医学信息学解锁23（2021）100541FDA批准的药物用于对抗COVID-19的计算机方法：通过虚拟筛选和分子生物学方法，以SARS-CoV-2 RdRp酶和宿主细胞受体（ACE 2、CD 147）为动力学模拟Soodeh Mahdiana，Mahboobeh Zarrabib，*，Yunes Panahi c，Somayyeh Dabbagh ba伊朗德黑兰伊斯兰阿扎德大学生物科学学院北德黑兰分校细胞和分子生物学系b伊朗德黑兰Alzahra大学生物学院生物技术系c伊朗德黑兰Baqiyatallah医科大学药学院药物治疗系。A R T I C L EI N FO关键词：COVID-19CD 147ACE 2RdRp药物再利用A B S T R A C T背景：不同的方法已被证明对抗击COVID-19大流行有效。因此，计算机药物再利用策略被高度视为实现快速和可靠结果的准确计算工具。本研究以SARS-CoV-2的结构蛋白及其与宿主细胞特异性受体的相互作用为出发点，探讨了药物再利用策略，旨在筛选相容性抑制剂FDA批准的抗病毒进入受体（ACE 2和CD 147）和病毒聚合酶（RdRp）整合酶的药物。方法：采用虚拟筛选和分子动力学模拟方法，对FDA批准的抗ACE2、CD147和RDRP药物进行筛选。结果：5种含ACE 2的药物、4种含RDRP的药物和7种含CD 147的药物的自由结合能（ΔG<-10）最大。本研究选择这些药物进行MD模拟研究，结果表明ledipasvir与ACE 2，苯甲酸雌二醇与CD 147，万古霉素与RDRP联合应用时，ΔG最有利。此外，帕利匹韦和万古霉素与两个靶标（ACE2和RdRp）具有良好的结合能。结论：雷迪帕韦、苯甲酸雌二醇、万古霉素和帕利匹韦是进一步研究COVID-19治疗和新药开发的潜在合适候选药物。1. 介绍自2019年底COVID-19疫情爆发以来，许多人试图寻找可靠的治疗方法。根据世卫组织的报告，迄今为止，全球已确认超过1700万例病例[1]。鉴于SARS-CoV-2（COVID-19的病原体）的结构特性及其与常见病毒（如SARS和MERS）的β-冠状病毒的同源性的数据，迄今为止已应用了类似的治疗策略[2]。然而，尽管有各种药物处方，包括羟氯喹[3]、阿奇霉素[4]、瑞德西韦[5]、idasanutlin [6]和法匹拉韦[7]，但尚未引入有效的药物来治疗和对抗病毒组分的特定结构。因此，有关COVID-19治疗的药理学研究仍在进行中。许多研究表明，讨论了COVID-19治疗，重点是药物再利用技术，其中识别致病靶点至关重要。在这种情况下，对SARS-CoV-2的基因组和结构特性的生物学见解已经确定了病毒致病靶标的许多特征[8]。RNA依赖性RNA聚合酶（RdRp）是维持病毒生命不可或缺的，一些报告表明正义病毒具有保守的RdRp酶[9]。根据这些发现，对SARS-CoV-2 RdRp的X射线晶体学和结构特性进行了研究，以引入新的抗病毒药物设计和药物再利用方法[10]。刺突糖蛋白（Spike glycoprotein，SPGP）作为SARS-CoV-2的一种结构蛋白，在SARS-CoV-2的发病过程中起着重要的作用。结构研究和生物化学实验已经证实了SARS-CoV 2刺突与人血管紧张素转换酶（ACE2）受体的结合[11]。根据这些研究，受体结合* 通讯作者。电子邮件地址：mzarrabi@alzahra.ac.ir（M. Zarrabi）。https://doi.org/10.1016/j.imu.2021.100541接收日期：2020年12月17日;接收日期：2021年2月19日;接受日期：2021年2月20日在线预订2021年2352-9148/© 2021作者。出版社：Elsevier Ltd这是CC BY许可下的开放获取文章（http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/）。可在ScienceDirect上获得目录列表医学信息学期刊主页：http://www.elsevier.com/locate/imuS. Mahdian等人医学信息学解锁23（2021）1005412××××××--尖峰的结构域（RBD）经历瞬时运动，其触发用于受体附着的进一步向上和向下构象[12]。基于表面等离子体共振研究，ACE 2与SARS-CoV-2刺突的RBD结合的亲和力比SARS-CoV刺突胞外域高近10至20倍[13]。