大蒜中新型PTP 1B抑制剂对2型糖尿病治疗的计算方法研究

医学信息学解锁26（2021）100719解读大蒜中化合物的相互作用，以鉴定糖尿病治疗中的新型PTP 1B抑制剂：一种计算方法Oluwafemi Adeleke Ojoa，b，*，Abayomi Emmanuel Adegboyegac，e，Grace AdoluwaJohnsond， e， Ngozi Lillian Umedumf，Kingsley Onuh g，Mary Nneka Adeduro h，Valentine Osita Nwobodo i，阿约代莱岛Elekanj，Taiwo Emmanuel Alemika k，Titilayo Omolara Johnsonc， ea尼日利亚地标大学SDG 03（良好健康和福祉研究小组）b尼日利亚奥穆阿兰地标大学生物化学系分子毒理学和计算生物学研究小组植物医学c尼日利亚乔斯乔斯大学基础医学院生物化学系d乔斯大学健康科学学院，乔斯，尼日利亚eJaris计算生物学中心，乔斯，尼日利亚f尼日利亚阿南布拉阿夸Nnamdi Azikwe大学有机和药物化学系g尼日利亚卡杜纳尼日利亚国防学院生物技术系h拉各斯大学药物化学系，Yaba，Idi-Araba，Lagos，尼日利亚iNnamdi Azikwe大学应用生物化学系，阿夸，阿南布拉，尼日利亚jAdekunle Ajasin大学生物化学系，Akungba-Akoko，翁多，尼日利亚k尼日利亚乔斯乔斯大学药物和药物化学系A R T I C L EI N FO保留字：Allium sativum蛋白酪氨酸磷酸酶1B分子对接2型糖尿病A B S T R A C T近几十年来，糖尿病在全球范围内急剧增加。糖尿病是当今世界主要的卫生保健问题，其中2型糖尿病最为常见。蛋白酪氨酸磷酸酶1B（PTP1B）是治疗2型糖尿病的重要靶点。发现新的和有效的2型糖尿病治疗方案目前具有高度的国际卫生重要性。因此，鉴定对PTP1B具有抑制活性的植物生物活性化合物用于设计针对2型糖尿病的药物是有利的。在本研究中，计算技术被用来确定具有PTP-1B抑制活性的活性化合物从大蒜。使用Maestro12.5的Glide-LigandDocking面板和Schr？dingerSuite2020-3进行分子对接研究。使用MM-GBSA Prime面板计算受体-配体复合物的结合自由能。使用PHASE模块生成药效团模型，并使用SwissADME和PROTOX-II服务器评估化合物的吸收、分布、代谢、排泄和毒性（ADMET）特性排在前三位的化合物是山奈酚，芹菜素和鸟苷的结合亲和力分别为-7.597、-7.263和-6.655 kcal/mol，-7.155 kcal/mol，由标准配体证明。这些先导化合物与标准配体一样，与重要的氨基酸残基如PHE 280、GLU193和GLU 276相互作用。ADMET预测显示，可能的口服生物利用度和安全性山奈酚和芹菜素。因此，结果表明，A.大蒜可抑制PTP1B，可考虑用于实验研究和开发抗2型糖尿病药物。1. 介绍糖尿病是由碳水化合物代谢紊乱引起的代谢紊乱之一，其中存在使人衰弱的胰岛素抵抗、胰岛素分泌减少或身体组织对胰岛素激素活性的抵抗，从而导致高血糖状况[1]。胰岛素是一种重要的合成代谢激素，参与调节碳水化合物、蛋白质和脂肪合成的信号传导* 通讯作者。地标大学SDG 03（良好健康和福祉研究小组），尼日利亚。电子邮件地址：oluwafemiadeleke08@gmail.com（O.A.Ojo）。