×××医学信息学解锁26（2021）100768人工智能在RNA病毒肽疫苗设计中的作用Eileena Mohantya，*，Anima MohantybaTrident School of Biotech Sciences，Trident Academy of Creative Technology（TACT），Bhubaneswar，Odisha，751024，Indiab生物技术学院（KSBT），KIIT University-2，Bhubaneswar，751024，印度A R T I C L EI N FO保留字：人工智能机器学习多肽RNA病毒疫苗A B S T R A C TRNA病毒具有很高的复制和突变率，这有助于它们根据环境条件进行适应和改变。许多病毒突变体是各种严重和致命疾病的原因。另一方面，疫苗虽然有一些关于人工智能（AI）用于SARS-COV-2疫苗开发的评论，肽疫苗作为一种安全有效的疫苗接种策略，能够克服SARS病毒目前面临的突变逃逸问题，2疫苗在流通中。在这里，我们回顾了目前的情况下，肽疫苗的开发使用数学和计算统计方法，以防止由RNA病毒引起的疾病的传播。我们还关注人工智能和数学进化建模的重要性和当前阶段，使用机器学习工具建立这些新的肽疫苗来控制病毒性疾病。1. 介绍RNA病毒利用宿主很难开发针对许多RNA病毒的疫苗，复制过程中的高突变率，如登革病毒（2.64 × 10- 5）、流感病毒H3 N2（1.3510- 5）和HIV-1（410- 5）[3-6 ]。DNA测序技术已经产生了关于这些病毒遗传多样性的大量数据。这些大型数据集的整合和分析提供了有价值的信息，当与数学和计算统计方法相结合时，可以成为预测未来候选疫苗的有力工具[7]。在当前COVID 19大流行的情况下，基于计算生物学和机器学习算法的治疗方法在疫苗开发和其他治疗（如药物再利用、血浆治疗和药物发现）方面提供了更快和更好的结果[8-12 ]。机器学习工具有助于预测在人类中产生针对RNA病毒的免疫反应的成分。这些工具使研究人员能够了解病毒及其结构，跟踪病毒随时间的基因突变，这些信息将决定未来几年任何疫苗的价值。不同的生物信息学已经建立了用于鉴定病毒抗原蛋白序列中潜在免疫原性区域的工具，这些工具有助于肽疫苗的产生，其中一些肽疫苗现在已经获得许可并在使用中，而许多肽疫苗正在开发中[14]。冠状病毒2型（SARS-CoV-2）变异体（VOC）在持续大流行中的激增，即AlphaB.1.1.7、BetaB.1.351、GammaP.1、Delta B.1.617.2、Kappa*B.1.617.1，是一个主要的国际公共卫生问题，因为这些改变的基因组导致病毒传播性、毒力和逃避宿主反应的能力增加。所引入的疫苗是基于使用早期分离株以mRNA、腺病毒载体、重组蛋白形式或作为灭活的全病毒（如印度疫苗BBV152）引入刺突蛋白研究表明，BNT 162 b2（mRNA）疫苗能够中和α和γ变体，但对β变体的作用不太显著[15mRNA-1273（mRNA）能够中和α变体，但对β变体的中和程度较低[15，18，19]。Ad26.COV2.S（基于腺病毒载体）显示对β（64%）、γ（61%）和α（72%）具有低效率[20]。ChAdOX 1nCoV-19（OX ford）对α有效率为74.6%，对β有效率为10.4%[21，22]。BBV 152（Bharat Biotech International Limited）接种的人血清能够中和α变体[23]。* 通讯作者。电子邮件地址：mohanty. gmail.com（E. Mohanty）。https://doi.org/10.1016/j.imu.2021.100768接收日期：2021年8月30日;接收日期：2021年10月16日;接受日期：2021年10月16日2021年10月23日在线提供2352-9148/©2021的 自行发表通过Elsevier 公司这是一个开放接入文章下的CCBY-NC-ND许可证（http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/）中找到。可在ScienceDirect上获得目录列表医学信息学期刊主页：www.elsevier.com/locate/imuE. Mohanty和A. Mohanty医学信息学解锁26（2021）1007682蛋白质）显示其疫苗具有90.4%的总体功效以及93.2%的针对VOC的功效（https://ir.novavax.com）。