组织病理学图像进行与放大率无关的二进制分类[31]。在这里，我们选择Xception模型作为迁移学习方法，因为它在ImageNet大规模视觉识别挑 战 赛 （ ILSVRC ） 中 的 表 现 优 于 ResNet 和 Inception[32]。除了传统的ML方法外，还应用手工特征描述符来识别性能最好的分类器。到达贝斯特作者2. 材料和方法在绝大多数情况下，分类模型是基于关于监督学习我们在目前的工作中使用监督学习来训练ML分类器。因此，我们认为，分类器训练需要具有标记的基本事实的数据集。在此，我们总结了乳腺癌组织病理学图像的最大数据集，称为BreakHis数据集。此外，在设计ML分类器时需要解决一些问题，例如（a）传统ML方法将使用什么样的特征描述符？这意味着如何从组织病理学图像中提取特征;（b）何时从用于迁移学习方法的预训练的深度神经网络中提取特征？应该从预训练网络的哪一层提取特征;（c）如何训练分类器？分类器的训练将遵循哪种训练协议。基于这三个方面，所采用的用于组织病理学图像的二值分类的方法被论述如下：该数据集被用来检查所提出的分类模型的潜力，被称为BreakHis数据集。为了避免由于放大系数而导致图像背景的变化，将相同放大系数的图像收集在单独的文件夹中。BreakHis数据集由7909张图像组成，这些图像包含两类四种不同的放大因子：良性和恶性。因此，在每个放大因子的名称上创建即40X、100X、200X、400X，如图所示。1.一、尽管每个放大系数的图像分布不平衡（见图1）。2），我们考虑了一个平衡数据集，其中每个文件夹的训练集由400个图像组成每节课。而测试集是由每类100个图像构建的。BreakHis数据集的详细描述可以从https：//web获得。在法国，乌法省br/vri/datatabases/breast-cancer-histopathological-datatabase-breakhis/.特征描述符的选择总是依赖于特定领域专家的知识。在这种情况下，颜色，形状和纹理被认为是病理学中的三个重要属性，可用于量化疾病引起的组织变化。因此，这三个属性可以作为ML分类器识别癌症类型的潜在特征。最近，我们已经报道了三种特征描述符，即颜色直方图，Hu矩和Haralick纹理在从组织病理学图像中提取有用信息方面的潜力，但对于BreakHis数据集的多分类[8]。在本研究中，大小为512-d，7-d和13-d的特征向量是通过相同的特征描述符进行二进制分类。此外，基于Xception模型的实验也通过两个著名 的深度学习框架实现：Keras和TensorFlow。值得注意的是，在迁移学习方法中，使用的模型已经在不同但较大的数据集上进行了训练S. Sharma和S.KumarICT Express 8（2022）101103==-==-Fig. 1. 说明总体框架。第一个区块代表来自四种不同放大倍数（40 X、100 X、200 X和400 X）的BreakHis数据集的乳腺癌组织病理学图像。图二、B r e a k H i s 数据集中的历史学图像分布。同样，Xception模型也是在最大的自然图像数据集（即ImageNet数据集）上训练的。由于我们正在应用迁移学习的特征提取器方法，因此，从Xception模型的全局平均池化层提取特征，并通过在全局平均池化层的顶部附加平坦化层来折叠成一维数组。从全局平均池化层获得的特征向量的形状为2048- 2049。D.为了确保分类模型的正确训练，遵循某些准则以减少训练时间并提高模型准确性。在这种情况下，使用学习率为0.05的反向传播算法训练网络，并将交叉熵视为损失函数。网络训练的最终目标是最小化这个损失函数。此外，考虑Adam优化器[33，34]来优化最终损失函数。3. 结果讨论在这项研究中，我们的目标是确定一个可靠的模型，可以忍受的变异放大系数 组织病理学图像。五个最好传统的机器学习算法与手工制作的功能和预先训练的Xception模型的二进制分类的组织病理学数据已被证明。在这里，逻辑回归（LR）、线性判别分析（LDA）、K-最近邻（K-NN）、随机森林（RF）和具有两种不同核函数（线性）的支持向量机（SVM）被用来对多个数据集进行分类。(L)和径向基函数（Radial Basis Function（R））在分类框架的实现期间已经被考虑。通过计算所有考虑的分类器在40 X、100 X、200 X和400 X放大水平下的平均准确度（µ）和相关标准差（σ），评估手工方法的分类性能图3中描绘了每个放大水平下所有分类器组合的箱形图，其中在图中清楚地示出了所获得的平均准确度和标准偏差。性能最佳的分类器组合以红色突出显示，图以蓝色框为界，以便于理解和比较分析。