ACE2在下呼吸道、皮肤角质形成细胞、小肠细胞和口腔上皮细胞中表达[14]。此外，ACE2的表达和感染严重程度在体外相关[15]。研究表明，ACE2表达模式在肿瘤增殖过程中增加[16]，年龄、糖尿病和心血管疾病等因素也会影响表达模式[17]。最近的研究揭示了CD147受体参与感染传播的功能模式[18]。CD147参与炎症，营养和药物转运活性，以及微生物病理学和发育过程。此外，它对某些传染病也有疗效，如疟疾、脑膜炎奈瑟菌和HIV-1 [19]。据报道，COVID-19为CD 147-刺突蛋白（SP）创造了一条新的途径，通过该途径它侵入宿主细胞[20]。它被称为Basigin或细胞外基质金属蛋白酶诱导剂，也是寄生虫恶性疟原虫红细胞中的细胞受体[21]。CD147受体的表达水平在哮喘患者中增加，使他们成为易感人群。SARS-CoV-2感染组[22]。考虑到所有上述方面，该研究选择了RdRp、ACE2和CD 147，并通过计算机模拟方法针对2471个FDA批准的文库筛选它们。结果表明，许多批准的小分子与所选靶标的显著结合。然后，将具有顶部对接结果的复合物模拟100 ns以分析稳定性。在这种情况下，有可能重新使用几种预测的药物来预防和治疗SARS-CoV-2。2. 方法2.1. 系统输入设置和初始结构蛋白质：ACE 2-SARS-CoV-2 RBD复合物，作为ACE 2的晶体结构（PDB id：6 M0 J），证明了其在本研究中的使用[23]。CD 147（PDBid：3B 5 H）在2.8 nm分辨率下的晶体结构通过同源/异源寡聚化提供了合适的结构解释，并代表了其他CD 147家族成员的一般结构[24]。还从I-TASSER服务器获得RdRp坐标文件的预测结构。研究结构PDB文件以检测各种问题，例如不期望的HETATOM、连接的配体、缺失的原子和可能的链断裂。然后，从结构中去除所有结晶水，并添加分子氢以优化氢键，并在对接前使用GROMACS 5.1.7软件包最小化[25]。小分子：该研究使用了小分子部分，DrugBank数据库（https://www.drugbank.ca/about）以获取所有FDA批准的药物[26]。在此过程中去除的非独特结构包括含有稀有原子的化合物和有机金属化合物。最终，2471种化合物被选中。2.2. 虚拟筛选该研究使用Pyrocket工具进行虚拟筛选[27，28]。使用Pockdrug服务器[29]和Uniprot数据库定义单元对接单元。用于Autodock Vina的输入pdbqt文件和最小化步骤由Python工具生成。最后，为了针对目标筛选化合物库，该研究实施了AutoDock Vina用于药物发现。对接是用一个92毫米84毫米ACE 2的结合位点网格为120 × 110 ×117×117，CD 147的结合位点网格为120 × 122 × 111，RdRp的总共保留了对接运行中的前八个姿势。在Biovia Discovery Studio中说明了在二维中建立的相互作用，并且使用Molegro Virtual Docker进行药物/靶标复合物的3D可视化[30]。2.3. 分子动力学模拟虚拟筛选结果表明，5种药物与ACE 2，4种RdRp和7种CD 147药物的自由结合能最高（ΔG<10 kcal/mol）。为了进一步评估，选择这些药物进行MD模拟以计算氢键数目和相互作用自由能使用GROMACS 5.1.4软件包指导MD模拟[31]。GROMOS54a7力场用于络合物[32]。该研究使用ATB服务器来制备配体的坐标和拓扑结构。 本研究将适量的氯离子和钠离子应用于所有模拟盒中以中和该系统。周期性边界条件（PBC）沿每个模拟轴应用，SP3水模型也用于每个模拟系统中的系统求解[33LINCS算法约束所有共价键。通过短程静电相互作用以及范德华相互作用的1.2 nm距离截止进行MD模拟。粒子网格Ewald（Particle Mesh Ewald）算法计算了长程定常相互作用。最速下降算法实现了所有系统的能量最小化，然后500 ps的NVT系综平衡了所有系统。然后，NPT系综逐步引导每个系统的平衡，Nose-Hoover算法温度[34，35]保持在310 K的温度。在NPT平衡过程中，帕里内洛-拉赫曼恒压器[36]将压力保持在1巴。分子动力学模拟在100 ns内完成。2.4. 分析CD 147，ACE 2和RdRp与药物之间的非极性和极性相互作用可以通过结合自由能计算来解释。