非侵入性糖尿病风险预测模型在牙科临床环境中的应用

医学信息学解锁17（2019）100254开发非侵入性糖尿病风险预测模型作为牙科临床环境中应用的决策支持工具Harshad Hegde，Neel Shimpi，Aloksagar Panny，Ingrid Glurich，Pamela Christie，Amit Acharya*口腔和全身健康中心，马什菲尔德临床研究所，美国A R T I C L EI N FO保留字：牙科信息学决策支持系统电子健康记录循证实践机器学习医疗保健服务A B S T R A C T目的是开发一种预测模型，使用来自综合电子健康记录（iEHR）的医疗-牙科数据来识别牙科环境中未确诊的糖尿病（DM）患者在进行分析之前，对从Marshfield Clinic Health System数据仓库检索的回顾性数据从预处理的数据集中提取一个子集，用于衍生预测模型的外部评估（N验证）。此外，还创建了30%-70%、40%-60%和50%-50%病例对照比的子集用于培训/测试。对所有数据集进行特征选择评估了四种机器学习（ML）分类器：逻辑回归（LR），多层感知器（MLP），支持向量机（SVM）和随机森林（RF）。根据N验证评价模型性能。我们共检索到5319例病例和36,224例对照。从最初的116个医疗和牙科特征中，在进行特征 选 择 后 使 用 了 107 个 RF 应 用 于 50%-50% 的 病 例 对 照 比 优 于 其 他 预 测 模 型 在 N 验 证 达 到 总 准 确 度（94.14%），灵敏度（0.941），特异性（0.943），F-测量（0.941），马修斯相关系数（0.885）和受未来的发展方向包括将这种预测模型纳入iEHR作为临床决策支持工具，以筛选和检测有DM风险的患者，从而触发随访和牙科医生和医生之间的综合护理提供转诊。1. 介绍糖尿病（DM）是一种慢性代谢性疾病，其特征是血糖水平调节异常[1]。该疾病通过与亚临床水平的代谢障碍相关的糖尿病前期逐渐进展，并且由于其无症状性质，在最初几年中通常未被发现[1]。疾病进展与微血管和大血管并发症程度的递增相关[2]。因此，早期发现未确诊的DM对于预防相关并发症、延迟进展和更好地全面管理发病率至关重要[3]。糖尿病是一种全球流行病，2015年有4.15亿人受影响，预计到2040年患病率将达到6.42亿[4]。在美国，2017年估计有3000万人被诊断患有DM，而720万人仍未被诊断[5]。越来越多的证据表明，双向关联-牙周病（PD）与糖尿病之间的关系[6PD被认为是DM的早期并发症[9以人群为基础的筛查，以确定个人的风险，为精神障碍可能支持预防和干预。然而，在美国预防服务工作组和英国国家健康研究所分别于2008年和2013年对证据基础进行评估后，目前不支持生物筛查作为牙科环境中的护理标准在牙科环境中缺乏对糖尿病的生物学筛查的情况下，对电子健康记录（EHR）中现有的医疗和牙科数据进行无创筛查，能够识别出潜在的糖尿病风险患者，这可能是真正有益的[12]。这些患者可能需要转诊进行进一步评估，这可能有助于早期诊断，并有机会改变患者进展和并发症发生的风险[13]。Sohler等人（2016）的一项研究证明了使用EHR数据在护理点（POC）检测DM以识别高风险个体的价值[14]。此外，最近对10项实地试验进行了系统性综述，这些试验评价了牙科环境中DM的生物学筛查，以预测患者中的DM患病率[15]。他们的综述报告，在研究中，1.3%和14%的患者在POC时检测到糖尿病范围内的血糖指标，而糖尿病前期范围内的血糖异常率变化很大，范围从19%到高达90%[15]。* 通讯作者。马什菲尔德临床研究所，研究科学家，口腔和全身健康中心，马什菲尔德临床研究所，1000，北橡树大道，马什菲尔德，威斯康星州，54449。USA.电子邮件地址：acharyaa@marshfieldresearch.org（A.Acharya）。https://doi.org/10.1016/j.imu.2019.100254接收日期：2019年9月9日;接收日期：2019年10月12日;接受日期：2019年10月12日在线发售2019年2352-9148/© 2019由Elsevier Ltd.发布这是一篇基于CC BY-NC-ND许可证的开放获取文章（http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/）。可在ScienceDirect上获得目录列表医学信息学期刊主页：http://www.elsevier.com/locate/imuH. Hegde等人医学信息学解锁17（2019）1002542在牙科环境中筛查糖尿病等疾病是疾病识别/预防的重要组成部分，可实现跨学科的综合护理[16]。