基于随机游走图内核和支持向量机的蛋白质-蛋白质对接模型排序的软件

软件X 11（2020）100462原始软件出版物iScore：MPI支持的软件，用于基于随机游走图内核和支持向量机对蛋白质-蛋白质对接模型进行排序尼古拉斯·雷诺a，杨荣b，瓦桑特·霍纳瓦b，c，耿存良a，d，Alexandre M.J.J.Bonvind，Li C.薛德娥a荷兰eScience中心，科学园140，1098 XG，阿姆斯特丹，荷兰b生物信息学基因组学研究生课程，宾夕法尼亚州立大学，大学公园，PA 16802，美国c宾夕法尼亚州立大学信息科学技术学院，University Park，PA 16802，USAdBijvoet Centre for Biomolecular Research Faculty of Science-Chemistry，Utrecht University，Padualaan 8，3584 CH Utrecht，The Netherlands分子和生物分子信息学中心，Radboudumc，Nijmegen，荷兰ar t i cl e i nf o文章历史记录：收到2019年收到修订版2020年1月27日接受2020年关键词：支持向量机MPI位置特异性评分矩阵（PSSM）a b st ra ct计算对接是一种很有前途的蛋白质-蛋白质复合物三维结构建模工具，它为蛋白质在细胞生命中的功能提供了基础性的见解。从生成的对接模型的巨大池中挑选出近本机模型（称为评分问题）仍然是计算对接中的一个主要挑战我们最近发布了iScore，一种基于图核的新评分函数。iScore根据对接模型与训练接口图集的接口图相似性对对接模型进行排名。iScore使用具有随机游走图内核的支持向量机方法对蛋白质-蛋白质界面进行分类和排名。在这里，我们介绍了iScore的软件。该软件提供可执行脚本，完全自动化的计算工作流程。此外，接口图的创建和分析可以使用消息传递接口（MPI）分布在不同的进程中，并且可以通过专用的CUDA内核卸载到GPU。©2020由Elsevier B.V.发布这是一个在CC BY-NC-ND许可下的开放获取文章（http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/）中找到。代码元数据当前代码版本0.2.0用于此代码版本的代码/存储库的永久链接https://github.com/ElsevierSoftwareX/SOFTX_2019_302法律代码许可证Apache-2.0使用git的代码版本控制系统软件代码语言，工具和服务使用python，MPI，CUDA。编译要求，操作环境依赖numpy，libSVM，pdb2sql，h5x，pytest，biopython，mpi4py，numpy，scipy，h5py，matplotlib如果可用，链接到开发人员文档/手册https://iscoredoc.readthedocs.io/问题支持电子邮件n. esciencecenter.nl1. 动机和意义蛋白质之间的相互作用导致了三维（3D）复合物是一种重要的机制，*通讯作者。电子邮件地址：n. esciencecenter.nl（N.Renaud），Li. radboudumc.nl（L.C.Xue）。https://doi.org/10.1016/j.softx.2020.100462是从免疫防御系统到酶催化的主要生物活性的基础。这种复合物的3D结构提供了关于蛋白质识别机制和蛋白质功能的基本见解[1，2]。为了补充蛋白质复合物的劳动密集型实验表征，已经开发了计算对接方法来预测它们的3D结构[3，4]。使用对接预测这些结构通常包括两个步骤：首先，采样步骤，包括系统（或随机）旋转2352-7110/©2020由Elsevier B. V.发布。这是CC BY-NC-ND许可证下的开放获取文章（http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/）。