乳腺癌治疗新技术研究：纤维基质的作用

工程7（2021）1375研究肿瘤诊断与治疗新技术纤维基质：乳腺癌检测和治疗的新途径Rasha Rezka，b，#，Raquel Marín-Garcíaa，Annica K.B.Gada、c、d、#aWeston Park Cancer Centre，Department of Oncology and Metabolism，The Medical School，The University of Sheffield，Sheffield S10 2RX，United Kingdomb剑桥大学工程系，英国剑桥CB2 1PZc马德拉化学研究中心，马德拉大学，丰沙尔9020105，葡萄牙阿提奇莱因福奥文章历史记录：收到2020年2021年2月28日修订2021年4月27日接受2021年8月4日网上发售保留字：乳腺癌组织硬度癌转移细胞迁移生物工程支架粘度A B S T R A C T乳腺癌的特点是肿瘤细胞周围的蛋白质纤维大量增加这些纤维增加了组织的机械刚度，长期以来一直用于通过手动触诊进行肿瘤诊断最近的生物工程研究已经导致了新型生物材料的发展，这些材料模拟了肿瘤微环境的机械和结构特性，并可用于了解这些线索如何调节乳腺癌的生长和扩散。在此，我们提供了一个概述，如何不同的机械性能的乳腺肿瘤组织的正常乳腺组织和非癌病变。我们还描述了生物材料模型如何使人们有可能了解细胞外环境的刚度和粘度如何调节细胞迁移和乳腺癌转移。我们强调需要的生物材料模型，允许独立分析的个人和不同的机械性能的肿瘤微环境，并使用来自肿瘤内不同区域的细胞。这些模型将指导开发针对乳腺癌转移的新型机械疗法。©2021 THE COUNTORS.Elsevier LTD代表中国工程院出版，高等教育出版社有限公司。这是一篇CC BY-NC-ND许可下的开放获取文章（http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/）中找到。1. 介绍乳腺癌是世界范围内第二大最常见的女性癌症。根据GLOBOCAN2018年的数据，2018年全球新发病例超过200万例，超过626 000例患者死于该病。死亡的主要原因是乳腺肿瘤转移到远处器官，导致器官功能障碍。为了转移，乳腺肿瘤细胞必须侵入周围组织并迁移离开原发肿瘤组织。细胞的这种运动能力是由细胞施加在细胞外环境上的力和细胞外微环境的机械特性驱动的。细胞的力可以使其微环境变形和重组，环境的刚度可以调节这些细胞力[1]。肿瘤中细胞的空间位置也影响其迁移能力[2]。了解细胞力调节局部细胞外环境的反馈机制，*通讯作者。电子邮件地址：a.k. sheffield.ac.uk（A.K.B. Gad）。#这些作者对这项研究做出了同样的yhttps://www.uicc.org/news/global-cancer-data-globocan-2018环境的硬度如何调节细胞，将导致对乳腺癌的发展，进展和转移有更深入的了解。在健康和病理情况下，组织的细胞外硬度、结构和组织对组织功能具有深远影响[3]。例如，这些性质在癌症的开始和进展期间以及在细胞侵袭和转移到远处部位期间发生变化[4]。正如Kumar和Weaver[4]所回顾的那样，Weaver及其同事通过强调疾病的机械原因开创了乳腺癌研究领域事实上，乳房组织的硬化和张力稳态的逐渐丧失可用于检测肿瘤[5]。此外，基于癌细胞物理特性的方法有助于新的治疗策略以及新诊断工具和癌症治疗的开发[6]。几条研究线集中于了解细胞外力学在乳腺癌侵袭、传播和治疗反应中的作用，通常使用基于生物工程三维（3D）材料的方法在这篇简短的综述中，我们描述了乳腺癌组织的力学特性和三维生物材料的最新进展，可以模拟乳腺癌组织的力学特性。