多祖先荟萃分析转录组关联研究的最佳实践：全球生物库的图形摘要

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多祖先、荟萃分析转录组关联研究的最佳实践：

来自全球生物库荟萃分析倡议的

图形摘要

亮点

表达预测和基因

性状关联不跨祖先群体

建议对血统和研究进行荟萃分析，以减少检验统计量膨胀

详细的机械测试，以将

TWAS

的结果置于背景中

作者

Arjun Bhattacharya

，

Jibril B.

赫

伯，周丹，

...

，作者：

Eric R.

南

希

加马松

Cox

对应

abtbhatt@ucla.edu

简言之

Bhattacharya

和

Hirbo

等人描述了一个框

架，通过使用全转录组关联研究

（

TWAS

）对来自生物库的多祖先数据集

进行荟萃分析，确定基因水平与复杂性

状的遗传关联。他们展示了

TWAS

的陷

阱，并回顾了开放的方法学挑战，包括

缺乏表达预测的可移植性和结果的组织特

异性。

Bhattacharya等人，2022，细胞基因组学2，100180

2022

年

月

日

作者。

https://doi.org/10.1016/j.xgen.2022.100180

会

开放获取

短文

多祖先、荟萃分析转录组关联研究的最佳实

践：来自全球生物库荟萃分析倡议的

Arjun Bhattacharya

，

1，2，14，15，

Jibril B.Hirbo

，

3，4，14

Dan Zhou

，

3，4

Wei Zhou

，

5，6，7

Jie Zheng

，

Masahiro

Kanai

，

5，6，7，9，10

the Global Biobank Meta analysis Initiative

，

Bogdan Pasaniuc

，

1，11，12，14

Eric R.Gamazon

，

3，

4，13，14

和

Nancy J.

