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埃及基础与应用科学杂志4(2017)42完整文章PCR检测的真菌感染与自发性腹膜炎沙伊马河Elkhateeba,Nawal S.作者声明:John S.放大图片作者:Ibrahima,Rokiah Anwarb,Laila A.Eissaa,a埃及曼苏拉曼苏拉大学药学院生物化学和临床生物化学系b埃及曼苏拉曼苏拉大学医学院内科c埃及曼苏拉曼苏拉大学医学院微生物学系阿提奇莱因福奥文章历史记录:2016年9月4日收到2016年10月25日收到修订版2016年10月28日接受2016年11月25日在线发布保留字:肝硬化自发性腹膜炎(SP)自发性真菌性腹膜炎(SFP)ITS 1/真菌DNA聚合酶链反应抵抗性自发性腹膜炎A B S T R A C T背景和目的:尽管新的抗生素治疗和重症监护的发展,腹膜炎患者自发性腹膜炎(SP)的死亡率仍然很高。自发性真菌性腹膜炎(SFP)的共存几乎是完全被忽视的健康问题,因为它是很难在早期阶段通过传统的培养为基础的方法进行诊断。因此,本研究旨在采用基于PCR的方法评估对推荐治疗无效的腹膜炎患者的真菌感染患病率,并确定其与住院死亡率的相关性。受试者和方法:本研究共随访了80例因腹水入院的腹水患者(2013年6月至2015年4月)。结果:在住院期间,23例(42%)患者死亡,尽管他们接受了指南驱动的治疗。死亡组和存活组的人口统计学 、临 床、 血 液学 和生 化数 据相 似。 然 而, 真菌 感染 的发 生 率是 死亡 组中 唯一 显著 高于 存活 组的 参 数(7/23;30% vs.0/32; 0%,P = 0.0012)。这种真菌感染与SP耐药性的发展显著相关(P = 0.007)。有趣的是,所有真菌感染病例均通过基于PCR的方法检测到,而基于培养的诊断仅能够在其中4例中检测到真菌感染,表明诊断灵敏度为57%。结论:我们的研究结果反映了SFP与SP患者住院死亡率之间的强相关性,这可能为此类患者抗生素治疗失败提供了一个连贯的解释。在这些情况下,及时PCR检测和抗真菌覆盖是必要的。©2016制 作和 主办 由 Elsevier B.V.代 表曼 苏拉 大学 这 是一 篇基 于CC BY-NC-ND 许 可证 的开 放获 取 文章(http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/)。1. 介绍自发性腹膜炎(SP)是肝硬化最致命的危及生命的并发症之一[1]。引发SP的关键致病机制是肠道病原体(如革兰氏阴性菌、内毒素、革兰氏阳性菌和真菌)从肠道移位到腹腔液。在肝硬化中,缩略语:PCR,聚合酶链反应; SP,自发性腹膜炎; SFP,自发性真菌性腹膜炎;PMN,多形核细胞计数; ESBL,超广谱β-内酰胺酶; SBP,自发性细菌性腹膜炎; MUH,曼苏拉大学医院; ALT,丙氨酸氨基转移酶; AST,天冬氨酸氨基转移酶; SDA,沙氏葡萄糖琼脂; LDH,乳酸脱氢酶; AFI,腹水感染; RBC,红细胞; WBC,白细胞; SAAG,血清腹水白蛋白梯度; CNNA,培养阴性腹水。*通讯作者:药学院生物化学系,曼苏拉大学,曼苏拉35516,埃及。电子邮件地址:Lailaeissa2002@yahoo.com(洛杉矶)Eissa)。由于肠上皮屏障完整性以及免疫监视机制的损害,这种致病性易位增加[2]。SP的早期诊断和有效治疗腹水多形核白细胞(PMN)计数>250个细胞/mm3即可确诊[3]。此外,在血培养瓶中常规培养腹水最常分离的微生物是革兰氏阴性杆菌[4]。因此,国际腹水俱乐部、美国肝病研究协会和欧洲肝脏研究协会的现有临床指南建议将第三代头孢菌素作为SP的经验疗法[5,6]。