https://doi.org/10.1016/j.eng.2021.04.0242095-8099/©2021 THE COMEORS.由爱思唯尔有限公司代表中国工程院和高等教育出版社有限公司出版。这是一篇基于CC BY-NC-ND许可证的开放获取文章（http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/）。可在ScienceDirect上获得目录列表工程杂志首页：www.elsevier.com/locate/engR. 雷兹克河Marín-García和A.K.B.Gad工程7（2021）13751376细胞对微环境的硬度、密度和粘度的反应。我们进一步强调了考虑肿瘤和患者内部和之间的异质性的重要性，以模拟肿瘤细胞和微环境之间的相互作用，并指导开发新的基于机械的癌症疗法。2. 僵硬作为乳腺癌的生物标志物恶性乳腺组织比正常组织硬[7]。这种乳房组织硬度的大幅增加长期以来一直用于基于触诊的诊断。乳腺癌是一种非常异质和复杂的疾病，具有广泛的形态学特征、免疫组化特征和独特的组织病理学亚型，所有这些都具有特定的临床病程和结局[8]。因此，这些不同的亚型可以具有不同的和广泛的机械性能。浸润性导管癌是浸润性乳腺癌的最常见形式，占乳腺癌的50%以上[8，9];浸润性癌和原位癌根据这些肿瘤的起源部位分为导管癌或小叶癌[8]。为了提供显示乳腺癌组织硬度与正常乳腺组织和非癌性病变组织硬度不同的文献综述，我们进行了系统文献检索。表1[7，10-组织和非恶性乳腺病变。用于分析组织硬度的方法包括原子力显微镜（AFM）和剪切波弹性成像（SWE），其可用于区分侵入性和非侵入性肿瘤组织。 尽管硬度范围根据所使用的方法而变化，但很明显，与各种类型的正常组织和非癌性病变相比，乳腺癌组织在体内和离体都显示出增加的硬度。此外，数据表明与非侵袭性癌症相比，侵袭性癌症的硬度增加（表1）。身体组织的硬度主要由细胞外基质的硬度决定，细胞外基质是胶原蛋白和其他细胞外基质蛋白和分子的纤维状基质。这些组分的产生和/或交联增加了组织的硬度和密度[16，17]，这与乳腺癌的进展相关[16，18]。Provenzano等人[19]表明胶原密度的增加促进了体内乳腺肿瘤的发生和发展。他们还报告了从肿瘤边界径向取向而不是与肿瘤边界对齐的胶原纤维与肿瘤局部浸润之间的强相关性[19]。胶原纤维的这种增加的密度和排列进一步与不良预后相关，并且可以用作这些患者的预后标志物[20]。然而，胶原蛋白的密度是否有助于预后仍不清楚。事实上，1996年至2005年对9232名诊断为原发性浸润性乳腺癌的女性进行的一项大型研究未能确定乳房X线摄影乳腺密度与乳腺癌死亡风险之间的任何相关性[21]。表1通过原子力显微镜（AFM）、剪切波弹性成像（SWE）和B型超声（B-US）分析，确定成人乳腺正常乳腺组织、良性病变和肿瘤组织的主要硬度特征的研究。参考方法体内/离体组织类型平均刚度（kPa）刚度范围（kPa）Acerbi等人，2015年[7]AFM离体正常乳腺组织0.4最多2Ansardamavandi等人，2016年[12]AFM离体浸润性导管癌正常乳腺组织> 5侵入性核心1侵入性边缘高达10蜂窝区域0.7纤维/细胞外16.05中间区域含有导管、纤维，5.19管腔、脂肪组织2级和3级乳腺癌细胞区1.42纤维/细胞外14.45Berg等人，2015年[13]SWE体内含有导管、纤维、管腔、脂肪组织的中间区域纤维腺瘤5.484530–79导管原位癌12671–180浸润性小叶癌180124–180Chang等人，2011年[11]Suvannarerg等人， 