可在ScienceDirect上获得目录列表SoftwareX期刊主页：www.elsevier.com/locate/softx2N. Renaud，Y.Jung，V.Honavar等人粤公网安备44010802000011号×以及翻译单个蛋白质组分以产生通常数万个候选相互作用模型;第二，评分步骤，其评估每个模型并选择最可能在自然界中出现的模型几十年来，评分问题一直是一项极具挑战性的任务。已经开发了许多方法，并且可以大体上分为五种类型：（1）基于形状互补性的方法，有利于以最小形状穿透最大化表面匹配的模型[5，6]，（2）基于物理能的方法，其对界面原子/残基对之间的所有成对相互作用能进行求和，并且广泛用于大多数现代对接软件[7-(4)基于机器学习的方法，通常将评分问题视为二元分类问题，预测对接模型是否接近天然[13-不同的评分方法在社区范围的挑战中定期相互基准化，即相互作用预测的关键评估（CAPRI）[17]。最近，我们引入了一种新的基于图核的机器学习方法，称为iScore [18]。iScore将蛋白质复合物的界面表示为界面图，其中节点是界面残基，并且边连接接触的残基。通过比较查询图和训练图之间的图相似性，iScore预测查询图与接近原生模型的可能性。我们在之前的出版物[18]中已经证明，iScore在两个独立的测试集上与各种最先进的方法竞争，甚至优于各种最先进的方法：对接基准5.0集[19]和CAPRI评分集[20]的新条目。仅使用少量特征，即1个进化特征和3个物理能量项，iScore与最新的基于机器学习的评分函数IRaPPA [15]这证明了与丢弃关于相互作用拓扑结构的信息的固定长度特征向量相比，将蛋白质界面表示为图我们在这里介绍iScore的软件。 如下文所述，该软件易于使用，这要归功于专用的可执行脚本，这些脚本完全自动化了计算工作流程。此外，该软件利用分布式和异构计算技术来加速所需数据及其分析的生成。2. 软件描述[18]中详细描述了基本方法，此处仅提供摘要以突出显示软件的不同组件。如[18]中所述，每个蛋白质-蛋白质模型的界面表示为二分图。每个节点用来自相应残基的位置特异性评分矩阵（PSSM）的20 1特征向量标记。PSSM [21]广泛用于生物信息学，并编码特定序列位置处每种氨基酸类型的观察频率相对于背景频率的对数似然比因此，它们代表了蛋白质残基在序列中特定位置的保守程度。通过随机游走图核（RWGK）方法评估两个图之间的相似性[22]。图对相似性矩阵被用作支持向量机（SVM）的输入，以将界面图分类为近原生或非近原生。然后将SVM分类的决策值用能量项对每个蛋白质-蛋白质界面（PPI）进行评分。对于任何监督学习方法，SVM模型首先在定义良好的数据集上进行训练，然后用于对新构象进行分类。这里介绍的软件提供了一个完全自动化的端到端培训和测试平台，用于按照iScore方法对PPI进行排名。该软件被组织为一个Python模块，其中包含负责计算工作流程中特定步骤的专用类。该工作流程通过可执行脚本完全自动化，该脚本协调从处理停靠模型的PDB文件到获得每个PPI的最终分数的整个计算。2.1. 软件构架用于训练模型和对新构象评分的iScore的一般架构如图所示。1.一、该软件只需要包含在用于训练或评分的数据集中的对接模型的PDB文件。所有其他中间文件都是由软件自动生成和处理的。我们提供了计算工作流程的以下不同步骤的细节，并描述了每个模块。2.1.1. PSSM文件停靠构象的PSSM文件由pssm_gen（）类使用PDB文件作为输入生成。PSSM的计算依赖于PSI-BLAST [23]，使用BLAST版本2.7.1+。BLAST的默认参数（例如，取代位点、空位成本等）可以是：与BLAST用户指南中提供的推荐值一致[24]。其他参数见[18]。pssm_gen（）类还格式化PSSM文件以进行进一步处理。该类将PDB文件中每个链的PSSM文件输出2.1.2. 接口二部图图形生成由iscore_graph（）函数处理，并且严重依赖于我们的pdb2sql工具，该工具允许使用SQL查询操作PDB文件[25]。接触残基由pdb2sql的接口模块使用6.0 nm的默认接触距离来识别。然后读取上一步骤中生成的PSSM文件，并对照蛋白质序列进行检查。PSSM随后被映射到接口图上。