对于急性SP,通常使用静脉内头孢噻肟(2 gm/12 h,持续5天),而预防性治疗需要诺氟沙星(400 mg/天)[7]。尽管如此,尽管早期诊断,SP死亡率http://dx.doi.org/10.1016/j.ejbas.2016.10.0022314- 808 X/©2016由Elsevier B. V.代表曼苏拉大学制作和主办。这是一篇基于CC BY-NC-ND许可证的开放获取文章(http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/)。可在ScienceDirect上获得目录列表埃及基础与应用科学杂志杂志主页:www.elsevier.com/locate/ejbasS.R. Elkhateeb等人 /埃及基础与应用科学杂 志 4(2017)42-4643开发新的抗生素治疗和重症医院护理[8]。人们普遍认为,对第三代头孢菌素的耐药性是所有SP病例死亡的主要原因。与感染对抗菌药物敏感的病原体的患者相比,感染对第三代头孢菌素耐药的细菌的腹泻患者的死亡率较高[9]。当抗生素治疗未能在48小时内使PMN计数下降至少25%时,第三代头孢菌素耐药SP是常见的诊断[5]。关于SP如何发生抗生素耐药性,已经提出了几种机制。其中一种机制是产超广谱β-内酰胺酶(ESBL)肠杆菌科的发生率增加,导致对第三代头孢菌素的耐药性[10]。另一个报告的导致SP中抗菌药物治疗失败的机制是存在真菌感染[11]。白色念珠菌是最常见的真菌检测腹水患者,并已被报道为潜在的病原体的SP。然而,自发性真菌性腹膜炎(SFP)与自发性细菌性腹膜炎(SBP)在病理学上没有区别。此外,由于真菌培养结果花费的时间较长,SFP难以通过常规的基于培养的方法在早期诊断,并且通常被忽视。由于这些限制,SFP的发生率报告为罕见,临床特征和预后不明确[12]。这些临床上的困难迫使准确地在指南驱动治疗开始之前的最早阶段检测SFP。最近的诊断进展,包括检测真菌细胞壁成分,如半乳甘露聚糖和β-葡聚糖,或通过聚合酶链反应(PCR)检测真菌基因组DNA,将提高诊断能力并提高SFP的临床意识[13]。到目前为止,评价这些分子技术在诊断SFP中的有用性的研究很少,特别是来自我们地区的研究。因此,本研究采用基于DNA的PCR方法来评估对推荐的抗生素治疗无效的伴腹膜炎的硬化患者的真菌感染的患病率此外,目前的工作旨在获得新的见解SFP的临床特点和预后相比,其他组的腹膜炎患者的非真菌2. 患者和方法2.1. 分析人群本研究是一项前瞻性病例对照研究,已获得曼苏拉大学伦理机构审查委员会的批准,符合可接受的国际标准。从每名参与者处获得参与的书面知情同意书从2013年6月至2015年4月,从曼苏拉大学医院(MUH)肝病和胃肠科重症监护室接受评价和治疗的确诊肝硬化患者人群中招募了80例患者。入选标准是存在腹水,经病理和超声证实为肝硬化,并且居住在埃及。根据Child-Pugh分级评估肝硬化的严重程度排除标准是存在腹腔内手术和继发性腹膜炎。在研究入组时,采集完整的病史,进行体格检查,并评估院内死亡率所包括的病例的流程图见图。1 .一、2.2. 标本采集和实验室诊断从每例患者中采集血液和腹水样本。血样(5 mL)用于全血照片和血清分离。测定血清样本的肝功能标志物;白蛋白、胆红素、丙氨酸氨基转移酶(ALT)和天冬氨酸氨基转移酶(AST)。此外,肌酐、随机血糖、钠和钾水平用市售试剂盒测定。在开始抗生素治疗前,在所有无菌条件下抽吸腹水(20 mL)立即取10 mL腹水于床边接种于培养瓶中,另取10 mL腹水送生化分析及PMN计数。 对于细菌培养物,将腹水样品直接培养并在37 °C下在血液以及MacConkey琼脂平板上传代培养。通过革兰氏染色进行细菌培养物鉴定,并通过革兰氏阳性球菌的凝固酶试验进行确认对于真菌培养物,将腹水样品直接培养并在沙氏葡萄糖琼脂(SDA)上传代培养在腹水的生化分析中,测定了总蛋白含量、白蛋白水平、葡萄糖水平和乳酸脱氢酶(LDH)活性。