2019年[14]SWESWE体内体内浸润性导管癌浸润性小叶癌浸润性导管癌良性病变18049.58 ± 43.51117.75 ± 54.72169.50 ± 61.06157.50 ± 57.0719.73158–1805.89-192.5146.95-193.30107.63-283.8458.34-300.005.15-104.10导管原位癌37.854.25-255.50浸润性小叶癌105.7524.05-171.65Rabin和Benech，2019[15]Tian等人，2017年[10]B-USSWE体内试验体内试验浸润性导管癌正常乳腺组织浸润性导管癌纤维腺瘤性良性病变96.6524.7± 8.198.1± 12.9788.20-281.9548.0-110.7增生，囊性增生，乳头状瘤，腺病，乳腺导管扩张症，慢性炎症，脂肪坏死浸润性导管癌，导管原位癌，185.40154.9-220.0粘液癌，浸润性小叶癌，导管内乳头状癌R. 雷兹克河Marín-García和A.K.B.Gad工程7（2021）13751377·在上述研究中，不可能确定是胶原蛋白的量和密度还是组织硬度本身调节肿瘤侵袭。为了确定组织硬度和肿瘤进展之间的关系，Fenner等[22]从乳腺癌小鼠模型中切除的肿瘤并离体分析新鲜切除的完整肿瘤的体积模量。与以前的研究不同，他们报告了切除肿瘤的体积模量与随后的局部复发和转移之间存在明显的负相关性;此外，他们报告了肿瘤硬度与组织中同样重要的是要注意Levental et al.[18]使用乳腺癌小鼠模型显示，胶原蛋白交联的增加与肿瘤细胞侵袭的增加有关，而胶原蛋白水平没有变化。总之，这些发现强调了细胞外基质对细胞行为的影响是复杂的;它们还强调了与肿瘤上皮成分表面相关的胶原密度、数量、排列、交联和空间组织应被考虑以确定顺应性是否可用作乳腺癌的生物标志物。3. 细胞外基质硬度与乳腺癌为了理解细胞外基质的机械性质如何调节致癌细胞转化和肿瘤细胞侵袭，需要在不改变化学组成或结构性质的情况下检查这些性质。为此，已经开发了合成纤维材料、聚丙烯酰胺水凝胶和聚二甲基硅氧烷粘合剂涂覆的基底。Chaudhuri等人[23]表明，暴露于基质硬度增加的正常MCF 10 A乳腺上皮细胞具有与致癌转化细胞相似的表型。这一发现与乳腺癌3D培养模型中基质的硬度影响基因组的可及性并诱导恶性肿瘤的观察结果一致[24]。乳腺癌的生长和转移需要内皮细胞发芽和血管形成。与上皮细胞相比，当暴露于明胶-甲基丙烯酸酯和胶原基质时，内皮细胞的增殖、侵袭和发芽减少，硬度增加，胶原密度恒定[25]。在同一研究中，Berger等人[25]报告称，在1.5和3.0 mg mL-1胶原蛋白I时，硬度增加导致细胞发芽逐渐减少。在没有胶原的情况下，硬度促进细胞发芽，在7 kPa时达到峰值;然而，细胞发芽在高于该硬度时减少，在12 kPa时接近零。I型胶原蛋白可以影响细胞对组织硬度的反应，Chaudhuri等人[23]和Berger等人的这些发现。[25]强调了在任何给定刚度下考虑材料化学成分的重要性。与这些观察结果一致，应该注意的是，细胞对机械提示的反应取决于所研究的细胞类型[10，26]。细胞外纤维的硬度调节多种细胞的迁移速度，例如转移性MDA-MB-231乳腺癌细胞、UM-SCC-74 B鳞状细胞癌细胞、HT 1080纤维肉瘤细胞和NIH 3 T3成纤维细胞。然而，对于细胞迁移速度的最佳纤维刚度在不同细胞类型之间变化很大[27]。