https://doi.org/10.1016/j.imu.2021.100719接收日期：2021年7月13日;接收日期：2021年8月14日;接受日期：2021年8月24日2021年8月27日网上发售2352-9148/©2021的 自行发表通过Elsevier 公司这是一个开放接入文章下的CCBY-NC-ND许可证（http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/）中找到。可在ScienceDirect上获得目录列表医学信息学期刊主页：www.elsevier.com/locate/imuO.A. Ojo等人医学信息学解锁26（2021）1007192±瀑布根据美国糖尿病协会[2]，糖尿病可以分为四（4）类：I型糖尿病（由于自身免疫β细胞破坏，通常导致绝对胰岛素缺乏）; II型糖尿病（T2 DM）（由于在胰岛素抵抗背景下经常进行性丧失足够的β细胞胰岛素分泌，靶组织）;妊娠糖尿病和其他原因引起的这些类别中最主要的是II型胰岛素不敏感性糖尿病，影响90[3]的文件。世界卫生组织（WHO）估计，到2030年，由于久坐不动的生活方式、不健康的饮食习惯、快速老龄化、人口、工业化和肥胖症的发展，糖尿病并发症可能会增加一倍[4]。糖尿病与大量慢性并发症相关，例如视网膜病、烦渴、体重减轻、肾病、多尿、多食、视力模糊、动脉粥样硬化等。这些并发症，如果没有早期诊断，治疗或管理得很好，可能会导致生活质量下降和过早死亡[3]。使用胰岛素补充剂、营养品、药物、胰岛移植、充分锻炼、良好的生活方式、健康饮食是预防、管理或治疗糖尿病及其并发症的其他药理学和非药理学手段;其中，一个很好的替代方法是科学地引入药用植物，如大蒜，以治疗/管理糖尿病及其并发症。糖尿病[1]。一些已知的抗糖尿病药物是双胍类，其抑制葡萄糖的产生，α-葡萄糖苷酶抑制剂抑制摄入的碳水化合物的吸收，就像meglitinides，磺酰脲类增强胰岛素产生，噻唑烷二酮类增强胰岛素敏感性，它们引起各自的靶点和副作用[5]。Allium sativum L.石蒜科（Amaryllidaceae）的大蒜（Garlic）是芳香草本、一年生香料，并且是除洋葱之外第二大使用的葱属物种[6]。它是抗氧化剂的重要膳食来源，含有多酚、类胡萝卜素和有机硫化合物，如S-烯丙基半胱氨酸、蒜氨酸、S-甲基半胱氨酸和S-乙基半胱氨酸，具有各自的生物学功能[7]。一些科学研究表明，大蒜及其相关化合物具有生物活性，包括抗炎、抗癌、抗原生动物、抗氧化、抗病毒、抗糖尿病、肾脏保护、抗动脉粥样硬化、抗菌、抗真菌和抗高血压特性[6，8]。 Faroughi等人[9]认为A.大蒜，特别是半胱氨酸亚砜、S-烯丙基半胱氨酸亚砜、烯丙基丙基二硫化物和大蒜素，通过停止肝脏产生的胰岛素活化、从结合形式中分离胰岛素、促进胰岛素的产生而降低葡萄糖水平，从而增加细胞对胰岛素的敏感性值得一提的是，蛋白酪氨酸磷酸酶1B（PTP1B）在胰岛素信号传导通路中的负调节作用被认为是II型糖尿病治疗的一个有前景的治疗靶点[10]。蛋白酪氨酸磷酸酶（PTP; EC 3.1.3.48）是从酪氨酸磷酸化蛋白质切割磷酸基团的酶的大家族。这些酶在细胞生长调节、增殖和转化中发挥重要作用[11]。胰岛素通过触发胰岛素受体（IR）发挥其作用，IR是一种跨膜蛋白酪氨酸激酶（PTK），可使自身及其靶底物（如IR底物（IRS））磷酸化[5]。激活的胰岛素受体负责葡萄糖摄取并促进胰岛素信号传导，由此胰岛素作用于肝脏和大脑以关闭肝脏葡萄糖产生，促进肌肉中的糖原合成和脂肪生成，以及增加葡萄糖的摄取以储存为糖原和甘油三酯[12]。