剩余腹水标本用于DNA提取,然后用PCR技术检测2.3. 腹水真菌DNA的PCR检测提取的DNA用ITS1正向引物和ITS4通用反向引物扩增真菌rDNA基因ITS1区进行全真菌PCR检测。PCR混合物(25 μ l)包括以下:12.5μ l Taq PCR Master Mix,1 μ l每种引物,2 μ l模板DNA,和8.5 μl无核酸酶的水。然后将样品置于热循环仪(MJ Research,Inc.,USA),扩增程序如下:在95 °C下进行一个循环5分钟,随后进行30个循环,每个循环由三个步骤组成;变性步骤(95 °C下30 s),退火步骤(55 °C下30 s),延伸步骤(72 °C下45秒),然后在72 °C下进行一个循环7分钟作为最后步骤。在每个PCR程序中包括试剂空白,其含有除模板DNA之外的反应混合物的所有组分。PCR产物在2%琼脂糖凝胶上用0.5μ g/ml溴化乙锭电泳后,在UV透射仪上观察。2.4. 统计分析使用IBM SPSS(社会科学统计软件包)软件版本20(Chicago,IL,U.S.A.)对本研究中收集的数据进行处理和统计分析。 对于描述性统计量,计算定性变量的频率和百分比,而定量变量使用平均值± SD、中位数和范围。定性资料采用卡方检验。首先检查定量数据的偏度,如果值的分布为高斯分布,则进行非配对t检验。如果分布不是正态分布,则使用非参数检验,Mann-Whitney检验P值小于0.05被认为具有统计学显著性。3. 结果在2013年6月1日至2015年4月30日的研究期间,共有80例患者因肝硬化腹水入院其中55例(68.75%)经多形核细胞(PMN)计数>250/mm3。 这些患者住院治疗,44S.R. Elkhateeb等人 /埃及基础与应用科学杂 志 4(2017)42-46×××腹水患者(n=80)未感染(n=25感染(n=55幸存(n=32死(n=2非真菌感染(n=16)真菌感染(n=7)PCR检测培养检出(4/7)图1.一、纳入病例的流程图本文报告80例肝硬化腹水患者,其中55例腹水感染(AFI),PMN计数>250/mm3。这些患者住院治疗,其中23例患者在住院期间死亡,尽管他们接受了指南驱动的治疗。真菌感染的发生率是死亡组中唯一显著高于存活组的参数(7/23; 30% vs.0个/32. 所有真菌感染病例均通过PCR方法检出,而培养诊断仅能检出4例真菌感染表1生存和死亡组中患者的人口统计学和临床表现。表2存活组和死亡组患者的血液学、生化和肝功能分析。参数生存期组(n = 32)死亡组(n =23)P值参数(平均值± SD)生存组(n = 32)死亡组(n =23)P值年龄(岁± SD)55.78 ± 9.3 58.74 ± 8.8 0.2401Hb(g/dL)9.84 ± 1.82 9.72 ±1.52 0.79性别(男/女)21/11 17/6 0.5668腹痛(是/否)1/31 1/22 1.00周一(是/否)20/12 16/7 0.7745脑病(是/否)9/23 7/16 1.00糖尿病(是/否)7/25 4/19 0.7452Child Paugh评分(b/c)12/20 3/20 0.0660红细胞计数(106/mm3 ± SD)白细胞计数(103/mm3 ± SD)血小板计数(103/mm3 ± SD)3.34 ± 0.89 3.33 ± 0.739.84 ± 1.82 9.72 ± 1.51155.81 ± 134.51 147.48 ± 115.97第三代头孢菌素治疗,并纳入分析。住院期间,23例(42%)患者死亡,尽管他们接受了指南驱动的治疗。因此,进一步分析,以找出与AFI住院死亡率相关的因素。比较死亡组和存活组患者的特征和入院时的实验室数据。