基于实验数据的计算建模表明，细胞在纤维刚度的中间范围内表现出其最大迁移速度，并且最大速度的最佳刚度在细胞类型之间变化[26]。这一概念得到了Wang等人[27]的支持，他们证明了合成3D纤维的最佳刚度可实现细胞迁移的最大速度。值得注意的是，在这些纤维上观察到的迁移类型是一种此外，最近的观察结果强调了这样一种可能性，即不是细胞外环境或三维纤维的刚度增加，而是纤维密度增加促进了在癌症中经常观察到的基质细胞的变化[28，29]。总之，这些观察结果强调了确定特定细胞类型的给定基质组成和维度的最佳刚度的重要性。确定体内细胞迁移的最佳刚度及其调控的潜在分子机制将使识别侵袭性肿瘤区域的相关生物标志物成为可能，这可以指导新的基于机械的抗癌疗法的开发。4. 粘性对乳腺癌如上所述，生物工程的最新研究已经导致了可用于模拟肿瘤微环境的弹性模量和结构的新型生物材料的开发。然而，我们体内的组织并不像弹性固体那样活动;相反，它们具有粘性和弹性特性。因此，重要的是要考虑其他机械性能，如粘度。已发现乳腺癌组织比良性病变组织更粘稠或更像液体[30]，这与观察结果一致，即透明质酸（一种控制组织含水量的分子）的产生在乳腺癌中上调并与乳腺癌的不良预后相关[31]。磁共振弹性成像已证明恶性和良性乳腺肿瘤之间的粘弹性存在显著差异[30]，胶质母细胞瘤和健康脑实质之间也存在显著差异[32]。MCF-7乳腺癌细胞显示出降低的粘度和弹性，这表明乳腺癌细胞比良性对应物更具流动性和使用MCF-10A、MCF-7和MDA-MB-231细胞的进一步研究表明，正常乳腺上皮细胞比肿瘤细胞具有更大的粘度;肿瘤细胞的肌动蛋白分布和更大的核质比是决定细胞粘度的两个主要因素[34]。肿瘤细胞转移取决于各种因素，包括细胞外基质的重塑和细胞核变形的可能性[35，36]。然而，应该注意的是，在非常刚性的基质上，粘度对细胞附着和扩散的影响很小[37]。粘度在癌症扩散中起作用得到以下观察结果的支持：虽然癌细胞不能挤压和迁移通过非常刚性的孔径环境[35，38]，但它们可以迁移通过表现出足够机械塑性的纳米多孔基质[39]。最近开发的水凝胶提供了调节水凝胶的可能性。应力松弛或损耗模量独立于弹性模量[40几种细胞类型对粘弹性基质的反应就好像它们比纯弹性基质更软相同的弹性模量[44]。例如，成纤维细胞和癌细胞不能在软弹性凝胶上扩散;然而，它们能够通过b1整联蛋白受体蛋白、肌球蛋白和Rho在软粘弹性凝胶上扩散，表现出稳健的局灶性粘附和应力纤维，并增强转录调节蛋白YAP的活化，与它们在刚性和弹性基质上的行为相似[45]。增加的应力松弛促进3D培养中间充质干细胞的细胞铺展、增殖和成骨分化[42]。这些观察结果与粘度可能对细胞形态、粘附、增殖和分化产生深远影响的观察结果一致[43]。总之，这些观察结果表明，在开发时，包括粘性和弹性特性是重要的R. 雷兹克河Marín-García和A.K.B.Gad工程7（2021）13751378了解肿瘤侵袭和转移的调控。具有独立可调粘弹性的工程生物材料体外模型为理解细胞行为和转移调节中细胞外基质力学的时间依赖性方面提供了新的途径。此外，这些模型提供了一种有效的简化方法，用于研究不同的细胞外机械线索和广泛的细胞外蛋白质对肿瘤发展和进展的影响。例如，化学成分确定的水凝胶和合成纤维可以用胶原蛋白或纤连蛋白[44]或表2[23，28，46-5. 肿瘤内机械异质性的影响值得注意的是，相同的生物材料模型将对不同的细胞类型产生不同的影响[27];此外，来自不同患者的相同细胞类型将对相同的刚度产生不同的反应[50，51]。因此，在细胞水平上理解肿瘤间和肿瘤内异质性可能是理解癌症发生、进展和治疗失败的关键。