PTP 1B负责酪氨酸磷酸化IR及其底物蛋白的去磷酸化[12];这可通过抑制胰岛素作用导致胰岛素抵抗。因此，PTP1B的抑制或缺失导致胰岛素受体的自磷酸化增加，从而增强胰岛素敏感性和葡萄糖摄取[13]。这是证明II型糖尿病中PTP1B过表达的基础[5]。因此，抑制PTP1B可以模拟胰岛素的许多作用，如葡萄糖摄取以及抑制脂解，使其成为T2DM管理的潜在目标[12]。对新药物和药物靶点的追求促使科学家开发了不可或缺的计算药物设计工具和方法[14]。定量构效关系（QSAR）和分子建模计算方法主要应用于药物发现计划，以阐明分子的化学结构与其生物活性之间的关系[15]。这些QSAR极大地促进了确定特定药物靶标的重要特征参数、抑制活性、化合物与其基本化学性质的生物活性相互作用的科学方法[14，16，17]。几种计算方法已被执行和记录用于检测糖尿病管理中的新成分。Vishvakarma等人[18]第182基于抗糖尿病药物噻唑烷二酮环的化合物，其作为针对II型糖尿病的过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPAR- γ）激动剂，并有效地开发了九种基于噻唑烷二酮环的化合物的衍生物，通过QSAR模型发现这些衍生物具有生物活性Pantaleao等人[19]，报告了QSAR和虚拟筛选研究在发现II型抗糖尿病药物中的作用，并降低了不良副作用。尽管有这些科学和计算方法，但由于糖尿病仍然没有明确和精确的治疗方法，因此需要做更多的工作。因此，本研究中，我们进行了分子建模，对接和ADMET研究，旨在破译从大蒜中分离的化合物的相互作用，以治疗糖尿病。2. 方法2.1. 蛋白制剂蛋白酪氨酸磷酸酶1B（PTP1B）（PDB ID：1T4J）的晶体结构来自RCSB蛋白质数据库（PDB）储存库[20]。使用Glide [21]的蛋白质制备向导面板制备蛋白质，其中分配键序，添加氢，创建二硫键，同时用引物填充缺失的侧链和环。结合的变构抑制剂和水分子超过3.0 罗夫 除去杂原子 和使用OPLS 2005力场最小化结构，并使用PROPKA与力场和Gasteiger-Hückel电荷，采用最速下降算法，共轭梯度和Adopted Basis Newton-Raphson算法跟踪，收敛梯度值进行优化。其他参数设置为默认值。随后，受体生成网格文件以定义配体的结合口袋2.2. 配体制备从PubChem数据库（https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/ ）中以SDS（3D）格式收集了总计172种化合物[22]。使用Ligprep模块（Schr？dingerSuite 2020-3）制备了173种来自大蒜的化合物，用于分子对接，该方案由参考文献（2010）描述。[23]. 生成了具有正确手性的低能3D结构每种配体结构的可能电离状态在生理pH为7.2 0.2。每个配体的立体异构体的计算保留指定的手性，而其他的变化。2.3. 蛋白质-配体对接使用Schr¨dingerMaestro12.5的glide工具，使用生成的受体网格文件进行使用标准精密度（SP）对接制备的配体，将配体采样设置为灵活，配体采样设置为无（仅精确）。vdW半径比例因子缩放为0.80，配体原子的部分电荷截止为0.15。 至于蛋白质-配体对接，坐标为56.88 A× 31.15 A× 23.1O.A. Ojo等人医学信息学解锁26（2021）1007193≤◦A分。总之，Maestro 12.5用于可视化配体-受体复合物[24，25]。2.4. 基于配体的药效团模型我们的供试化合物的结构数据文件（SDF）来自PubChem数据库，由Schr ？ dinger 套 件 的 LigPrep 面 板 （ Schr ？ dinger2020-3 ， LLC ，NewYork，NY，USA）制备，配体的化学性质经过适当标准化和外推，并用于使用PHASE进行药效团建模。基于最佳排列和共同特征，通过PHASE自动对齐Li-10。为了开发药效团模型，将制备的配体导入maestro工作空间，并基于其实验结合亲和力（pIC50），定义为活性或非活性[pIC 50 =-log（IC 50）]，[IC 50≤ 50 Nm亲和力对应于pIC 50≥07.3]。识别一个无活性分子为10μ M或pIC50 5.0。假设要求设置为匹配假设中活动特征数量的50%，设置为5，作为首选的最小匹配特征数量。假设差异标准保留为默认值，但供体和负离子特征设置为1，因此受体和负离子特征等同[26]。2.5. 受体-配体复合物药效团建模使用与靶蛋白具有最高结合亲和力的前三种化合物来设计利用PHASE的蛋白质-配体药效团模型。使用E-药效团方案，假设设定为待产生的特征的最高数量为7，最小特征-特征距离为2.00，匹配类型特征的最小特征-特征距离为4.00，供体作为向量[27]。2.6. 自由能测定通过Prime MM-GBSA程序，利用蛋白质-配体复合物的结合自由能来评估其复合物的稳定性。在此之前，通过ligprep制备配体，同时利用如前所述的蛋白质制备向导方案制备相应的蛋白质。利用sitemap预测了蛋白质的活性位点。因此，利用滑动标准精密度（SP）对接将化合物对接至蛋白质。使用Prime MM-GBSA面板，利用Prime的MM-GBSA技术测定配体-蛋白质复合物的自由能[28]。2.7. 药理学参数分别利用SwissADME和PROTOX-II服务器上的模型预测确定了先导化合物的吸收、分布、代谢、排泄和毒性（ADMET）特性[29]。3. 结果3.1. 选定的顶级化合物的药效团建模研究了结合PTP1B的基于结构和基于配体的方案的药效团程序。标准配体山奈酚、芹菜素和鸟苷对PTP1B的药效团模型见图1。这些模型揭示了四类特征：A：氢受体，D：氢供体，H：疏水性，R：芳香环。两个氢键供体有助于标准配体与酶的结合， 两个芳环和一个氢键供体涉及三种化合物中的两种（山奈酚和图1.一、 A =山奈酚，B =芹菜素，C =鸟苷，D = PTP 1B标准抑制剂的受体-配体复合物药效团模型。O.A. Ojo等人医学信息学解锁26（2021）1007194------≤-芹菜素）与PTP 1B的相互作用，而一个芳环（R）参与与鸟苷的相互作用。3.2. Top Hit化合物的自由结合能计算前三个命中化合物的结合自由能计算见表1和图2。图2显示了A的植物化学成分的结合自由能MM-GBSA dG结合（Δ G Bind）与对接得分（kcal/mol）的散点图。sativum对PTP 1B.此外，从图1所示的散点图来看， 结果表明，分子对接得分与化合物的结合自由能在很大程度上是可比的，这是因为大多数点都接近回归线。3.3. 选定命中化合物的分子对接分子对接研究表明，在从大蒜中鉴定的172个化合物中，有3个化合物表现出良好的对接分数。然而，先导化合物显示，山奈酚的得分最高，7.597 kcal/mol，紧随其后的是芹菜素，对接得分为7.263 kcal/mol，最后是鸟苷，得分为6.655 kcal/mol。这三种化合物显示出与标准PTP1B抑制剂相似的作用模式，见表2。的氨基酸部分的相互作用用标准品、山奈酚、芹菜素和鸟苷评估PTP 1B，结果显示在图1A和1B中。