通过使用MM-PBSA方法，使用g_mmpbsa工具计算结合自由能[37]。结合自由能（ΔG）的总量通过将非极性相互作用自由能（ΔGnonpolar）和极性相互作用自由能（ΔGpolar）相加来实现，其可以解释如下：ΔG总= ΔG非极性 （ΔG nps +ΔG vdW） + ΔG极性（ΔGps+Δ G）式中ΔG_p、ΔG_ps、ΔG_vdW、ΔG_nps分别为静电能、极性溶剂化能、范德华能、非极性溶剂化能。3. 结果本研究应用了FDA批准的针对RdRp、ACE 2和CD 147的药物的虚拟筛选。3.1. 虚拟筛选根据结果，五种药物与ACE2、四种药物与RdRp和七种药物与CD147实现了最有利的自由结合能源 （对接得分10 kcal/mol） （表 ①的人）。 氢使用Molegro Virtual Docker和Biovia Discovery Studio v.4.5计算对接分子的键合。2D（补充数据）。3.2. 分子动力学模拟对ACE 2、RDRP和CD 147与最佳选择的药物的所有复合物进行MD模拟研究了α碳原子的RMSD、所有氨基酸残基的RMSF、氢键数目3.2.1. RMSD和RMSF图图1A、2A和3A描绘ACE 2、CD 147和RdRp的RMSDS. Mahdian等人医学信息学解锁23（2021）1005413表1FDA批准的药物与ACE 2、CD 147和RdRp在0、20、40、60、80和100 ns时的对接结果，具有最佳结合自由能（对接评分-10）和氢键数<氢键的长度范围从2.6到3.1度。表1（续）络合物结合能（kcal/mol）H-键供体/受体（0，20，40，H-键相互作用（相互作用残基）（0，20、40、60、80和100 ns）络合物结合能氢键供体/H-键相互作用（相互作用残基）（0，60、80和100 ns）(kcal/mol）受体（0，20，40，60、80和100 ns）20、40、60、80和100ns）60 2 Glu 64，Lys 36 ns80 3 Glu 64，Lys 36，His 53 nsACE2_Paritaprevir-11.2 0ns 4 Asn 394，Asp 206，Lys 562，100 4 Glu 64，Lys 36，Glu 73，Gln谷氨酰胺102赖氨酸562，天冬氨酸206CD147_Abemaciclib-11.1NS0ns 170谷氨酸73ns40ns60NS80ns100NS3赖氨酸562，天冬氨酸206，甘氨酸1044赖氨酸562，天冬氨酸206，甘氨酸104，Asn 1033 Lys 562、Asp 206、Asn 1034赖氨酸562，天冬氨酸206，甘氨酸104，Asn 10320ns40ns60NS80ns1001赖氨酸360001谷氨酸64ACE2_Ledipasvir-11 0ns 3 Lys 441，His 378，Glu 402NSCD147_ESTAY20 1赖氨酸441苯甲酸-10.7 0ns 1 Lys 75ns40ns60NS80ns100NS2 Lys 441，Ile 2912 Lys 441，Arg 2732 Lys 441，Arg 2734Lys 441，Arg 273，His 345，他的50520ns40ns60NS80ns1002赖氨酸75，酪氨酸852赖氨酸75、赖氨酸573赖氨酸75、赖氨酸57、谷氨酸733个赖氨酸75、谷氨酸73、酪氨酸853赖氨酸75、赖氨酸57、谷氨酸73ACE 2_万古霉素-10.8 0ns 4 Asn 117，Asn 103，Tyr 202，Asn 394CD147_卡普替尼NS-10.7 0ns20ns40ns60NS80NS100NS5 His 401，His 378，Arg 514，赖氨酸562，天冬酰胺1176 Asn 394，Leu 392，Arg 514，Glu 402，Ser 105，Ser 1139赖氨酸562，谷氨酸398，天冬氨酸206，Gln 102，Lys 187，Ser 105，丝氨酸70、酪氨酸102、酪氨酸2027赖氨酸187，谷氨酰胺102，酪氨酸199，天冬氨酸117，甘氨酸205，天冬氨酸394，赖氨酸562赖氨酸187，谷氨酰胺102，酪氨酸199，Phe 390，Arg 393，Gln 98，Tyr 196，Asp 509，Asn 117，Tyr 196CD147_奥拉帕尼-10.620ns40ns60NS80ns100NS0 