然后使用pickle库将结果图序列化，以便在接下来的计算步骤中利用对象层次结构。该类还提供了在单个HDF5文件中导出多个图形的选项，以进行进一步的目视检查（见图1）。 3）。2.1.3. 随机游走图核函数iscore_kernel（）负责计算成对随机游走图核。对于数据集中包含的每对PPI，首先将相应的图形文件“解压缩”并加载到内存中。计算RWGK所需的不同元素被计算并组装在最终的内核值中（有关计算的详细信息，请参见[18]）。所有的内核值都存储在一个专用的pickle文件中。2.1.4. 训练SVM模型然后，可以使用函数iscore_svm（）从先前计算的RWGK训练SVM模型。为此，用户还必须提供基础事实，即训练数据集中包含的每个构象的二进制类0/1。在iScore中，我们选择二元标签1和0分别描述近天然和非近天然构象。该函数依赖于libSVM库[26]来训练SVM模型。以促进N. Renaud，Y.Jung，V.Honavar等人粤公网安备44010802000011号3图1.一、 在SVM模型训 练 期 间 以及在利用预训练模型对新PPI进行排名期间，iScore的计算工作流程。进一步利用经训练的SVM模型，SVM模型被有效地打包到专用存档中，训练集的所有构象的图。这个独立的档案包含了对新PPI评分所需的所有信息。2.1.5. 新PPI评分对新PPI进行排名的工作流程与用于训练SVM模型的工作流程非常相似。用户只需要提供新构象的PDB然而，RWGK现在在新构象和训练集中包含的构象之间计算。使用包含所有相关信息的培训档案可以轻松完成此操作。然后将得到的核用作SVM模型的输入，并且将SVM决策值用作最终评分函数的一个分量。评分函数的另一个组成部分由能量项提供，能量项直接从新构象的PDB文件计算如[18]所述，已使用遗传算法优化最终评分函数中每个项的权重2.2. 软件功能除了上述各个模块之外，该软件还提供了促进和加速PPI排名过程的关键功能。2.2.1. 计算工作流程该软件提供了可执行脚本，完全自动化的工作流程图所示。1.一、除了PSSM的计算之外，这些脚本无缝地或- chestrate所有计算步骤。该计算可能相当苛刻，因此必须使用软件提供的功能作为预处理步骤执行。从 PDB 训 练 SVM 模 型 会 导 致 创 建 训 练 存 档 ， 并 完 全 由 iS-core.train.mpi可执行脚本控制。该脚本读取PDB和PSSM文件，生成接口图，计算所有成对RWGK，训练SVM模型，最后组装训练存档。类似地，使用经训练的模型对新构象进行排序可以简单地通过单个命令实现：iScore. predict. mpi。该脚本读取PDB和PSSM文件，生成所有界面图，计算新构象与训练集中包含的构象之间的RWGK，并最终对新构象进行评分为了处理与接口图及其成对RWGK的计算相关的潜在大计算成本，这些可执行脚本支持使用mpi4py跨不同MPI进程分配计算负载[27]。对于图的计算，不同的构象分布在不同的MPI过程中，对于RWGK计算，所有成对组合分布在MPI过程中。图2a中报告了简单的性能基准测试但是，请注意，训练SVM模型和对新PPI进行评分是使用单个过程完成的2.2.2. 在GPU上计算RWKG为了加速图形内核的计算，我们使用pyCUDA开发了简单的GPGPU内核[28]。这些GPGPU例程的使用可以通过iscore_kernel（）函数的一个可选关键字参数轻松地打开或关闭。图图2b显示了计算RWGK的CPU和GPU例程的运行时间。如图所示，对于大型图，可以获得相当大的性能改进。该软件还提供了通过内核调谐器库来调谐GPU内核的解决方案[29]。这允许自动找到内核在块大小、线程大小等方面的最佳配置虽然GPU例程可能对处理非常大的蛋白质或其他应用程序感兴趣，但我们在iScore软件工具的评估中专门使用CPU例程，因为我们的蛋白质界面图包含少于100个节点。2.2.3. 可视化如第2.1.2节所述，iScore计算的界面图可以存储在HDF5文件中以供进一步分析。生成的HDF5文件包含存储所有相关数据的每个图形的条目。为了便于检查和探索这些界面图，我们基于可定制的HDF5浏览器h5X开发了一个简单的图形界面[30]。