已经发现，单个分类器不能为不同的放大水平提供最佳性能。40倍和400倍放大水平的最佳结果是通过RF（6000）分类器（其中6000表示估计器的数量，也称为树）以µ0实现的。947，σ 0。020和μ 0。935，σ0。033分别这种分类器的最佳性能背后的主要原理是模型中的随机性更大。RF总是通过在特征的随机子集中搜索最佳特征而不是在分割节点时搜索最重要的特征来向模型添加额外的随机性。RF分类器中的树的数量越多，确保了预测过程中的稳定性，也避免了过拟合问题。而对于更高水平的放大率（100 X和200 X），趋势已经改变。对于100倍放大水平，具有径向基函数（RBF）的SVM在µ0处实现了显著的性能。963和σ0。018. 另一方面，对于200倍放大水平，KNN分类器已经证明了最好的性能，S. Sharma和S.KumarICT Express 8（2022）101104=-图三. 箱形图说明了在（a）40 X、（b）100 X、（c）200 X和（d）400 X放大倍数下使用手工特征描述符的分类准确性 其中圆圈代表异常值。表1使用预训练的Xception模型（X）在40倍放大率下进行组织病理学图像分类的性能分析。模态累积百分比预召回F评分AUC %APS%X+LR90. 910.910.910.9197.6797.12X+LDA90.910.910.910.9197.7697.12X+KNN96.100.960.960.9699.8199.79X+RF600090.910.920.920.9297.5197.25X+SVM L95.000.950.950.9598.9998.83X+SVM R96.250.960.960.9699.2499.10µ 0.961和σ 0。023.这里，通常采用RBF核来分离线性边界不充分的非线性特征向量。径向基函数通过对输入特征向量进行非线性变换来增加特征的维数，其中径向基函数沿宽度压缩尺度因此，特征向量变得线性可分离。相反，KNN是一种非参数分类器，因此它从不对数据的潜在分布做出任何假设，并测量数据点之间的距离以识别所属类别。参数的数量不是固定的在KNN中，但数量随着训练数据集而增长。对于200 X测试集图像，测量测试样本和训练案例之间的欧几里得距离。最终，数据被分类到所考虑的类中。已经发现，手工制作的方法提供了一个显着的性能在分类的组织病理学图像的所有放大倍率的水平。尽管手工方法具有突破性的性能，但主要问题是缺乏单一分类器组合的泛化和结果的一致性（见表5）。为了评估预训练Xception模型作为特征提取器与不同传统分类器组合的性能，计算并分析了六个评估指标，即准确度（Acc）、精确度（Pre）、召回率（Rec）、F1得分（F得分）、ROC曲线下面积（AUC）和来自精确-召回曲线（PRC）的平均精确度得分（APS）。表1至表4显示了40 X、100 X、200 X和400 X放大水平下所有考虑的评价指标值。ROC曲线、PRC和混淆矩阵如图所示。4、仅针对最佳性能分类器组合在四个不同的放大率水平下，其余均在支持信息（S1-S4）中给出。所获得的结果表明，Xception模型和具有RBF核的SVM的组合（Xception+SVMR，5）为整个放大水平提供了突破性的性能，其中“5”表示使用网格搜索算法选择的SVM中的惩罚参数的值。虽然背景噪声的程度总是随着放大倍数的增加而增加，但分类器组合Xception+SVM R，5仍然保持了结果的一致性，在400倍时的准确率为0.9411，而值S. Sharma和S.KumarICT Express 8（2022）101105见图4。Xception模型结合SVM R，5对乳腺癌组织病理图像进行分类的性能度量分析，其中（a）AUC和APS分别为0.957和0.948。因此，一个单一的模型是足够的，在实现最佳的分类性能，即使与变化的放大倍率水平的组织病理学图像。这是因为Xception模型学习的特征是从模型的全局平均池化层提取的，在该层中，每个特征图的平均值被取来，并且获得的向量被直接馈送到SoftMax层。因为在全局平均池化层中不存在需要优化的全局平均池层的这种独特属性减少了过拟合问题，并提高了模型的性能。此外，全局平均池化层对于空间平移是不变的，并且还有助于总结模型的空间信息。此外，具有RBF核的SVM的最佳性能是显而易见的，从Xception获得的特征向量是非线性的，否则具有线性核的SVM应该比RBF核表现得更好。最后，可以说，具有迁移学习方法的Xception模型提供了更鲁棒和可靠的分类模型，其可以推广到具有各种放大级别的组织病理学图像。3.1. 