ns20ns403赖氨酸36、赖氨酸57、天冬氨酸803赖氨酸36、赖氨酸57、天冬氨酸804赖氨酸36、赖氨酸57、赖氨酸75、天冬氨酸804赖氨酸36，赖氨酸57，天冬氨酸80，酪氨酸853赖氨酸36、赖氨酸57、天冬氨酸801个赖氨酸751赖氨酸572赖氨酸57，谷氨酸64ACE 2_西罗莫司-10.7 0ns 3 Asn 210，Gln 98，Lys 562ns20ns40ns60NS80ns100NS2个赖氨酸94、天冬氨酸2102个赖氨酸94、天冬氨酸2102个赖氨酸94、天冬氨酸2102个赖氨酸94、天冬氨酸2102个赖氨酸94、天冬氨酸210CD147_鲁玛卡托-10.660NS80ns100NS0 ns20ns404赖氨酸75，赖氨酸57，谷氨酸64，酪氨酸854赖氨酸57，谷氨酸73，赖氨酸36，天冬氨酸772 Glu 64，Asp 771 Glu 733赖氨酸75、谷氨酸73、赖氨酸712赖氨酸75、谷氨酸73ACE 2_尼洛替尼-10.5 0ns 2谷氨酰胺102，赖氨酸562ns20ns40ns60NS80ns100NS3 Arg219、Gln102、Asn 1031谷氨酰胺1022Gln 98，Tyr 1962 Arg 219、Glu 208S. Mahdian等人医学信息学解锁23（2021）10054142 Arg 219、Gln 102CD147_帕唑帕尼-10.560NS80ns100NS0 ns20ns402赖氨酸75、谷氨酸732赖氨酸75、赖氨酸712赖氨酸75、谷氨酸732个赖氨酸75、谷氨酸641个赖氨酸751谷氨酰胺70CD 147-伊立替康-11.6 0ns 2 Glu 64，Glu 73ns20 2 Glu 64，Glu 73 ns40 2 Glu 64，Lys 75 ns60 2 Glu 84，Lys 57 ns80 3 Ser 130，Glu 129，Arg 106NS0（接下页）S. Mahdian等人医学信息学解锁23（2021）1005415-表1（续）络合物结合能（kcal/mol）H-键供体/受体（0，20，40，60、80和100 ns）100NSH-键相互作用（相互作用残基）（0，20、40、60、80和100ns）在0，20，40，60，80和100 ns，研究蛋白质和配体之间的稳定氢键（表1）。使用Molegro Virtual Docker绘制这些复合物的图（这些区间中的氢键图在补充数据中提供）。表2&-4说明了蛋白质与药物之间极性非极性相互作用的ΔG的计算，表明雷迪帕韦与ACE 2、苯甲酸雌二醇与CD 147、万古霉素与RDRP具有最有利的ΔG。RdRp_利福平-10.4 0 ns 1 Arg 5534. 讨论RdRp_放线菌素D20ns40ns60NS80ns100NS1个赖氨酸5512 Arg 836，Ile 5481 Arg 8363 Ile 548，Arg 555，Ser 5491Ile 548本研究评估了FDA批准的小分子破坏病毒-宿主细胞组分相互作用并使用药物再利用方法干扰病毒增殖机制的潜力。SARS-CoV-2 ACE 2受体在心血管和肾脏疾病、糖尿病和肺损伤中不可或缺[38]。此外，观察表明ACE2的表达与感染相关，在体外严重性[15]，这使得它成为一个合适的候选药物，-10.2 0ns 3 Asn 713，Asp 208，Arg 721学术研究因此，报告了许多案件，RdRp_万古霉素20ns40ns60NS80ns100NS2天冬酰胺39，天冬氨酸3–2赖氨酸41，丝氨酸14 Lys 41、Tyr 728、Tyr 129、精氨酸7215精氨酸132，天冬氨酸208，亮氨酸207，赖氨酸41，天冬氨酸3观察到施用可溶性ACE2是抑制病毒与宿主细胞结合的竞争性方法[39]。MD模拟结果表明，Ledipasvir与ACE2具有最有利的ΔG（表2）。此外，相关研究中的分子对接结果表明，Ledipasvir可干扰S蛋白与ACE2的结合[40]。在100 ns MD模拟过程中的稳定结合能（ 399.338 kcal/mol），连同RMSD和RMSF，确认Ledi-pasvir抑制作用。此外，帕利匹韦具有良好的结合性，7 Ser 255，Val 320，Phe 321，Pro 461，Leu 460，Lys391，第393号能量与ACE 2和RdRp目标。