此接口可通过可执行文件iScore.h5x访问该接口允许使用PyMol [31]快速生成所有数据以可视化给定的图形连接图3中示出了表示的示例。该图显示了单个PPI。所有的接触残基都用棒状表示和明亮的颜色突出显示，而蛋白质结构的其余部分用细灰色线表示。连接接触残基的边缘代表两条链之间的接触，为了清楚起见，显示了每个接触残基的标记。2.3. 代码片段除了上面提到的可执行脚本，iScore还可以用作Python模块，因此可以集成到其他应用程序中。我们在这里通过一个小的代码片段来说明iScore的使用。123456来自我的公司。 graphrank.GraphimportGenGraphfromomiScore. graphrank.KernelimportKernel#生成第一个图pdb=' 1 A T N。民主党pssm={' A '：' 1 A T N.A. 帕克湾pssm4N. Renaud，Y.Jung，V.Honavar等人粤公网安备44010802000011号'B '： ' 1 A T N.B. 帕克湾 pssmG1=将军get_graph（）#生成第二个图pdb=“1 I R A. 民主党pssm={' A '：' 1 I R A.A. 帕克湾 pssm'B '： ' 1 I R A.B. 帕克湾 pssmG2=将军get_graph（）#computteekernelK=Kernel（）K. computte_kron_mat（G1， G2）K.compute_px（G1， G2）K. compute_W0（G1，1319图二. （a）iScore.train.mpi和iScore.predict.mpi相对于MPI进程数量的比例。训练集和测试集分别包含234和599个构象。(b)CPU（Intel Xeon E5-2650 v4@2.20 GHz）和GPU（Nvidia GeForce GTX 1080 Ti）计算RWGK的平均运行时间对于两个含有n个节点和3n条边的图图三. 使用iScore.h5x和PyMol分子查看器可视化PDB ID：1IRA的连接图。所有界面残基的颜色不同，一个彩虹色的调色板，以方便他们的识别。不属于界面的残基用细灰线表示。之间的连接界面残基显示为白线。(For对本图图例中所指颜色的解释，读者可参考本文的网络版。）7 23 ker=K。 c〇mpute_K（lamb=1. 0，walk=4）89正如我们在这个片段中看到的，iScore提供了解决方案。10使用PSSM作为节点生成给定结构的图11属性之间的随机游走图核，并计算12、图表图形生成是通过GenGraph（）类完成的14只接受PDB和PSSM文件作为输入。随机游走然后，可以使用以下公式来计算两个图的图核：16Kernel（）类及其方法17183. 说明性实例2021我们在这里展示了从以下数据中提取的测试用例的结果：前22场CAPRI比赛。为了给构象打分N. Renaud，Y.Jung，V.Honavar等人粤公网安备44010802000011号5图四、 比较iScore和HADDOCK对四个CAPRI目标的命中率。包含在测试用例中，首先组装包含234个不同PPI的代表性训练集。这些构象中的一半对应于从对接基准4（DB4）[32]中选择的复合物的真实实验结构后半部分对应于使用HADDOCK对接软件从DB4条目生成的它们的i-RMSD值均大于10 μ m.由此产生的数据集是公开的[33]。训练的模型用于对来自先前CAPRI靶标（即靶标T32、T41、T47和T50）的构象进行评分和排序。图图4显示了使用iScore和HADDOCK评分函数获得的相应命中率图。命中率图通常用于比较不同的评分函数。N处的命中率表示由评分函数预测的最佳N个模型中包含的近原生模型的分数。参见图如图4和表1所示，iScore在其中2个病例（T32和T41）上的表现优于HADDOCK，在其余两个病例上表现相似。这些结果与[18]中报告的结果一致，其中iScore在大范围的测试用例中表现非常好。4. 影响本文中提出的软件提供了易用性，在端到端的平台进行评分和排名的PPIs。