两组患者的人口统计学和临床数据见表1,并在年龄、性别、临床特征和并发症(如腹痛)方面进行匹配肌酐(mg/dL)1.48 ± 0.99 1.88 ±1.27 0.19血糖(mg/dL)173.69 ± 132.09 165.13 ±100.41 0.80钠(mmol/L)126.90 ± 8.16128.04 ± 7.490.60钾(mmol/L)4.13± 0.724.11± 0.720.95ALT(U/ml)36.03 ± 22.3636.78 ± 33.170.92AST(U/ml)70.55 ± 60.0763.10 ± 55.520.64白蛋白(g/dL)2.34± 0.422.36± 0.470.91胆红素(mg/dL)3.60± 2.953.70± 2.600.91INR1.55± 0.541.44 0.28 ±0.43表3存活组和死亡组患者腹水生化分析黄疸、脑病、糖尿病和Child-Paugh评分。赫马-两 组 的 组 织 学 和 生 物化 学 实 验 室 检 查 包 括 血 红 蛋 白 、 红 细 胞(RBC)计数、白细胞(WBC)计数、血小板计数、肌酸酐、血糖、钠和钾水平以及肝功能检查相似(表2)。血清腹水白蛋白梯度(SAAG)、腹水白蛋白、葡萄糖、总蛋白、乳酸脱氢酶活性等指标在两组间无差异然而,真菌感染的最高发生率是死亡组中唯一显著高于存活组的参数(7/23; 30% vs. 0/32; 0%,P = 0.0012)(表3)。这反映了真菌性腹膜炎和自发性腹膜炎患者的住院死亡率有趣的是,所有真菌感染病例均通过基于PCR的方法检测到,而基于培养的诊断仅能够在其中4例中检测到真菌感染,表明诊断灵敏度为57%。参数生存组死亡组P(n = 32)(n = 23)值SAAG(g/dL)1.56± 0.461.48± 0.450.55白蛋白(g/dL)0.79± 0.460.88± 0.410.46葡萄糖(mg/dL)92.83 ± 90.04110.26 ± 107.530.52总蛋白(g/dL)2.79± 1.122.69± 1.230.76乳酸脱氢酶(IU/L)317.03 ± 420.42266.05 ± 129.640.58检测到基于PCR的真菌0/327/160.0012感染(是/否)上述结果为专门分析自发性真菌性腹膜炎(SFP)患者与其他非真菌性AFI患者的数据提供了依据。大多数病例(41/55,74.5%)有培养阴性的神经细胞性腹水(CNNA),以PMN计数>250/mm3和腹水培养阴性为特征。然而,有7例(12.72%)患者患有AFI的另一种变体,S.R. Elkhateeb等人 /埃及基础与应用科学杂 志 4(2017)42-4645××表4自发性真菌性腹膜炎(SFP)和培养阴性巨噬细胞性腹水(CNNA)患者参数CNAA组41例SFP组(n = 7)P值年龄(岁± SD)55.1± 9.4859.85 ± 9.30.4893性别(男/女)27/146/10.4087腹痛(是/否)1/401/60.2730Jaime(是/否)26/154/31.0000脑病(是/否)8/333/40.3271糖尿病(是/否)8/331/61.0000Child Paugh评分(b/c)14/270/70.0662表5自发性真菌性腹膜炎(SFP)和培养阴性腹水(CNNA)患者分析,包括其白蛋白,葡萄糖和总蛋白的浓度,发现两组之间(表6)。接下来,我们试图通过调查真菌性腹膜炎患者与治疗失败的关系,来描述其院内死亡率增加的潜在因素。治疗失败定义为随访穿刺时腹水PMN减少25%和感染体征持续存在。如表6所示,真菌感染与SP耐药性发展显著相关(P = 0.007)。综上所述,我们的研究结果表明,真菌性腹膜炎是一个潜在的因素,与腹膜炎患者的住院死亡率大幅增加,由于对标准方案治疗的耐药性的发展,其特征是生化肌酐水平升高和LDH活性升高。