在本研究中，paritaprevir-ACE 2在0Ser 255，Val 320，Asn 459，ns Pro 461，Phe 396天冬氨酸390，天冬酰胺459，缬氨酸320NS6天冬氨酸390，苏氨酸393，苯丙氨酸396，ns Phe 321，Asn 459，Thr 3198赖氨酸391，苏氨酸393，半胱氨酸395，ns Asn 459，Lys 263，Leu 261，MD模拟过程中的相互作用（表1）。基于结构数据，Asp 206位于与SARS-CoV-2刺突蛋白的相互作用表面[40]。此外，ACE2的复合物通过残基提供的氢键相互作用稳定，其中一些残基位于结合位点[41]。最近的研 究 旨 在 筛选 FDA 针 对SARS-CoV-2 蛋 白 的 药 物， 表 明 ledipasvir 、paritaprevir和sime-普雷维尔 是很有希望的药物候选人， COVID-19治疗RdRp_帕利匹韦1009NSThr 319，Ser 318赖氨酸391，天冬氨酸390，酪氨酸265，Thr 319，Asn 459，Asp390，Thr 393，Arg 249，His 256[42、43]。 ledipasvir治疗慢性乙型肝炎COVID-19的治疗正在进行中[44，45]。Ledipasvir和par-itaprevir是直接作用的抗病毒（DAA）药物，-10 0ns 2 Arg 624，Thr 556慢性丙型肝炎是一种传染性疾病，20ns40ns60NS80ns100NS1 Ala 5542 Ala 554，Arg 8361 Ala 5542 Ala 554，Lys 6212 Ala 554，Arg 858丙型肝炎病毒感染引起的肝脏疾病。RdRp酶参与病毒基因组复制以及结构和外周小导向mRNA（sgmRNA）的转录[46]。因此，它被认为是许多抗病毒药物的主要靶点，如Remdesivir [5]。RdRp与其他聚合酶一样具有保守的结构基序，如拇指（残基816 -932）、手掌（残基860-815）和手指（残基366-581）[ 47 ]。万古霉素与ACE2和RdRp具有最高的氢键（图4）。此外，MD模拟结果表明，具有RdRp的万古霉素具有最有利的ΔG（表4）。在这种情况下，配合物ACE 2复合物遵循类似于RdRp复合物的MD轨迹的趋势，但CD147复合物不同。探索RMSF以了解药物分子的结合如何改变蛋白质的氨基酸残基的行为。对于RdRp复合物观察到低RMSF，而ACE 2和CD 147复合物显示出高柔性（图1A和1B）。1B、2B和3B）。4.1.1. 氢键数和相互作用为了进一步评估，该研究利用MD模拟方法来计算氢键的数量和相互作用的自由能的量。ACE 2、CD 147和RdRp与稳定复合物所必需的药物之间的氢键数和相互作用自由能ACE 2_万古霉素、ACE 2_帕利匹韦、CD 147_雌二醇、RdRp_万古霉素和RdRp-放线菌素D在100 ns模拟时间内具有最多的氢键。图4示出了在310 K下氢键的数量与时间的关系生成的快照参与万古霉素-RdRp复合物相互作用位点的大多数残基位于优选的保守基序中，并且在100 ns模拟中观察到Asn 459、Asp 390、Thr 393和Lys391具有强氢键。相关研究表明，万古霉素在重症冠状病毒病患者的感染治疗中占主要地位。与COVID-19相关的继发性细菌感染由革兰氏阳性菌引起，包括耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）、耐甲氧西林凝固酶阴性葡萄球菌（MRCNS）和肠球菌属。这些常见的院内感染可引起呼吸机相关并发症，如肺炎，通常用万古霉素抗生素治疗。然而，它具有狭窄的治疗窗口，并且一些患者对药物的反应不同，导致患者中的次优万古霉素浓度[48]。如表2和表4所示，西罗莫司和更生霉素也具有与ACE 2和RdRp的合适结合能。最近的一项研究使用了一种基于网络的药物，将西罗莫司加更生霉素作为S. Mahdian等人医学信息学解锁23（2021）1005416图1.一、A）ACE 2复 合物 中 蛋 白质 的 均方根偏差（RMSD）B）ACE 2复合物中蛋白质的均方根波动（RMSF）。图二. A）CD 147复合物中蛋白质的均方根偏差（RMSD）B）CD 147复合物中蛋白质的均方根波动（RMSF）。COVID-19的治疗候选者[49]。目前，CD147被认为是治疗炎症性疾病的一个重要靶点[50]。2016年，一项研究调查了小分子在抑制CD147中的作用其使用源自CD 147结构的药效团模型。