考克斯

3414

加州大学洛杉矶分校大卫格芬医学院病理学和实验室医学系，

美国

美国加州大学洛杉矶分校David Geffen医学院定量与计算生物科学研究所

美国田纳西州纳什维尔范德比尔特大学医学院遗传医学部医学系

美国田纳西州纳什维尔范德比尔特大学医学中心范德比尔特遗传学研究所

分析和转化遗传学单位，马萨诸塞州总医院，波士顿，MA，美国

医学和人口遗传学方案，哈佛大学和麻省理工学院布罗德研究所，美国

斯坦利中心为精神病研究，广泛研究所的哈佛和麻省理工学院，剑桥， MA，美国

英国布里斯托尔

大学布里斯托尔医学院MRC综合流行病学单位（IEU），地址：英国布里斯托尔奥克菲尔德格罗夫奥克菲尔德楼BS8 2BN 9美国马萨诸塞州

波士顿哈佛医学院生物医学信息学系

大坂大学医学研究生院统计遗传学系，Suita 565-0871，日本

11美国

加州大学洛杉矶分校大卫格芬医学院人类遗传学系

12美国

加州大学洛杉矶分校大卫格芬医学院计算医学系

英国剑桥大学剑桥分校MRC流行

病学单位

、作者贡献相等

引线触点

* 通讯地址：

https://doi.org/10.1016/j.xgen.2022.100180abtbhatt@ucla.ed

总结

全球生物库荟萃分析倡议（

GBMI

），通过其多样性，提供了一个宝贵的机会，研究整个人口和祖先特定的

遗传关联。然而，由于生物库中存在多种确定策略和多祖先研究人群，

GBMI

在实施统计遗传学方法方面存

在独特的挑战。全转录组关联研究（

TWAS

）通过整合来自全基因组关联研究（

GWAS

）的遗传变异

性状

关联与基因表达的预测模型，提高了对遗传关联的检测能力并为遗传关联提供了生物学背景

TWAS

提出了

超越

GWAS

的独特挑战，特别是在多生物库，荟萃分析环境中。在这里，我们介绍了

GBMI TWAS

管道，概

述了祖先和组织特异性，荟萃分析策略的实际考虑，以及框架每一步的开放挑战。我们建议使用祖先特异

性表达模型进行祖先分层

TWAS

，并使用逆方差加权进行荟萃分析结果，显示最小的检验统计膨胀。我们

的工作为将转录组背景添加到生物库关联的

GWAS

提供了基础，从而允许祖先意识的发现来加速基因组医

学。

介绍

基于人群或基于临床病例的生物库是精准医学工作的关键，并为

基因组研究提供了机会，

为大规模部署全基因组关联研究

（GWAS）提供了背景。多生物库合作，如全球生物库荟萃分析

倡议（GBMI），

通过计算机

纵向遗传研究和多效性检查，促进

了有力的多血统遗传研究，并加速了对疾病生物学机制的理解。

二、三

GWAS中的一个关键挑战是使用诸如共定位、

-9孟德尔随机

化（MR）、10-12和全转录组关联研究（TWAS）等方法来解释

具有生物学机制的性状相关基因座

，

TWAS将GWAS与表达数

量性状基因座（eQTL）整合，以使用介导分析

，

或MR对基

因-性状关联（GTA）进行优先排序。

TWAS涉及三个步骤。首

先，在eQTL数据集中训练基因表达的遗传预测模型。然后，在

具有个体水平基因型的 GWAS 队列中插补遗传调节表达

（GReX）。最后，估计GReX和性状之间的

细胞基因组学2，100180，2022年10月12日，2022年作者。1

这是CC BY许可下的开放获取文章（http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/）。

会

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Cell Genomics2，100180，2022

图 1. 挑战在多祖先，荟萃分析 TWAS TWAS中的每一级数据都引

入了一系列挑战：（

）遗传学数据包括遗传祖先、群体结构和相关性以及复杂的连锁不平衡模式的混杂，（

）基因表达数据引入了特定于背景的因素，

如组织、细胞类型或细胞状态特异性表达，以及（

）表型数据涉及获取和聚集表型、正确定义表型对照以及非随机抽样的确定和选择偏倚方面的挑战。

通过使用适当的连锁不平衡（LD）参考组估计TWAS关联的检

验统计量，用GWAS汇总统计量是可行的。

传统的TWAS方法

使用基因体1 Mb内的SNP预测表达。最近，包括强远端eQTL信

号

的

方法已经显示出改进的

，

尽管如此，通过TWAS准确确定

GTA优先级的实际和统计考虑仍然需要改进方法。

与

GWAS

一起，

TWAS

通过

引入基因表达引入了新的挑战

（图1）。在遗传水平上，

如在

GWAS

中，从复杂的

结构、

相关性和祖先中解开信号需要仔细的建模考虑。

，

参考的

选择在多祖先环境中特别重要，如

GBMI

，因为不同祖先群体

的

结构差异很大。

不匹配的

可能导致基因表达模型的

预测能力降低，检测

GTA

的能力降低，假阳性增加。此外，

表型获取和聚集在具有不同医疗保健、电子健康记录和病例

对照定义的多个生物库中具有挑战性。然而，

TWAS

特有的

挑战是基因表达与

GWAS

信号的整合。目前不仅不清楚如何

选择一组最佳的基因和组织，最好地解释

SNP-性状关联，上下

文特异性表达的作用仍

在评估中。例如，由于不同的细胞类型

和细胞状态导致的大量组织表达的动态差异可以促进细胞增

殖。

vide粒度to GTA. 这些挑战在元分析框架中的影响尚未得到探

讨。

在这里，我们概述了一个TWAS框架，用于分析跨多个生物库

的多祖先、元分析GWAS。我们探索TWAS框架的所有三个步骤

的实际考虑（图1和S1）：表达模型和LD参考面板的祖先特异性

鉴于目前的TWAS框架和使用GWAS汇总统计量的分析，我们建

议训练基因表达的祖先特异性遗传学预测模型，并通过使用逆方

差加权荟萃分析进行荟萃分析效应量来进行我们的框架可以广泛

应用于研究人群范围和祖先特异性遗传关联与潜在的转录组学机

制。

结果

GBMI祖先范围内，荟萃分析 Twas 我们概述了使用GBMI中

的GWAS汇总统计进行分析时使用的TWAS框架（图S1; STAR

方法中的详细信息）。

首先，使用联合组织插补（JTI）

和

TWAS的多组学策略（MOSTWAS）

，我们训练了基因表达的

祖先特异性预测模型。接下来，我们使用这些模型和GWAS汇总

统计数据，通过多工具变量因果推断或具有祖先匹配LD的加权

负担检验来

Cell Genomics2，100180，2022年10月12日

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JTI和MOSTWAS模型的参考面板。对每个祖先组和每个生物库