参数(平均值± SD)CNAA组(n = 41)SFP组(n= 7)P值血红蛋白(g/dL)9.81 ± 1.48 9.19 ±1.84 0.32RBC计数(×106/mm3 ± SD)3.300.72 ±0.76 ± 0.944. 讨论WBC计数(103/ mm3 ±SD)血小板计数(103/ mm3± SD)8.11 ± 3.73 11.74 ± 6.14 0.04146.24 ± 120.94179.86 ± 158.21零点五二自发性腹膜炎(SP)是抗生素治疗失败导致腹水的腹膜炎患者发病和死亡的重要原因。有多种病因影响肌酐(mg/dL)1.31 ± 0.84 2.43 ±1.37 0.01血糖(mg/dL)163.24 ± 113.36205.29 ±127.18 0.38钠(mmol/L)128.02 ± 7.48 129.39 ±5.03 0.65钾(mmol/L)4.06 ± 0.65 4.08 ±0.82 0.68ALT(U/ml)38.33 ± 26.85 36.57 ±38.36 0.88AST(U/ml)69.23 ± 55.52 66.57 ±51.21 0.91白蛋白(g/dL)2.37 ± 0.42 2.49 ±0.49 0.50胆红素(mg/dL)5.40 ± 9.16 3.46 ±3.27 0.58INR 1.52 ± 0.17 1.30 ±0.28 0.43表6对自发性真菌性腹膜炎(SFP)和培养阴性腹水(CNNA)患者腹水进行生化分析。SP对治疗反应,所有这些都因地理而异位置,并对这些患者的特征产生直接影响,使SP成为一种极其复杂的疾病[14]。产超广谱β-内酰胺酶(ESBL)肠杆菌科细菌在全球范围内的传播是SP抗生素治疗失败的主要危险因素[15]。然而,在10-真菌感染的共存通常是一个被忽视的健康问题,由于其难以通过传统的基于培养的方法在早期诊断,参数CNAA组(n= 41)SFP组(n= 7)P值在这项研究中,我们提出了一个新的概念,即真菌感染与治疗进展的可能联系SAAG(g/dL)1.52 ± 0.46 1.59 ±0.52 0.70白蛋白(g/dL)0.85 ± 0.44 0.89 ±0.49 0.80血糖(mg/dL)100.29 ± 81.98 142.37 ±178.97 0.31总蛋白(g/dL)2.69 ± 1.22 2.98 ±1.04 0.56乳酸脱氢酶(IU/L)220.92 ± 208.99 374.29 ±121.97 0.0026抗生素耐药性(Y/12/29 7/0 0.0007N)的范围PMN计数>250/mm3,腹水培养阳性,无任何外部或腹腔内感染源的证据。检出的病原体为E. 大肠埃希菌(57.14%)、金黄色葡萄球菌(28.5%)、克雷伯菌(14.2%)。在这些结果的指导下,我们继续比较SFP患者和CNAA患者的生化和临床结局。SFP或CNNA患者的人口统计学和临床数据见表4。两组被配对,年龄、性别、临床特征和并发症,如腹痛、黄疸、脑病和糖尿病。根据Child-Pugh分级,所有SFP患者(100%)均为C级,而CNNA中27例(65.9%)为C级。两组的大多数血液学和生化实验室检查(包括血红蛋白、RBC和血小板计数)、血糖、钠和钾水平以及肝功能检查结果相似。然而,与CNNA相比,SFP组中肌酐和WBC计数的水平显著更高,p值分别= 0.01和0.04(表5)。同样,SFP组与CNNA组相比具有较高的LDH活性,P = 0.0026。SAAG与腹水之间无统计学差异此外,我们的研究表明,迄今尚未报道的效用,扩增ITS 1/rDNA的PCR作为一种敏感和快速的方法诊断真菌感染的腹水患者与SP。真菌感染及其毒素在发展中国家(如埃及)是众所周知的,并与多种急性和慢性人类疾病(包括肝癌和肾病)有关[16,17]。