结果证实，靶向CD147的小分子能够特异性地破坏CD147二聚化并抑制CD147二聚化。S. Mahdian等人医学信息学解锁23（2021）1005417图3.第三章。A）RdRp 复合 物中蛋 白质的 均方根偏差（RMSD）B）RdRp 复合 物中蛋 白质的 均方根波动（RMSF）。见图4。 A）药物和ACE之间的氢键数量2B) 药物与CD 147之间的氢键数量C) 药物与RdRp之间的氢键数。S. Mahdian等人医学信息学解锁23（2021）1005418表2ACE 2与五种配体的结合自由能计算ACE 2_帕利匹韦结合的能量分析（kcal/mol）范德华能-243.327±20.169 kJ/mol静电能-385.612±45.807 kJ/mol极性溶剂化能278.425± 32.250 kJ/molSASA能量-27.079± 1.613 kJ/molSAV能量0.000± 0.000 kJ/molWCA能量0.000± 0.000 kJ/mol结合能377.593±27.965kJ/molACE 2_Ledipasvir结合的能量分析（kcal/mol）范德华能-365.424±28.481 kJ/mol静电能-232.717±41.105 kJ/mol极性溶剂化能237.007± 30.758 kJ/molSASA能量-38.203± 2.670 kJ/molSAV能量0.000± 0.000 kJ/molWCA能量0.000± 0.000 kJ/mol结合能399.338±34.121kJ/molACE 2_万古霉素结合的能量分析（kcal/mol）范德华能-265.305±181.285 kJ/mol静电能-176.105±126.430 kJ/mol极性溶剂化能159.315± 112.978 kJ/molSASA能量-30.433± 20.175 kJ/molSAV能量0.000± 0.000 kJ/molWCA能量0.000± 0.000 kJ/mol结合能312.528±220.188kJ/molACE 2_西罗莫司结合的能量分析（kcal/mol）范德华能-214.448±13.337 kJ/mol静电能-119.270±22.811 kJ/mol极性溶剂化能126.964± 21.297 kJ/molSASA能量-22.839± 1.853 kJ/molSAV能量0.000± 0.000 kJ/molWCA能量0.000± 0.000 kJ/mol结合能229.593±19.460kJ/molACE 2_尼洛替尼结合的能量分析（kcal/mol）范德华能-235.239±17.063 kJ/mol静电能-128.180±34.626 kJ/mol极性溶剂化能143.504± 24.681 kJ/molSASA能量-24.062± 1.317 kJ/molSAV能量0.000± 0.000 kJ/molWCA能量0.000± 0.000 kJ/mol结合能243.978±28.638kJ/mol肝细胞癌（HCC）细胞的运动和侵袭[51]。因此，在小分子的帮助下，抑制CD 147可以在治疗包括COVID-19在内的一些癌症和病毒感染方面发挥有效作用。然而，迄今为止还没有开发出CD147的小分子抑制剂作为FDA批准的药物。一项新的研究评估了Meplazumab（一种人源化抗CD147抗体）的疗效和安全性，研究了SARS-CoV-2肺炎患者。美普珠单抗有效改善了COVID-19肺炎患者的恢复，具有良好的安全性[20]。这些结果支持抑制CD 147作为COVID-19肺炎的治疗宿主靶向策略。分子动力学模拟结果表明，苯甲酸雌二醇与CD 147的ΔG最有利。苯甲酸雌二醇是雌二醇的前药酯，雌二醇是一种在人体内内源性循环的天然激素。雌激素是所有哺乳动物雌激素类固醇中最有效的形式，并作为主要的女性性激素。最近的结果显示，女性患COVID-19严重并发症的风险低于男性。研究人员提出的原因之一是女性雌二醇水平高（52，53）。在动物实验中，雌激素治疗抑制了炎症反应并治愈了COVID-19感染（54）。基于本研究的结果，奥拉帕尼和伊立替康具有合适的游离结合能量与CD147（表3）。一项相关研究表明，伊立替康（拓扑异构酶I抑制剂）和依托泊苷（拓扑异构酶II抑制剂）的组合可以潜在地抑制COVID-19中的细胞因子风暴[52]。