肽疫苗接种可能是可以保护免受VOC的可能策略本文综述了人工免疫在肽疫苗设计中的应用进展及其优缺点。2. RNA病毒的肽疫苗：他们走了多远RNA病毒的快速进化使得很难开发出强大的候选疫苗。疫苗开发涉及病毒进化的四个主要属性：多样性，毒力，动力学和适应性[24]。这些参数中的每一个都已经进行了大量的研究，但仍然是预测稳健的候选疫苗的问题，这可能是由于每个属性的复杂性和进化过程的内在随机性[24]。早期的疫苗要么是由相对安全但有时无效的灭活病毒制成的，要么是由构成安全风险的减毒活病毒制成的[25]。最近开发的疫苗仅靶向病毒的免疫原性组分，包括特定的病毒蛋白结构域或肽[14]，并且被认为是安全有效的[26]。下一代测序（NGS）的进展和使用的增加有助于创建用于鉴定推定疫苗靶标的病毒基因组序列的大型数据库，从而实现合理的肽疫苗设计[27]。病毒肽疫苗由一种或多种病毒抗原组成当给药时，可引发针对目标病毒病原体的保护性免疫的部位。肽疫苗的设计最初包括鉴定表位的免疫显性结构域，其可以在针对特定病毒抗原的体液或细胞介导的免疫方面诱导保护性免疫应答[28]。肽疫苗可以产生针对特定病毒的多个毒株的免疫力，这是由于存在病毒的不同基因型/血清型/免疫型的多个非连续免疫显性保守表位。虽然肽疫苗可以显著限制过敏性和/或反应性并发症的机会，但它们需要载体和佐剂来增加寡肽的低功效[29，30]。与常规疫苗相比，肽疫苗的生产是安全的，并且具有成本效益。与无复制能力的或活的和减毒的病毒疫苗不同，肽疫苗包括病毒基因组的那些表位，其可以产生针对病毒的高水平的B细胞和T细胞应答[31，32]。使用机器学习（ML）算法开发的各种B和T细胞表位预测工具用于鉴定可以激活大量T细胞的正确表位或肽，这是赋予保护性免疫的下一个挑战[33]。疫苗设计中使用的各种工具列于表1中。为了产生B细胞应答，将病毒样颗粒（VLP）或纳米颗粒连接至所选肽，使得有序的多价表位的呈递可以有效地交联B细胞受体（BCR），这是改善抗体应答所需的[34]。抗体可以构象依赖性或非构象依赖性方式靶向特异性表位（线性表位）[35]。蛋白质或肽工程用于模拟“结构表位“或构象依赖性较大表位[36，37]。“筛选“选择是当通过噬菌体展示或其他展示方法基于肽与抗体结合的能力来选择肽的集合时[38，39]。为了产生T细胞应答，使用多肽接头将肽表位融合到主要组织相容性复合体（MHC）以识别细胞上的特定T细胞受体（TCR），或者有时将刺激抗体应答的通用辅助T细胞表位融合到肽或蛋白质序列[28，29]。免疫优势肽疫苗的实例是HIV-1、流感和登革热病毒，其中病毒基因组上最保守的表位（也是病毒中和的易感位点）已被用作各自的候选疫苗[36，37]。在某些情况下，抗原-抗体复合物中的表位结构对于抗体的活性是重要的[40]，以相关方式呈递肽疫苗对于疫苗设计变得非常关键[41]。 对于肽呼吸道合胞病毒（RSV）疫苗，保护性抗原表位通过计算方法确定靶向F蛋白的抗体（莫维珠单抗）[25]。候选表位(s)或肽疫苗抗原之后是抗原肽的化学合成[14]。肽-MHC亲和性的最佳长度应该是大约18-20个氨基酸，因为已经观察到肽长度和MHC II类亲和性表1Lbtope疫苗设计中的生物信息学预测工具。B细胞工具T辅助细胞工具预测工具预测的工具预测的工具预测工具表位预测表位预测MHC I类结合物MHC II类结合物内源性抗原肽的过敏原性抗原性处理ABCpred IFN表位ProPred1PropredCTLPredAllerHunterSVMTriP，Bcepred IL4pred NetMHCcons共识NetTepi阿尔普雷德瓦西恩，BepiPred nHLAPredEpiDOCK弗雷德至X输入抗原蛋白SVMTriP MMBPred圆融TAPPredPREALCOBEpro NetCTLpanMHC2PredTAPhunter溶血EPMLR RANKPEPHLA DR4PredTAPregAHTPDBPep-3DSearchMULTIPRED2P裂解过敏原FPIgPred玛丽亚NetChop阿勒托普BEproCBTOPECEP皮斯DiscoTopeEpitopiaSEPPA最好EPCESBEPro（PEPITO）EpiSearchMimoProMIMOXPep-3D搜索PepSurfElliProE. Mohanty和A. Mohanty医学信息学解锁26（2021）1007683因此，在体外合成20-30个根据需要，肽随后与载体分子或佐剂缀合。