然而,自发性真菌性腹膜炎(SFP)的发生率在肝硬化患者中并不常见,并且没有得到很好的描述[18]。这是由于缺乏对SFP的临床认识,缺乏特征性症状,以及花费更长时间进行真菌培养以诊断SFP[19]。因此,必须使用快速和准确的非基于培养的方法来检测SFP。核糖体DNA(rDNA)在所有真菌物种中高度保守,因此为体液中真菌感染的鉴定提供了不容置疑的信息,并成为持续暴露于此类感染的指标[20]。因此,在目前的工作中,我们的患者中的真菌感染的患病率进行了评估的帮助下,这是通过PCR反应扩增使用泛引物(IT1)的生物标志物。泛真菌PCR在系统性真菌感染检测中的应用已经建立,并在灵敏度和特异性方面提供了潜力这一输入部分源于对真菌感染患者全血标本的研究,该研究显示泛真菌PCR检测可检测多种真菌属[21]。这些初步观察结果得到了支持,显示了泛真菌PCR在诊断贫血癌症患者真菌感染中的有用性[22],46S.R. Elkhateeb等人 /埃及基础与应用科学杂 志 4(2017)42-46血液肿瘤患者[23]、免疫功能低下患者[24]和终末期肝病患者[19]。与这些先前的研究一致,我们的结果证明了泛真菌PCR优于传统的基于培养的真菌感染检测方法然而,我们的研究是第一个报道Panfungal PCR在检测SP患者腹水真菌感染中的潜在应用。在我院,12.3%的SP患者检出真菌性腹膜炎,其发病率与SBP相似,特征是PMN计数>250/mm3和腹水培养阳性。我们的结果与Hassan等人的结果基本一致他们显示SFP在埃及终末期肝病患者中的患病率为8.6%。这意味着真菌在我们地区并不是非常罕见的SP原因,与大韩民国报告的情况(3.6%)相比,几乎高出4倍[12]。这种差异不仅可以通过研究组的地理位置和社会人口学特征的差异来解释,而且还可以通过使用不同的检测SFP的方法来解释。比较有或无真菌感染的SP肺炎患者的生化和临床结局,我们发现真菌感染患者的Child-Pugh评分较高对标准方案治疗的耐药性的发展可能解释了为什么SFP与非真菌SP相比预后更差和死亡率更高。关于真菌感染如何赋予细菌对抗生素治疗的耐药性,已经提出了几种机制,这些机制可以应用于我们的肝硬化患者中观察到的耐药SP。一种这样的机制是指细菌真菌相互作用和形成高度结构化的,通常与表面相关的,称为生物膜的群落[11]。混合物种生物膜的形成创造了一个受保护的环境,促进了对宿主清除途径和抗菌剂的耐药性[25]。保护的程度取决于生物膜内两种器官产生的基质聚合物的相对水平。产生的基质越粘稠,其在限制药物渗透方面越有效[26]。除细菌真菌生物膜外,其他已报道的效应可能导致SP中获得性细菌抗生素耐药性,例如种间交流[25],以及细菌和真菌占据相同位点时发生的微生物行为和存活的变化[11]。总的来说,我们的研究确定真菌感染是一种潜在的与SP发病机制的肝硬化患者院内死亡率增加相关的危险因素。我们的真菌性腹膜炎患者对标准治疗方案耐药,预后较差,其特征为Child-Pugh评分较高,肌酐水平升高,LDH活性升高,与非真菌性SP患者相比死亡率较高。考虑到这些数据,我们设想未来PCR的临床融合-基于真菌检测以及抗真菌覆盖与现有的指南治疗结核病患者的耐药性SP。利益冲突作者未声明任何利益冲突财政支持一个都没有。引用[1] 作者:Lata J,Stiburek O,Kopacova M.自发性细菌性腹膜炎:肝硬化的严重并发症。世界胃肠病学杂志2009;15:5505-10。[2] TsiaoussisGI , AssimakopoulosSF , TsamandasAC , TriantosCK ,KazopoulosKC.肝硬化的肠屏障功能障碍:病理生理学的最新概念和临床意义。World J Hepatol 2015;7:2058-68.