一种使用药物复位的临床研究表3计算CD147与7种配体的结合自由能CD 147_伊立替康结合的能量分析（kcal/mol）范德华能-174.593±103.272 kJ/mol静电能-55.686±33.207 kJ/mol极性溶剂化能116.081± 48.658 kJ/molSASA能量-17.337± 9.321 kJ/molSAV能量0.000± 0.000 kJ/molWCA能量0.000± 0.000 kJ/mol结合能131.535±100.759kJ/molCD 147_Abemaciclib结合的能量分析（kcal/mol）范德华能-233.764±50.730 kJ/mol静电能-79.230±41.013 kJ/mol极性溶剂化能149.647± 45.585 kJ/molSASA能量-21.573± 4.408 kJ/molSAV能量0.000± 0.000 kJ/molWCA能量0.000± 0.000 kJ/mol结合能184.920±48.393kJ/molCD 147_苯甲酸乙酯结合的能量分析（kcal/mol）范德华能-131.767±30.133 kJ/mol静电能-178.810±66.904 kJ/mol极性溶剂化能129.507± 33.693 kJ/molSASA能量-16.980± 3.394 kJ/molSAV能量0.000± 0.000 kJ/molWCA能量0.000± 0.000 kJ/mol结合能198.051±68.395kJ/molCD 147_Capmatinib结合的能量分析（kcal/mol）范德华能-145.146±63.871 kJ/mol静电能-192.172±84.384 kJ/mol极性溶剂化能178.814± 80.230 kJ/molSASA能量-16.781± 6.086 kJ/molSAV能量0.000± 0.000 kJ/molWCA能量0.000± 0.000 kJ/mol结合能175.286±77.087kJ/molCD 147_奥拉帕尼结合的能量分析（kcal/mol）范德华能-160.587±28.548 kJ/mol静电能-103.715±36.951 kJ/mol极性溶剂化能119.027± 27.070 kJ/molSASA能量-17.119± 2.583 kJ/molSAV能量0.000± 0.000 kJ/molWCA能量0.000± 0.000 kJ/mol结合能162.394±40.148kJ/molCD 147_鲁玛卡托结合的能量分析（kcal/mol）范德华能-135.172±57.155 kJ/mol静电能-62.656±45.485 kJ/mol极性溶剂化能139.786± 41.844 kJ/molSASA能量-15.503± 5.602 kJ/molSAV能量0.000± 0.000 kJ/molWCA能量0.000± 0.000 kJ/mol结合能73.545±67.448kJ/molCD 147_帕唑帕尼结合的能量分析（kcal/mol）范德华能-124.506±23.051 kJ/mol静电能-66.763±32.306 kJ/mol极性溶剂化能98.065± 19.386 kJ/molSASA能量-12.842± 1.977 kJ/molSAV能量0.000± 0.000 kJ/molWCA能量0.000± 0.000 kJ/mol结合能106.046±32.576kJ/mol策略表明奥拉帕尼和美呋帕尼作为两种PARP 1抑制剂对COVID-19的抑制作用[53]。Abemaciclib是一种抗肿瘤药物，也是细胞周期蛋白依赖性激酶4（CDK4）和6（CDK6）的双重抑制剂，在活性不受调节的情况下5. 结论CD 147和ACE 2作为SARS-CoV-2的两种主要受体，其抑制作用可以阻止病毒进入宿主细胞。