在体外以及在适当的动物模型中进行所得构建体的免疫分析以确定有效性和安全性，随后进行临床前和临床试验。肽疫苗的几个关键瓶颈是（1）仅单个肽表位可作为疫苗候选物，（2）能够逃避免疫系统的疫苗，因为外源施用的肽不一定遵循与天然致病原相同的加工途径[46]，（3）肽可能不能产生延长的免疫应答，（4）缺乏效力可能是降解和构象不稳定性的结果[46]，（5）临床试验的不适当规划，包括方案设计、执行和连续试验规划[47]，和（6）与佐剂和颗粒肽疫苗递送系统的使用相关的安全性问题[14]。由于肽短，这些疫苗中的表位往往很小，线性和非构象的。然而，响应于靶向B细胞表位的肽疫苗产生的抗体（其在性质上主要是构象的）可能仅提供针对自然感染的有限保护[24]。为了克服这些缺点，已经开发了基于支持向量机（SVM）的模型来预测可用于配制疫苗佐剂的抗原呈递细胞（A细胞）表位，其可能具有提供针对病毒和其他病原体的保护的潜力[48]。为了覆盖群体覆盖率的标准，掺入了具有一组肽的亚单位疫苗，其可以编码三维表位以刺激B细胞产生中和抗体，从而提高其功效和群体覆盖率[49]。通过使用ML在新抗原疫苗的开发中将体细胞突变转化为新抗原有助于克服开发用于癌症患者的潜在疫苗的时间限制，从而允许更好地选择治疗有效的抗肿瘤免疫[50，51]。为了加快疫苗设计的过程，快速预测潜在的候选疫苗（PVC）反向疫苗学（基因组到疫苗）是有帮助的（图1）。这利用生物信息学工具根据生物体的基因序列设计疫苗[52]。最近已经使用这种用于RNA病毒如寨卡病毒的免疫信息学方法设计了基于多表位的肽（MEBP）疫苗候选物nipah和SARS-COV-2 [53使用生物信息学的免疫学数据。已经用以下病毒获得了肽疫苗开发的有希望的结果：流感病毒[56]、乙型肝炎病毒[57]、呼吸道合胞病毒[58，59]、牛白血病病毒[60，61]、猫免疫缺陷病毒[62，63]和丙型肝炎病毒[64]。最近，由于生物信息学的进步，已经对RNA病毒的肽疫苗候选物进行了许多预测，例如：冠状病毒[65-这些是使用生物信息学工具预测的，这些工具基于统计学，AI和ML应用于免疫学中的已知数据集[79]。借助ML在结构预测、对接、分子动力学模拟中的应用，即兴的治疗策略正被用于开发新冠肺炎的肽疫苗[8]。人类免疫缺陷病毒（HIV）[80]、丙型肝炎病毒（HCV）[81]、疟疾[82]、口蹄疫[83]、猪瘟[84]、流感[49]，炭疽[85]，人乳头瘤病毒[86]，治疗用于胰腺癌、黑色素瘤、肺癌、晚期肝细胞癌、皮肤T细胞淋巴瘤和B细胞慢性淋巴细胞白血病的抗癌疫苗[873. AI在肽疫苗开发中ML是一种能够处理大量数据的AI工具并为数据生成模型，以便相似的数据可以适应。这允许AI对输入进行分类并预测结果。使用ML工具的AI和数学进化建模将为这些新肽疫苗的开发和病毒性疾病的控制铺平道路[7]。AI有助于识别处于选择压力下的基因组区域，选择疫苗株，并通过确定不同病毒株之间的表位热点和保守区域来评估治疗性疫苗的功效和效率，从而设计通用疫苗。研究这些因素如何相互作用的进展取决于定量描述和预测模型[92]。当数据集大而干净时，AI应用程序工作得最好具有讽刺意味的是，免疫学中的大多数已知数据集都非常小且质量低下[93目前，AI在疫苗领域的应用正处于起步阶段。开发的计算算法是在体外结合数据上训练的，这些数据不充分，并且包含高噪声和具有算法约束的离群值。为了获得准确的结果，这些工具需要更大的高质量数据集，不幸的是，这些数据集非常有限[97，98]。在当前的大流行情况下，ML工具和计算分析显示出其在实时跟踪SARSCoV-2感染传播模式、管理生成的大量大数据、改善诊断速度和准确性，以及开发候选药物，在很短的时间内[99，100]。ML应用中的一种新方法，如SIMON（连续迭代建模过夜），一种自动化ML系统，可以比较不同临床数据集的结果，以提高异质生物数据集的预测准确性，可以为下一代疫苗的开发提供新的目标[101]。具有共有序列的计算优化的广泛反应性抗原、基于系统发育模型的祖先序列重建和用于计算保守交叉反应性T细胞表位的免疫组学是正在开发的用于ML在疫苗开发中的应用的一些算法[102]。 