上述3D模型中的大多数都使用了永生化细胞系，其中许多细胞系已经在玻璃或塑料上培养了几十年。因此，这些细胞系可能具有促进其在这些非生理和非常严格的培养条件下生长的特性。因此，这些细胞不应被视为肿瘤细胞的真正代表在患者中，它们对机械信号的反应可能与体内肿瘤细胞的反应不同。已经观察到，来自肿瘤内不同区域的胶质母细胞瘤细胞在标准化受控环境中显示出不同的机械行为，这进一步增加了肿瘤细胞的机械异质性的复杂性以及这种异质性如何调节肿瘤进展和浸润[50]。一些观察结果表明，乳腺肿瘤的材料特性取决于肿瘤内的位置区域。例如，肿瘤的核心几乎与正常组织一样柔顺，而边缘处的侵入性组织更坚硬[7，52]。这种肿瘤内异质性的原因尚不清楚。因此，在标准化条件下对来自不同肿瘤区域的细胞进行采样和检测是很重要的。这样做将有助于研究人员了解肿瘤不同部位细胞之间的表型变异性有多少是由于细胞类型本身，以及多少是由于环境[50]。尽管肿瘤基质是肿瘤组织硬度的主要决定因素，但应注意，肿瘤细胞、免疫细胞、癌症相关成纤维细胞、内皮细胞和坏死区域也有助于组织的机械性质。已经观察到，大多数具有低迁移和侵袭潜力的肿瘤细胞显示出比迁移和侵袭性肿瘤细胞大5倍的硬度[53]，这表明降低的细胞硬度促进转移。在一项突破性发现中，Kenny和Bissell[54]报道了正常的细胞外环境可以将致癌转化细胞的表型恢复正常，这表明细胞外环境的表型可以覆盖细胞的恶性基因型因此，重要的是要进一步澄清细胞的行为有多少是由于基因表达，有多少是由周围环境调节。综上所述，上述研究强调了在标准化的细胞外条件下分析处于致癌转化的不同阶段和来自不同肿瘤区域的细胞的需要，例如使用具有限定的机械、化学和空间特性的纤维。除了这种肿瘤内的异质性，还应该考虑到乳腺癌是一种异质性疾病，不同的乳腺癌类型具有不同的独特特征。6. 用于分子诊断、患者预后和靶向治疗的生物标志物的鉴定能够模拟细胞外环境的机械特性的材料将允许鉴定肿瘤细胞侵袭所需的机械条件和这种调节的潜在分子机制。这些机制可用于开发新的生物标志物和分子靶标，可用于通过调节细胞力学来控制肿瘤侵袭Berger等人[55]使用由甲基丙烯酸酯明胶和胶原蛋白I组成的基质，表明细胞侵入坚硬基质取决于细胞外蛋白纤连蛋白。他们进一步表明，与正常组织相比，在侵袭性乳腺癌细胞中过表达的纤连蛋白结构域可促进细胞离体侵袭[55]。因此，靶向该连接蛋白结构域代表了这一发现也可用于开发诊断策略，以识别患有更具侵袭性肿瘤的患者，因此需要更积极的治疗。如上所述，致癌转化的恶性细胞的表型可以通过其微环境的正常化而恢复为更正常的表型[54]。表2临床前二维（2D）和3D体外生物材料癌症模型的示例，包括模型、材料和细胞类型。参考2D或3D模型材料单元Chaudhuri等人，2014[23]海藻酸盐和海藻酸钠的互穿网络重构基底膜基质基质胶，藻酸盐MCF-10A细胞Chopra等人，2014[46]聚丙烯酰胺凝胶聚丙烯酰胺，纤连蛋白Hybryonan凝胶Hybryonan，fibronectin新生大鼠心室肌细胞、人间充质干细胞、3T3成纤维细胞、人脐静脉内皮细胞（HUVECs）Baker等人，2015[28]合成纤维状细胞外基质甲基丙烯酸化葡聚糖NIH 3T3成纤维细胞和人间充质干细胞Ranga等人，2016[47]透明质酸凝胶聚乙二醇，透明质酸MCF-7乳腺癌细胞和C2 C12小鼠成肌细胞Kleine-Brüggeney等人，2019[48] 3D水凝胶珠（使用微流体液滴）以在水凝胶基质内区室化单细胞）琼脂糖多能小鼠胚胎干（mES）细胞Pavel等人，2018[49]3D细胞外基质大鼠I型胶原，基质胶MCF-10A细胞R. 