3-4和表S1。参与化合物PTP 1B（1 T4 J）和标准[3-（3，5-二溴-4-羟基-苯甲酰基）-2-乙基-苯并呋喃-6-磺酸]酸 [4-（噻唑-2-基氨磺酰基）-苯基]-酰胺]分别为PHE A：280、LYS A：279、GLU A：276、GLU A：193和PHEA：196。在此外，PTPIB（1T4J）通过与氨基酸GLU A：276和GLU A：193的氢键与山奈酚相互作用。 类似地，PTP1B（1T4J）与芹菜素相互作用，并且涉及的氨基酸残基是PHEA：280、GLU A：276和GLU A：193。氨基酸GLU A：276和GLU A：193参与PTP1B（1T4J）和芹菜素之间的相互作用，由于这两种化合物中分子的静电吸引，通过氢键作用。此外，氨基酸PHEA：280、PHEA：193和GLU A：276参与PTP1B（1T4J）和鸟苷之间的相互作用。 所有三种化合物之间也存在π-π堆叠疏水相互作用，涉及氨基酸PHE A：280，PHE A：196标准品。3.4. 选定命中化合物如表3所示，来自A.芹菜素和山奈酚的相对含量在270.23和286.24之间。化合物的Log S值范围为0.16（非常可溶）至3.31（可溶性）（表S2）和来自2.02至2.11（表S3）。所有三种先导化合物的Lipinski破坏为零，生物利用度评分为0.55，表明它们可能是表1前三种命中化合物对PTP1B的结合自由能计算图二. 结合自由能MMGBSA dG Bind（ΔGbind）与大蒜中所有植物化学成分对PTP 1B的对接得分（kcal/mol）的关系。表2前三种命中化合物对PTP 1B的结合亲和力（kcal/mol）。结合亲和力山奈酚-7.597芹菜素-7.263鸟苷-6.655PTP 1B抑制剂-7.155图例：PTP 1B抑制剂：3-（3，5-二溴-4-羟基-苯甲酰基）-2-乙基-苯并呋喃-6-磺酸[4-（噻唑-2-基氨磺酰基）-苯基]-酰胺。良好的口服药物，这是进一步验证了他们的生物利用度评分。山奈酚、芹菜素和鸟苷的MWt 500（分别为286.24、270.24和283.24g/mol）。山奈酚、芹菜素和鸟苷的一致logP值分别为1.58、2.11和2.02（表S3）。山奈酚、芹菜素和鸟苷的MR分别为76.01、73.99和65.50尽管，除了鸟苷外，所有三种先导化合物都遵守Ghose、Veber、Egan和Muegge规则，并且显示出相当的生物利用度评分，0.55. 山奈酚、芹菜素和鸟苷的合成可及性（SA）评分分别为3.14、2.96和3.86。此外，山奈酚、芹菜素和鸟苷的TPSA评分分别为111.13、90.9和159.51。山奈酚和芹菜素的胃肠道吸收潜力高，鸟苷的胃肠道吸收潜力然而，所有化合物均未显示血脑屏障渗透性，而山奈酚和芹菜素具有皮肤渗透性。芹菜素-45.73-18.76 1.78-1.37-6.75-4.54 15.22-29.91鸟苷-39.61-8.12-0.91-1.21-8.4-3.36 21.24-34.54PTP 1B抑制剂-58.92-26.29 6.53-1.34-16.18-7.77 49.78-57.13图例：3-（3，5-二溴-4-羟基-苯甲酰基）-2-乙基-苯并呋喃-6-磺酸[4-（噻唑-2-基氨磺酰基）-苯基]-酰胺。g范德华能对MMGBSA结合自由能（kcal/mol）的一 MM-GBSA结合自由能（kcal/mol）。b库仑能对MM-GBSA结合自由能（kcal/mol）的贡献c氢键对MM-GBSA结合自由能（kcal/mol）的贡献。