随机森林（RF）[103]，一种用于分类，回归和其他任务的集成学习工具，它通过在训练时构建许多决策树来操作，并以各个树的类（分类）或平均/平均预测（回归）的模式给出类的输出。SVM [104]在N维空间（N-特征的数量）中找到一个超平面，该超平面对数据点进行明确分类，而递归特征选择（RFE）[105]则选择训练数据集中与预测目标变量最相关的那些特征。深度卷积神经网络（DCNN）[106]是通过使用复杂的数学建模以复杂的方式处理数据的神经网络。LSTM网络[107]基于时间序列数据进行分类，处理和预测，因为可能存在未知持续时间的滞后时间序列中重要事件之间的联系 NEC免疫分析仪（http：www.oncoimmunity.com/products/1-nec-immune-profiler.htm）在集成系统中集成了HLA结合、加工和抗原呈递的专利未决模块。免疫表位数据库（IEDB）（https://www.iedb.org/）具有帮助预测和分析表位的工具。BepiPred [108]是一种用于从抗原序列预测B细胞表位的Web服务器，其基于在从抗体-抗原蛋白质结构注释的表位上训练的随机森林算法。状态机模型可用于比较不同的病毒进化枝并检测分离进化枝的突变，而无需比对，可捕获病毒进化的时间特征，并可用于表征进化枝内的进化，以及鉴定可能导致新病毒进化枝出现的活跃突变区域[109]。生成对抗网络（GAN）检测未知的基因突变并对基因进行分类，同时在面对未知模式的未知数据时保持高性能水平，并提供解释能力[110]。基于AI的框架DeepVacPred跳过了95%的不必要预测，直接预测潜在的疫苗亚基序列，而无需使用许多计算机疫苗设计工具，这些工具一次仅手动解决几个预测中的一个[111]。AI和ML应用程序具有无法克服的局限性，E. Mohanty和A. Mohanty医学信息学解锁26（2021）1007684图1.一、肽疫 苗 开 发 中 涉 及 的关键步骤和AI在各个阶段的应用示意图。E. Mohanty和A. Mohanty医学信息学解锁26（2021）1007685这是成功疫苗开发的耗时但最关键的方面，即动物模型研究和人体临床试验[13]。疫苗设计和预测算法的重要分子相互作用之一是确定肽是否可以由MHC分子呈递的能力。该算法是使用质谱（MS）技术的原始数据开发的[112]。它可以通过当前人类免疫肽组的数据进行训练，并预测给定的肽是否可以由MHC-I分子呈递。从体外研究获得的数据提供了肽-MHC抗体的信息。目前，已发现MHC-I结合预测因子非常有效，并且具有广泛的等位基因覆盖率，预测准确度为90 -95% [ 113-115 ]。由于肽长度的差异，MHC-II分子的表位预测更具挑战性。基于AI的算法擅长基于氨基酸序列预测MHC-II表位，并设计靶向MHC-II免疫肽组的疫苗[116，117]。由于这些模型是基于体外实验数据，它们在预测体内相互作用时具有相同的准确性。与MHC-I结合肽预测相比，MHC-II结合预测的准确性较低。用于评估结合稳定性的当前预测工具的性能取决于MHC等位基因关联。差的预测是由于低质量的训练数据或难以对等位基因进行建模。在最近一项关于SARS-CoV 2的研究中，预测工具PrdX 1.0对HLA-A*02：01等位基因的影响使用内部生成的稳定性数据获得SARS-CoV 2 [118]。最近，科学家们使用神经网络算法NetMHCpan-4.0、MARIA和DiscoTope列出了冠状病毒上负责免疫反应的许多靶标或表位[13]。 NetMHCpan-4.0是一个新的框架，用于训练MHC-肽呈递预测的预测方法，通过MHC的肽呈现和准确的蛋白质结构预测对于疫苗设计是非常宝贵的，MARIA和Alpha Fold是分别针对MHC-II结合肽预测和蛋白质折叠开发的两个新的改进程序，它们显示出更好的结果，因为它们基于更好的训练数据和更好的ML算法。MARIA（主要组织相容性复合体分析）是一种多模式递归神经网络，用于预测特定HLA II类等位基因的抗原呈递，这些等位基因已在质谱分析、抗原基因表达和蛋白酶切割信息生成的数据上进行了训练[120]，其中α折叠在蛋白质数据库上进行了训练[3]。使用AuTOml的正无标记学习（PLATO）是一种用于提高基于模型的分类器的准确性的通用半监督方法， 这 生成 一 设置 的 高 信心 积极 呼吁对基于模型的预测应用严格的过滤器它改进与基于模型的方法相比，在肿瘤排斥介导的新表位（TRMN）预测中的两个关键步骤，即来自外显子组测序数据的体细胞变体调用和来自MS/MS数据的肽鉴定，具有更好的性能[121]。