[3] Ljubicic N,Spajic D,Vrkljan MM,Altabas V,Doko M,Zovak M,GacinaP,Mihatov S.腹水多形核细胞计数测定在肝硬化自发性细菌性腹膜炎治疗中的价值。肝胃肠病学2000;47:1360-3.[4] 放大图片作者:Garcia-Tsao G.肝硬化中的细菌易位(BT)。肝病学2005;41:422-33.[5] EASL肝硬化腹水、自发性细菌性腹膜炎和肝肾综合征治疗的临床实践指南。肝病学杂志2010;53:397-417。[6] [10]李志华,李志华.自发性细菌性腹膜炎的诊断、治疗和预防:共识文件。国际腹水俱乐部。肝 病学杂 志 2000;32:142-53.[7] KoulaouzA,Bhat S,KaragiannA,Tan WC,Linaker BD.自发性细菌性腹膜炎。研究生医学杂志2007;83:379-83。[8] Alaniz C,Regal RE.自发性细菌性腹膜炎:治疗选择的回顾。PT2009;34:204-10.[9] HeoJ,Seo YS,Yim HJ,Hahn T,Park SH,Ahn SH,Park JY,Kim MY,Park SK,ChoM,Um SH,Han KH,Kim HS,Baik SK,Kim BI,Cho SH.韩国肝硬化患者自发性细菌性腹膜炎的临床特征和预后:多中心回顾性研究。肠道肝脏2009;3:197-204.[10] Al Muharrmi Z,Rafay AM,Al-Tamemi S,Al Mawali A,Al Sadiri H. 超广谱β-内酰胺酶(ESBL)在阿曼儿童:在阿曼苏丹国苏丹卡布斯大学医院的患病率,危险因素和临床结果的研究。 Sultan Qaboos Univ Med J 2008;8:171-7.[11] Morales DK,Hogan DA.在人类健康和疾病背景下白色念珠菌与细菌的相互作用。PLoS Pathog 2010;6:e1000886.[12] Hwang SY,Yu SJ,Lee JH,Kim JS,Yoon JW,Kim YJ,Yoon JH,Kim EC,Lee HS. 自 发 性 真 菌 性 腹 膜 炎 : 晚 期 肝 硬 化 患 者 的 严 重 并 发 症 。 Eur J ClinMicrobiol Infect Dis 2013;33:259-64.[13] [10]杨文,李文.侵袭性真菌感染的实验室诊断进展。Mediterr J Hematol InfectDis2011;3:e2011002。[14] DesaiAP,Reau N,Reddy KG,Te HS,Mohanty S,Satoskar R,Devoss A,Jensen D. 持续性自发性细菌性腹膜炎:自发性细菌性腹膜炎患者的常见并发症,在终末期肝病模型中得分较高。Therap Adv Gastroenterol2012;5:275-83.[15] SongKH,Jeon JH,Park WB,Park SW,Kim HB,Oh MD,Lee HS,KimNJ,Choe KW. 产超广谱β-内酰胺酶大肠埃希菌和克雷伯菌属引起的自发性细菌性腹膜炎的临床结局:一项回顾性配对病例对照研究 BMC Infect Dis 2009;9:41.[16] Ibrahim AS,Zaghloul H,Badria FA.肝细胞癌与赭曲霉毒素中毒关系的病例报告证据。PLoS One2013;8:e71423.[17] Wafa EW,Yahya RS,Sobh MA,Eraky I,El-Baz M,El-Gayar HA,BetbederAM , Creppy EE. 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