进行关联测试。最后，我们使用逆方差加权对每个生物库和每个

祖先组的效应量进行荟萃分析。最后，我们将GTA与多个后续分

析结合起来。

表达式模型不能跨祖先组移植

GBMI然而，最佳TWAS需要遗传学和组织特异性基因表达数据

的有效训练数据集，这对于非欧洲人群仍然缺乏。在TWAS中检

测GTA的能力取决于表达遗传力和表达模型的预测能力。

因

此，准确预测不同人群的表达是必要的，以确保TWAS关联不限

于欧洲人群。对于第一个GBMI TWAS，我们将分析限制在欧洲

血统群体，因为eQTL参考组中的非欧洲血统个体数量较少。

随着非欧洲人群中eQTL数据集的样本量增加，TWAS管道将包

括这些人群的表达模型（STAR方法）。我们举例说明了在构建

这些跨祖先群体的表达模型时的一些挑战。

在 GTEx 中的五个组织中，具有来自欧洲（ EUR ）和非洲

（AFR）血统的>70个样本，我们使用弹性网络正则化回归训练

EUR和AFR特异性模型，并将表达插补到对齐的（即，训练和插

补样本具有相似的祖先）和未对齐（即，训练和插补样本具有不

同的祖先）组。

，

对于背景，我们还建立了祖先未知的模型，

将EUR和AFR样本合并在一起。预测性能采用调整后的5倍交叉

验证R

计算，以考虑样本量（STAR方法）。对于该分析，我们

不使用JTI或MOSTWAS模型，因为它们分别需要多组织样本或

比AFR祖先个体更大的样本量。这两种方法都借用了弹性网络回

归，从这个分析的结果是适用于这两种方法。

在这些组织中，与在AFR样本中训练的模型相比，在EUR样本

中训练的模型在AFR样本中的表现平均差3超过80%的基因模型

在AFR样本中训练时具有更强的性能。祖先对齐和未对齐的调整

R2和百分比差异的分布（图S2）强调，0.02

0.04

预测R2的增加是明显的。类似的趋势适用于插补到下采样

EUR插补样本中的祖先特定模型（图S3和S4;表S1-事实上，我

们观察到，与祖先不知情（训练样本中有EUR和AFR祖先的个

体）模型相比，祖先特异性模型在具有一致祖先的样本中表现出

更大的预测

（

图1）。

图2B;表S4），尽管样本量增加如果我们通过包括其他祖先（亚

洲人、美洲印第安人和所谓的未知祖先）的个体来进一步增加训

练样本量，这一观察结果也成立（图S5）。这一观察结果不仅

与Patel等人最近的结果一致，这些结果显示了不同祖先群体之

间基因表达的因果效应大小的差异，

还强调了在表达预测中进

行祖先匹配的必要性，以及在eQTL研究中招募更多的非欧洲祖

先患者。

祖先未知模型可能在AFR样本中表现不佳的一个原因是由于

EUR 和 AFR 祖先群体之间预测 SNP 的次要等位基因频率

（MAF）的差异重要的是，这种差异通常不是特定于任何一个祖

先。相反，由于MAF差异，训练或参考数据集中的祖先不平衡为

了在AFR和EUR祖先群体中结合常见的SNP，我们使用在AFR

和EUR样本中MAF超过各种阈值的SNP训练祖先未知和祖先特

异性模型。排除MAF 0.01的SNP改善了所有组织中祖先未知模

型的预测性能（图S6;表S5）。然而，当MAF截止值增加时，祖

先特异性模型和祖先未知模型之间的预测性能差距并未减小（图

2B;表S4）。这一观察结果可能反映了丢弃祖先特异性的稀有

SNP忽略了对基因表达具有大的祖先特异性影响的变体。此外，

排除罕见的祖先特异性SNP并不能解决EUR和AFR样本中LD的

差异，这些差异导致不同的正则化路径，从而导致SNP基因权

重。解决表达模型的可移植性仍然是一个开放的研究方向;从功

能注释或跨不同细胞类型或细胞状态特异性背景借用信息的方法

可以弥补预测性能的这一差距，类似于多基因评分（PGS）

或

多基因转录组风险评分的最新发展，这是一种使用基因表达的多

SNP预测因子构建的PGS类似物。

三十三，三十四

荟萃分析战略必须被 GBMI的另一个关键考虑因素涉及

使用GWAS汇总统计量的荟萃分析。TWAS通过用来自表达模型

的SNP-基因权重对来自GWAS汇总统计的标准化SNP-性状效应

大小进行加权来估计GTA。为了解释SNP之间的相关性，外部

LD参考面板，如1000个基因组计划，

用于估计TWAS关联的标

准误差。因此，GWAS队列中参考和样本内LD的差异影响了基

于统计学的汇总TWAS关联和直接插补到个体水平基因型的

TWAS关联理想情况下，样本内LD将给出TWAS标准误差的最佳

估计，但根据特定的遗传数据共享和隐私政策，一些生物库无法

提供此信息。甚至欧元血统人群亚组之间LD的偏离此外，由于

SNP-基因权重的估计值受到eQTL组中LD的影响，因此eQTL和

GWAS组之间LD的差异也将影响TWAS效应大小的估计。

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