AI在候选疫苗的临床试验阶段发挥着重要作用。它可以分析患者的大量临床记录，以确定他们是否有资格参加给定的研究。招募志愿者是进行临床试验的众多瓶颈之一[122]。这往往是最耗时和最昂贵的步骤。自然语言处理（NLP）是人工智能的一个分支，它训练计算机分析书面和口语单词[123]。这允许算法搜索医生一个名为Criteria2Query的开源Web工具使用NLP搜索数据库，而不需要知道数据库查询语言[125]。有了人工智能，就有可能在临床 试 验 的 早 期 阶 段 取 代 人 类 受 试 者 。 Novadiscovery 公 司（https://www.novadiscovery.com/）的目标是通过首次在计算机上运行试验来创建虚拟患者。它帮助临床试验直接从I期进入III期，并通过仅关注以下特征来减少III期试验的规模：能给出最佳反应的人Jinko<$（https：www.novadiscovery.com/jinko-platform.html）技术使用从有关疾病病理学的科学研究中收集的真实数据，然后使用现有研究中的药物数据来模拟其对患者的影响。这预测了临床试验结果。疾病进展和治疗反应的计算机模型可以代表每个物理个体（数字孪生）或假设个体，其关键特征（由模型的输入描述）从代表性人群的联合分布中采样（数字试验）。数字化临床试验可用于预测个体患者对某些条件的反应。哈佛大学公共卫生学院和人类疫苗项目已经启动了一个合资企业HII（人类免疫组学倡议），以提高对人类免疫系统的理解，加快疫苗开发的进程他们正在基于从临床研究中收集的大量数据开发人工智能辅助免疫模型。现在，随着计算机、人工智能、基因组学、系统生物学和生物信息学的进步，HII计划了解管理人类免疫系统对抗疾病的机制。这将在不久的将来加速许多疾病疫苗的设计和测试。4. 结束语实验验证数据量的增加以及在更好的数据集上训练的更好的算法的进一步开发将导致更好的疫苗设计策略。机器学习算法需要在更大、更可靠的体外和体内实验数据集上进行训练，这一事实需要为人工智能科学家和疫苗学家设计合作项目。肽提呈纳米颗粒等先进技术的发展已显示出克服肽引起的弱免疫应答挑战的潜力，因此利用AI开发针对RNA病毒的肽疫苗具有很大的前景。竞合利益作者声明，他们没有已知的可能影响本文所报告工作确认我们感谢Preeti chhabra博士和Sandeep Kumar博士的有益讨论和指导。我们还感谢埃默里大学和佐治亚理工学院生物医学工程系的Catherine Demos。）精炼英语语法结构和措辞。引用[1] Flint SJ，Enquist LW，Racaniello VR，Skalka AM.病毒学原理。动物病毒的分子生物学、致病机理与控制。华盛顿哥伦比亚特区：ASMPress; 2004. 一下[2] 多明戈·E In：Alberpe DM，Howley PM，editors.病毒进化。菲尔兹病毒学，卷。12个。Philadelphia：Lappincott Williams Wilkins.&p. 389-421.[3] 达菲为什么RNA病毒的突变率这么高？PLoS Biol 2018年8月13日;16（8）：e3000003。[4] Bennett SN，Holmes EC，Chirivella M，Rodriguez DM，Beltran M，Vorndam V，Gubler DJ，McMillan WO. 新出现的登革病毒的选择驱动进化Mol Biol Evol 2003;20：1650-8.[5] Herlocher ML，Elias S，Truscon R，Harrison S，Mindell D，Simon C，Monto AS. 雪貂作为流感的传播模型：A型（H3N2）病毒HA1的序列变化。 JInfect Dis 2001 Sep 1;184（5）：542-6.[6] 曼斯基LM。人类免疫缺陷病毒1型在T淋巴细胞系中的正向突变率 艾滋病研究逆转录病毒1996年3月1日;12（4）：307-14。[7] 贝伦温克尔·奥约斯奈什RNA病毒进化模型及其在疫苗设计中的作用。免疫组学研究2010年11月1日;6（S2）：S5。E. 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