由于提供了可执行脚本，用户可以轻松地生成图形，计算其成对内核并使用它们进行训练SVM模型。在训练过程中生成的自包含的存档文件包含所有必要的信息，以排名新的对接构象。这使得能够简化数据处理，并促进训练的模型在不同的模型之间的交换。表1iScore和HADDOCK评分功能在四个CAPRI测试用例上的性能。括号中的数字表示每种情况下近天然构象的数量。每列中的数字表示通过两种方法预测的前10、前50和前100个构象中的近天然构象的 数 量 。iScore黑线鳕前10前50前100前10前50前100T32（15）6910000中文（简体）8489712446中文（简体）1050991050100T50（133） 04101914用户.第2.2.1节中简要描述的专用脚本完全自动化了支持SVM模型训练和测试的计算工作流程。 此工作流不仅使代码的使用更容易，社区，而且还确保了分析的更大再现性。软件的模块化结构便于维护和进一步开发。使用MPI的计算负荷分布显著减少了训练和使用SVM模型的时间：使用16个核心训练我们在第3节中使用的SVM模型花费不到50秒，而对T32CAPRI测试用例中包含的600种构象进行评分花费不到2分钟。本文中提出的软件已经在最近发表的一篇论文中使用，该论文描述了基本的方法学，并将其用于大范围的测试用例。与图4一致，[18]中给出的结果与广泛使用的评分函数（如HADDOCK）相比具有竞争力。该软件最近还在CAPRI竞赛期间使用。6N. Renaud，Y.Jung，V.Honavar等人粤公网安备44010802000011号虽然该软件是专门为PPI排名而开发的这样的一般化将要求用户指定节点和边特征以及图形内核。5. 结论我们已经提出了一个新的软件包，iScore，它提供了一个端到端的解决方案，用于对蛋白质-蛋白质界面进行排名。该方法是基于支持向量机分类器使用随机游走图内核。该软件是作为一个Python包构建的，可以交互式使用，也可以通过使用专用的可执行脚本来完全自动化计算工作流程。计算可以分布在多个MPI进程中，并且GPGPU内核已经被开发来加速图形内核的计算。该软件提供了一个用户友好的解决方案，更有效，更准确地排名PPI。竞合利益作者声明，他们没有已知的竞争性财务利益或个人关系，可能会影响本文报告的工作致谢这项工作得到了荷兰电子科学中心加速科学发现（ASDI）资助（资助号027016G04）的支持。CG感谢中国国家留学基金管理委员会的资助（资助号：201406220132）。LX感谢荷兰科学研究组织（ Veni 资 助 722.014.005 ） 和 荷 兰 电 子 科 学 中 心 加 速 科 学 发 现（ASDI）资助（资助编号027016G04）提供的财政支持。VH感谢美国国家科学基金会的财政支持（授权号ACI 1640834）和美国国立卫生研究院（NCATS UL 1 TR 002014 -01），大数据分析和发现信息学中心，由美国网络科学研究所、哈克生命科学研究所、美国宾夕法尼亚州立大学社会科学研究所、美国宾夕法尼亚州立大学EdwardFrymoyer捐赠教授职位和印度科学研究所Pratiksha Trust赞助的神经计算和数据科学Sudha Murty杰出访问主席。引用[1]Aloy P，Russell RB.结构系统生物学：蛋白质相互作用模型。Nat Rev MolCell Biol 2006;7：188[2]杨 伟， 王伟.分 析蛋 白质 相互 作用 网络 -结 构信 息。Annu Rev Biochem2008;77（1）：415http://dx.doi.org/10.1146/annurev.biochem.77.062706.133317网站。[3] 吴晓波，李晓波，李晓波.对接原则：搜索算法概述和评分功能指南。蛋白质：结构功能生物信息 2002;47（4）：409-43。http://dx.doi.org/10.1002/prot的网站。10115[4]Vangone A，Oliva R，Cavallo L，Bonvin AMJJ.生物分子复合物的预测。In：J. 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