S. Mahdian等人医学信息学解锁23（2021）1005419-表4RdRp与四种配体结合自由能的计算RdRp _利福平结合的能量分析（kcal/mol）范德华能-255.358±14.630 kJ/mol静电能-86.179±22.887 kJ/mol极性溶剂化能146.689± 31.438 kJ/molSASA能量-24.834± 1.519 kJ/molSAV能量0.000± 0.000 kJ/molWCA能量0.000± 0.000 kJ/mol结合能y=219.682±25.979kJ/molRdRp _放线菌素D结合的能量分析（kcal/mol）范德华能-255.358±14.630 kJ/mol静电能-86.179±22.887 kJ/mol极性溶剂化能146.689± 31.438 kJ/molSASA能量-24.834± 1.519 kJ/molSAV能量0.000± 0.000 kJ/molWCA能量0.000± 0.000 kJ/mol结合能y=219.682±25.979kJ/molRdRp _万古霉素结合的能量分析（kcal/mol）范德华能-377.201±20.328 kJ/mol静电能-164.321±39.955 kJ/mol极性溶剂化能187.785± 34.242 kJ/molSASA能量-39.684± 1.918 kJ/molSAV能量0.000± 0.000 kJ/molWCA能量0.000± 0.000 kJ/mol结合能为393.421±29.051kJ/molRdRp _帕利匹韦结合的能量分析（kcal/mol）范德华能-253.132±25.403 kJ/mol静电能-135.279±26.412 kJ/mol极性溶剂化能193.800± 36.519 kJ/molSASA能量-26.605± 2.695 kJ/molSAV能量0.000± 0.000 kJ/molWCA能量0.000± 0.000 kJ/mol结合能y=221.217±23.556kJ/mol此外，RdRp作为病毒复制的主要酶，其抑制作用因此，本研究旨在通过虚拟筛选使用药物再利用来鉴定CD 147、ACE 2和RdRp的抑制剂。本研究的结果显示，5种药物与ACE 2，4种药物与RdRp，7种药物与CD 147，最有利的自由结合能（对接得分10）。< 这些结果表明，雷迪帕韦与ACE2、苯甲酸雌二醇与CD 147、万古霉素与RdRp的ΔG最佳。可以抑制主要病毒受体（ACE2和CD147）的药物被发现在病毒感染的早期阶段有效，抑制RdRp也可以防止疾病进展。本研究还首次显示，帕利匹韦和万古霉素与两个靶标（ACE2和RdRp）具有良好的结合能。这些药物可以作为进一步研究COVID-19感染的可能治疗的合适药物。资金来源这项研究没有从公共、商业或非营利部门的资助机构获得任何具体的作者贡献Soodeh Mahdian收集并解释了数据，并准备了手稿。Yunes Panahi修改了手稿并对其设计做出了贡献。Mahboobeh Zarrabi为手稿的设计和修订做出了贡献，Somayyeh Dabbagh为手稿的作者做出了贡献。竞合利益作者声明，他们没有已知的可能影响本文所报告工作致谢我们非常感谢所有帮助我们完成这个项目的人附录A. 补充数据本 文 的 补 充 数 据 可 在 https ： //doi 网 站 上 找 到 。org/10.1016/j.imu.2021.100541。引用[1] McCarthy JE，Dumas BA，McCarthy MT，Dewitt BD.确定性线性感染模型，为SARS-CoV-2大流行期间的活动提供风险-成本-效益分析。medRX iv 2020。https://doi.org/10.1101/2020.08.23.20180349网站。[2] 卢柔健，赵翔，李娟，牛培华，杨波，吴洪龙，王文玲，等. 2019新型冠状病毒的基因组特征和流行病学：对病毒起源和受体结合的影响。柳叶刀2020;395（10224）。https：//doi.org/10.1016/S0140-6736（20）30251-8.[3] Geleris J，Sun Y，Platt J，Zucker J，Baldwin M，Hripcsak G，et al.Observational study of HYDROXY chloroquine in hospitalized patients withCovid-19. 新英格兰医学杂志2020;382（25）：2411-8。https://doi.org/10.1056/NEJMoa2012410网站。[4] Gautret P，Lagier J-C，Parola P，Meddeb L，Mailhe M，Doudier B，et al.HydroX ychloroquine and azithromycin as a treatment of COVID-19：resul
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