最新技术水平比较验证是最重要的过程，以确保系统的性能优于其他方法，S. Sharma和S.KumarICT Express 8（2022）101106表2使用预训练的Xception模型（X）在100倍放大率下进行组织病理学图像分类的性能分析。模态累积百分比预召回F评分AUC %APS%X+LR92.500.930.930.9398.7498.65X+LDA88.750.890.890.8997.1796.89X+KNN90.000.910.900.9094.9491.77X+RF600085.000.860.850.8593.4693.81X+SVM L95.000.950.950.9598.9998.83X+SVM R96.250.960.960.9699.2499.10表3使用预训练的Xception模型（X）在200 X放大倍数下进行组织病理学图像分类的性能分析。模态累积百分比预召回F评分AUC%APS %X+LR93.420.930.930.9398.5498.68X+LDA84.210.840.840.8493.1792.25X+KNN90.790.920.910.9195.5395.62X+RF600089.470.890.890.8996.8197.32X+SVM L93.420.930.930.9397.2997.74X+SVM R95.740.950.950.9598.9699.02表4使用预训练的Xception模型（X）在400 X放大倍率下进行组织病理学图像分类的性能分析。模态累积百分比预召回F评分AUC%APS %X+LR84.720.860.850.8593.9892.52X+LDA76.390. 760. 760. 7685.4881.56X+KNN77.780.790. 780.7888.4179.54X+RF600080.560.820.810.8188.9385.51X+SVM L84.720.860.850.8593.6692.97X+SVM R94.110.950.930.9395.7494.87被用来执行同样的任务。在这种情况下，我们比较了其他研究小组考虑的组织病理学图像的二进制分类的不同方法。基于可用的性能评价指标比较了每个模型的性能，并将所得结果与表5中列出的放大率依赖性二元分类病例的三项最新研究进行了比较。Saxena等人采用了迁移学习方法，并考虑了10个预先训练的CNN和SVM分类器[17]。他们计算了Acc，Pre，Rec，F Score，AUC和患者识别率（Prr）参数，用于测量性能以验证其结果。分别计算良性和恶性分类的Pre、Rec和F评分参数。在这方面，它们的平均值用于比较结果。表5显示，单个模型在所有水平上 的 表 现 都 不 好放 大 倍 数 和 结 果 不 一 致 。ResNet50+SVM在40倍和200倍放大倍数下获得最佳结果，而ResNet101+SVM和AlexNet+SVM分别在100倍和400倍放大倍数下表现显著。不平衡数据集的问题也由使用ResNet50和KWELM部署迁移学习方法的同一组解决[20] 。 然 而 ， 该 模 型 并 没 有 超 过 ResNet50+SVM ，ResNet101+SVM和AlexNet+SVM分类器的性能。Budak等人提出了一种混合模型（FCN+Bi-LSTM），这是深度神经网络的两种变体的组合，用于显著提高组织病理学图像的分类准确性[23]。Kumar等人基于迁移学习的特征提取方法设计了一种模型，其中具有不同内核（线性，rbf和多项式）的RF和SVM已被用作分类器[35]。与提出的分类模型相比，多项式核支持向量机取得了最好的结果。最终，所提出的分类器（Xception+SVM R，5）可以被认为是用于二进制分类的最先进技术，因为所获得的结果证明，当在分类准确性方面进行比较时，Xception+SVM R，5优于其 他 竞 争 性 的 基 于 深 度 学 习 的 模 型 。 然 而 ，Xception+SVM R，5的灵敏度与FCN+Bi-LSTM模型的灵敏度相当。因此，这种组合可以用于组织病理学图像的二进制分类，以确定癌症的类型。4. 结论和今后的方向目前的工作确定了预训练的Xception模型在提取可辨别的特征方面的潜力组织病理学图像覆盖在手工制作的特征描述器上。预训练的Xception模型提供了一致的S. Sharma和S.KumarICT Express 8（2022）101107表5最先进的比较。模型放大级别累积百分比预召回F评分AUC %APS %RefResNet 50+SVM40X92.4086.440. 