D 亲脂性结合对MM-GBSA结合自由能（kcal/mol）的贡献。e包装结合对MM-GBSA结合自由能（kcal/mol）的贡献f溶剂GB结合对MM-GBSA结合自由能（kcal/mol）的贡献分类ΔG_BindaΔG_CoulombbΔG_共价cΔG_HbonddΔG_LipoeΔG_PackingfΔG_CoulombbΔG_vdWh山奈酚-48.58-19.741.83-1.4-8.2-4.4314.57-30.45O.A. Ojo等人医学信息学解锁26（2021）1007195图3.第三章。 A =山奈酚，B =芹菜素，C =鸟苷，D = PTP1B标准抑制剂的分子相互作用的2D视图。图四、 A =山奈酚，B =芹菜素，C =鸟苷，D = PTP1B标准抑制剂的分子相互作用的3D视图。O.A. Ojo等人医学信息学解锁26（2021）1007196---表3供试化合物的药物相似性预测输出。表5A中主要铅化合物的毒性预测大蒜参数PTP1B山奈酚芹菜素鸟苷靶点分类山奈酚芹菜素鸟苷抑制剂肝毒性–分子量741.45 286.24 270.24 283.24致癌性#重原子41 21 20 20免疫毒性–#芳香重质26 16 16 9致突变原子细胞毒性–馏分Csp3 0.08 0 0 0.5#可旋转债券9 1 1 2芳香烃受体（AhR）++雄激素受体（AR）氢键受体数量8 6 5 7#H-键供体3 4 3 5雄激素受体配体结合结构域（AR-LBD）–163.18 76.01TPSA 200.67 111.13 90.9 159.51芳香酶++-雌激素受体α（ER）++违反Lipinski侵犯Ghose违反Veber伊根违反2 0 0 1侵犯人权事件3 0 0 1生物利用度评分0.55 0.55 0.55 0.55综合可及性图例：PTP 1B抑制剂：3-（3，5-二溴-4-羟基-苯甲酰基）-2-乙基-苯并-呋喃-6-磺酸[4-（噻唑-2-基氨磺酰基）-苯基]-酰胺。雌激素受体配体结合结构域（ER-LBD）过氧化物酶体激活受体γ（PPAR-Gamma）核因子（红细胞衍生2）样2/抗氧化反应元件（nrf 2/ARE）热休克因子反应元件线粒体膜电位（MMP）++–––++磷蛋白（肿瘤抑制因子）p53表4测试化合物的药代动力学预测输出。ATP酶家族AAA结构域蛋白5（ATAD5）–预测LD 503919 mg/kg2500 mg/kg13 mg/kg图例：PTP 1B抑制剂：3-（3，5-二溴-4-羟基-苯甲酰基）-2-乙基-苯并-呋喃-6-磺酸[4-（噻唑-2-基氨磺酰基）-苯基]-酰胺。LogKp值为6.7和5.8cm/s，而鸟苷得分最低，LogKp值为9.37cm/s（表4）。所有先导化合物都不是pgp底物，这意味着预期其被限制键控到其作用位点（表4）。表4示出了得自表1的先导化合物的细胞色素P450抑制潜力。A. 大蒜山奈酚和芹菜素是CYP1A2、CYP2D6和CYP3A4的潜在抑制剂此外，所有先导化合物均未显示出肝毒性、致癌性、致突变性、免疫毒性和细胞毒性趋势（表5）。4. 讨论蛋白酪氨酸磷酸酶1B（PTP1B）是胰岛素和瘦素信号通路的负调节剂，是T2D治疗进展的潜在焦点。迄今为止，几种有效的PTP1B抑制剂在文献中有记载[30-主要分为两种：非竞争性抑制剂和竞争性抑制剂。X-射线晶体学分析表明，非竞争性抑制剂与酶活性位点或变构结合填充和网络化距离催化位点（螺旋α3、α6和α7）约20 nm的口袋[30]。当WPD环打开时，这些分子可以使PTP1B稳定在非活性（开放）构象中[31]。