雷兹克河Marín-García和A.K.B.Gad工程7（2021）13751379因此，新开发的模型可以理想地用于鉴定刚度和粘性条件[23]以及可以将细胞的恶性表型恢复为更正常表型的生理性细胞外配体。虽然这些模型提供了一个很好的机会，解耦的机械性能从细胞外基质的化学特性，他们没有决定性地描述刚度是否以及如何调节乳腺癌的进展我们推测，本文描述的相互矛盾的数据是由于所使用的细胞类型和用于模型系统的材料的化学组成之间的差异如前所述，当前乳腺癌模型的问题在于，它们主要依赖于使用不一定代表源自患者的肿瘤细胞的永生化肿瘤细胞系，其中肿瘤细胞在体内可能显示不同的机械响应。除了使用分子和临床标志物对来自患者的乳腺癌细胞进行标准分类之外，基于乳腺癌细胞的机械性质的分类可用于提供更个性化和特异性的诊断。进一步的研究还将使研究人员了解为什么旨在阻断整合素受体的治疗不能有效地阻断细胞侵袭，以及为治疗提供新的分子靶点。生物工程领域目前的挑战是创造模拟乳腺癌组织的环境，使得细胞的硬度、粘度和结构线索可以彼此独立地调节，并且可以与来自患者的各种细胞一起使用。致谢作者谨此感谢Weston Park癌症中心（英国谢菲尔德大学）、科学 与 技 术 基 金 会 （ FCT ） 、 葡 萄 牙 政 府 （ PEst-OE/QUI/UI0674/2013 ） 和 Agência Regional para o Desenvolvimento daInvestigaçaçaça Tecnologia e Inovação（ARDITI），M14 - 20 -01-0145-FEDER-000005CentrodeQuímicadaMadeira（CQM）（Madeira 14遵守道德操守准则Rasha Rezk，Raquel Marín-García，and Annica K.B. GAD声明他们没有利益冲突或财务冲突需要披露。引用[1] 张文龙，李晓梅，李晓梅. 组织细胞感受到并响应其基质的硬度。Science2005;310（5751）：1139-43.[2] Heinrich MA，Alert R，LaChance JM，Zajdel TJ，Košmrlj A，Cohen DJ.自由扩张上皮细胞中细胞增殖和迁移的大小依赖性模式。eLife 2020;9：e58945.[3] Northcott JM，Dean IS，Mouw JK，Weaver VM.感受压力：癌症进展和侵略的机制。 Front Cell Dev Biol 2018;6：17.[4] Kumar S，Weaver VM.力学、恶性肿瘤和转移：肿瘤细胞的力之旅。CancerMetastasis Rev2009;28（1-2）：113-27.[5] Butcher DT，Alliston T，Weaver VM.紧张局势：迫使肿瘤 进展。Nat RevCancer2009;9（2）：108-22.[6] Michor F，Liphardt J，Ferrari M，Widom J.物理学与癌症有什么关系？Nat RevCancer2011;11（9）：657-70.[7] Acerbi I，Cassereau L，Dean I，Shi Q，Au A，Park C，et al. Human breastcancerinvasion and aggression correlates with ECM stiffening and immunecellinfiltration. 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