85470.858893.99--ResNet 101+SVM100X88.9287.840.87380.874594.81--[17个]ResNet 50+SVM200X90.1288.620.89170.887395.91--AlexNet+SVM400X85.1684.160.82140.828189.48--40X88.3687.180.86180.866294.50--ResNet50+KWELM100X87.1485.230.88010.860896.30--[20个]200X90.0288.600.89150.886594.70--400X84.1682.110.84240.828189.90--40X95.69--0.9810------FCN+Bi-LSTM100X93.61--0.9603------[23日]200X96.32--0.9733------400X94.29--0.9577------40X92.22----0.94----FE-VGGNET16-RF100X93.40----0.95----200X95.23----0.97----400X92.80----0.94----40X93.82----0.94----FE-VGGNET16-SVM（LIN）100X94.98----0.95----200X400X95.7792.40--------0.970.95--------[35]第三十五届与手工制作的分类方法相比，所有放大级别（40 X、100X、200 X和400 X）的结果，因为Xception模型的权重已经被优化。先前优化的权重的存在有助于模型快速收敛。此外，在Xception模型中用全局平均池化层代替全连接层有助于防止过拟合问题，并且还保留了空间信息，这进一步增强了模型的分类性能。在不同的分类器组合中，Xception+SVM R，5为所有放大因子提供了最佳性能，并成为目前配置的乳腺癌组织病理学图像二进制分类中的最先进技术。在不久的将来，混合系综建模沿着可以研究预训练的Xception模型，以确定对用于组织病理学图像的二进制分类的模型此外，将预训练的Xception模型嵌入到Bi-LSTM深度神经网络可以用作解决二进制分类问题CRediT作者贡献声明概 念化 ， 方法 论 ，软 件 ，数 据 管理 ， 写作- SumitKumar：概念化，方法论，写作竞合利益作者声明，他们没有已知的可能影响本文所报告工作确认作者非常感谢S博士。S. Patnaik，主任NITTTR，昌迪加尔，印度提供所有的40X93.82----0.94----FE-VGGNET16-SVM（RBF）100X94.98----0.95----200X95.77----0.97----400X92.40----0.95----40X94.11----0.96----FE-VGGNET16-SVM（POLY）100X95.12----0.97----200X97.01----0.98----400X93.40----0.96----40X96.250.960.960.9699.2499.10Xception + SVM R，5100X96.250.960.960.9699.2499.10[拟议工作]200X95.740.950.950.9598.9699.02400X94.110.950.930.9395.7494.87手工制作功能+RF600040X94.7----------[拟议手工制作的功能+SVM R，5100X96.3----------手工制作手工制作的功能+KNN200X96.10----------方法]手工制作功能+RF6000400X93.50----------S. Sharma和S.KumarICT Express 8（2022）101108在施工过程中提供必要的设施和支持。此外，SumitKumar博士还要感谢印度旁遮普邦Phagwara可爱专业大学校长Ashok Mittal先生在整个工作过程中的不断支持引用[1] F. Aeffner等人，全切片成像中的数字图像分析介绍：来自数字病理学协会的白皮书。Pathol.告知。10（2019年）。[2] O. Iizuka，F.卡纳瓦蒂湾卡托，M。Rambeau，K. Arihiro，M.Tsuneki，胃和结肠上皮肿瘤组织病理学分类的深度学习模型，Sci。众议员10（1）（2020）1[3] A.B. Krishna，A. Tanveer，P.V. Bhagirath，A. Gannepalli，人工智能在口腔病理诊断中的作用-现代方法，J. 口腔颌面部Pathol. 24（1）（2020）152.[4] M.M.R. 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