值得注意的是，非竞争性抑制剂也可以使细胞具有渗透性并改善肝癌细胞中的胰岛素信号传导[31]。虽然大量的PTP 1B抑制剂已被广泛研究，但开发新的特别有效，选择性和安全的分子仍然是一个问题。一些类黄酮先前已被标记为PTP 1B活性的抑制剂，如芹菜素[34]和山奈酚[35]。PTP1B作为T2DM管理中有前景的靶点的发现首次记录于预测至X性等级5 5 21999年[36]。目前，只有Ertiprotafib和Trodusquemine作为PTP1B的选择性抑制剂获得了临床试验[37，38]。尽管如此，曲杜斯奎明仍处于2期试验[39，40]。 然而，Ertiprotafib的第二阶段临床试验由于缺乏临床效率和不必要的副作用而停止[41]。观察到Ertiprotafib不是一种简单的竞争性抑制剂，因为抑制作用以时间依赖性和不可逆的方式发展。因此，从药用植物中发掘和开发更有效、更安全的PTP1B抑制剂仍然吸引着科学界的极大兴趣研究了结合PTP1B的基于结构和基于配体的方案的药效团程序。两个氢键供体有助于标准配体与酶的结合，而两个芳环和一个氢键供体参与三种化合物中的两种（山奈酚和芹菜素）与PTP 1B的分子相互作用，而一个芳环（R）参与与鸟苷的相互作用。参与芳环，除了氢键的形成，在测试化合物与酶的相互作用可能有助于更高的结合亲和力的化合物相比，标准配体。芳香环是分子间相互作用的重要残基，并且经常存在于多种蛋白质-配体和蛋白质-蛋白质相互作用中。由于它们天然存在于氨基酸残基如组氨酸、色氨酸、苯丙氨酸和酪氨酸中，它们被认为是蛋白质稳定性和分子识别过程所必需的。此外，芳环由于其在改善药物样分子的结合亲和力和特异性中的作用而经常用于药物设计[42]。结合自由能是最可靠的后对接工具之一，验证对接评分结果;其确定蛋白质-配体复合物的稳定性[43]。这意味着有利的结合自由能与来自分子对接分数的可靠输出相关。一些报告已经揭示，结合自由能越高，配体结合的蛋白质越有利和稳定[44，45]。两者合计，山奈酚揭示PTP 1B的最高稳定性，其次是芹菜素和鸟苷。因此，来自散点图的结果验证了对接过程的预测是非常可靠的参数/IDPTP1B抑制剂山奈酚芹菜素鸟苷胃肠道吸收低高高低血脑屏障通透性没有没有没有没有Pgp底物没有没有没有没有CYP1A2抑制剂没有是的是的没有CYP2C19抑制剂没有没有没有没有CYP2C9抑制剂没有没有没有没有CYP2D6抑制剂没有是的是的没有CYP3A4抑制剂是的是的是的没有log Kp（cm/s）-6.61-6.7-5.8-9.37O.A. Ojo等人医学信息学解锁26（2021）1007197-------化合物在蛋白质活性部位内的定位。这些结果证明了化合物与蛋白质的对接得分的可靠性。此外，自由结合能的主要供体是库仑能、共价能、氢键、亲脂键和范德华能。分子对接研究表明，在从大蒜中鉴定的172个化合物中，有3个化合物表现出良好的对接分数。然而，先导化合物显示，山奈酚的得分最高，7.597 kcal/mol，紧随其后的是芹菜素，对接得分为7.263 kcal/mol，最后是鸟苷，得分为6.655 kcal/mol。这三种化合物显示出与标准PTP1B抑制剂相似的作用模式。最低结合能表明这些化合物（配体）与人PTP1B（受体）之间存在良好的相互作用。所有三种化合物都具有通过π-π堆积疏水性涉及氨基酸PHEA：280和PHEA：196的相互作用π-π堆积相互作用表示蛋白质与配体的结合口袋，在这个口袋的中间，形成疏水相互作用（通常与配体的芳族片段），并且在外部形成与亲水环境的氢键，因此可能有助于稳定配体的总结合能[46]。值得注意的是，这些高亲和力的化合物是类黄酮，除了鸟苷，其中包括山奈酚和芹菜素。山奈酚是一种四氢黄酮，山奈酚为7.597 kcal/mol，芹菜素为7.263 kcal/mol，鸟苷为6.655kcal/mol，而标准配体为7.155 kcal/mol。所有三种化合物均具有良好的ADMET特征，并且均未显示出肝毒性、致癌性、致突变性和细胞毒性倾向因此，这些A. 可以考虑将大蒜化合物用于实验研究并进一步开发成用于治疗2型糖尿病的新药。资助信息这项研究没有从公共、商业或非营利部门的资助机构获得任何具体的竞合利益作者声明，他们没有已知的可能影响本文所报告工作致谢作者承认Jaris计算的专业知识通常在药用植物中发现的植物来源的糖苷配基类黄酮，水果种子和蔬菜这种植物化学物质已被证明具有多种药理活性，其中包括抗氧化、抗炎、抗癌和抗糖尿病活性[47，48]。因此，这些结果表明，从大蒜中提取的三种化合物可能干扰相关的蛋白酪氨酸磷酸酶1B（PTP 1B），这将促使进一步的研究，以揭示我们的化合物在体内抗糖尿病的机制因此，我们建议将其用于未来的体内研究和可能的临床试验。所有三种先导化合物均具有零Lipinski破坏和0.55的生物利用度评分，表明它们可能作为口服药物是良好尽管，除了鸟苷外，所有三种先导化合物都遵守Ghose、Veber、Egan和Muegge规则，并且显示出相当的Lipinski规则一直是筛选有希望的候选药物的重要参数[49]。山奈酚和芹菜素的高GI吸收表明它们可以在口服给药后吸收。相比之下，具有低GI的鸟苷表明通过其他途径而不是口服途径的吸收更好。由于记录的负LogKp值，三次击中化合物均不能通过皮肤有效给药[50，51]。细胞色素P450是代谢酶的超家族，在药物在肝脏中的生物转化中发挥重要作用[14，52]，主要的关键同种型是CYP 1A2、CYP 3A4、CYP2C9、CYP 2C19和CYP 2D6 [53]。因此，由于细胞色素P450亚型的抑制导致药物-药物相互作用，药物无法代谢和蓄积至xic水平[54，55]。 尽管如此，一些细胞色素P450亚型被发现已被山奈酚和芹菜素抑制。皮肤是一种选择性屏障，允许不同的化合物基于其物理化学性质以不同的速率渗透[56]。因此，皮肤渗透性（LogKp）是评价可能需要经皮给药的分子的关键参数。山柰酚、阿朴酚、阿朴酚的ADMET分析与文献[575. 结论超过172种大蒜生物活性化合物被筛选出对PTP1B的可能抑制活性，PTP1B是2型糖尿病管理的关键靶点。这些化合物揭示了PTP1B的不同水平的对接得分，其中最高的是生物中心在分析研究。附录A. 补充数据本文的补充数据可在https：//doi网站上找到。org/10.1016/j.imu.2021.100719。引用[1] GrozalcuMS，Butnariu M. 糖尿病的生化方面 糖尿病研究杂志，修订版，2021;3（2）：1-7。[2] 美国糖尿病协会（ADA）。糖尿病的分类和诊断糖尿病的医疗标准。糖尿病护理2020;43（补充。1）：S14-31。[3] Shanak S，Saad B，Zaid H.抗糖尿病药用植物的代谢和表观遗传作用机制。Evid base Compl Alternative Med 2019;2019：3583067。[4] Hariri MF，KhalghaniJ，Moharramipour S，Gharalim B，Mostashari MM. 锌元素诱导甜菜不同品种抗长吻象甲的研究Banat[5] 放大图片创作者：J. 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