18岁及以上成年人的牙科就诊百分比从2000年的约40%大幅增加到2015年的近60%[17，18]。寻求牙科护理的患者数量的增加提供了一个独特的机会，在POC中筛选糖尿病高风险个体[19]。最近的研究表明，牙科医生愿意在牙科环境中筛查和监测患者的全身性疾病（包括DM）风险，以促进健康结局的整体改善[19然而，牙科服务提供者缺乏有关DM的知识，时间限制和提供者对DM患者护理的看法是历史上确定的综合护理提供障碍[20，21]。建立确定风险因素及其对增加糖尿病发病可能性的相对贡献的能力，可以为制定具有成本效益的干预措施创造机会。应用临床决策支持工具，通过筛选健康记录中的可用数据，对DM风险进行持续监测，为在综合医疗保健提供的背景下进行更及时和适当的干预创造了机会。然而，破译复杂的关系和多个风险因素之间的相互作用是具有挑战性的计算。这就需要利用有效的方法建立计算机化模型包括人工智能的应用我们研究的目的是采用机器学习（ML）方法来开发预测工具，这些工具可以在牙科环境中的POC中实施，以识别有DM风险的患者。在（POC）实施这样的临床决策支持工具将有助于牙科提供者识别具有DM高风险的个体，并直接通知护理提供。根据我们的理解，这是利用医疗和牙科数据开发用于识别牙科环境中DM风险的预测工具的首批研究之一。2. 方法2.1. 研究环境和人群马什菲尔德诊所卫生系统（MCHS）是美国最大的，全面的医疗牙科卫生系统之一，其服务范围涵盖威斯康星州中部，北部和西部的护理服务。其网络化医疗和牙科诊所的护理服务这个多专业的团体实践雇用了近700名医生和40名牙医，以及大约7600名支持护理提供的员工。马什菲尔德家庭健康中心（FHC）是一家联邦合格的健康中心，与MCHS合作，每年通过10家区域牙科诊所为超过59，000名独特的牙科患者提供护理，这些诊所遍布威斯康星州的广泛服务区，与MCHS服务区密切相关[23，24]。居住在农村MCHS服务区的大多数人口是白人/高加索人。本研究由Marshfield Clinic Research Institute的机构审查委员会（IRB）通过快速审查进行审查和批准。2.2. 数据检索从1979年到2018年的39年时间段内的回顾性数据是从MCHS的企业研究数据仓库（EDW）中挖掘出来的。通过对先前发表的糖尿病/糖尿病风险评估模型的系统性综述，首先确定并编目了潜在候选数据特征的综合列表。使用其他人群的多变量回归[13]。代表候选风险因素的特征保留在历史模型中并具有可用数据作为单独的特征（例如，在每颗牙齿的6个部位进行PPD或BOP测量）。一个特征的多个度量最终被简化为该特征的单个表示（例如，我们只考虑6个位点中的最大PPD值）。最终的数据集包括医疗和牙科特征。预测DM风险被视为一个分类问题，结果由两类（二元结果）表示：“高风险（病例）”和“低风险（对照组）”。 病例定义为所有诊断为糖尿病的患者由ICD-9/10编码确定的医生的做法，而对照组定义为非糖尿病患者缺乏这样的编码在EHR。采用以下入选/排除标准选择研究个体。➢ 只有同时接受医疗和牙科检查的患者才被纳入研究。➢ 收集糖尿病诊断日期前一年的所有数据，例对于对照组，在最后一次牙科就诊前一年的时间范围内收集所有数据。➢ 与第三磨牙相关的牙科数据被排除在外，分析.➢ 所有21岁之间的人研究中纳入了年龄为10岁和89岁2.3. 数据预处理2.3.1. 数据删除计算每个特征的缺失数据百分比和每个患者记录的缺失数据百分比。从分析中排除任何超过50%数据缺失的特征和任何超过30%数据缺失的患者记录。表1显示了预测模型开发中包括的所有数据特征以及基线特征的列表。表2显示了由于缺失数据比例较高而从数据集中删除的数据特征（见表3）。2.3.2. 重定义要素值我们将几个特征分为预定义的类别[26<（18.5对于功能：记录每颗牙齿的最大PPD或最差深度，以分类患者牙周病的严重程度和范围以及其他因素。牙周病的最新分类是在2017年世界牙周病和种植体周围疾病分类研讨会上采用的[29]。特征此外，该数据点与显示最深PPD的相应牙齿表面对齐。该练习导致每个牙齿的“PPD”和“BOP”的单个值2.4. 标签编码和特征缩放[30，31]通过将数据作为数据框导入R软件（R版本3.4.3），将预处理数据集中的所有分类特征（字符串标签）转换为数值。R统计计算基金会，奥地利维也纳。[32 ]第32段。此外，所有特征都被缩放到[0，1]的范围，以防止任何特征由于更大的范围而比其他特征加权更多。使用以下函数进行归一化[31]：在我们的iEHR中，选择用于进一步建模，以评估其相对于我们的患者人群的相关性和有效性值得注意的是，如果对一个特征进行了多个度量，x-minutexminute（1）最大值x最小值x最小值1/4范数H. Hegde等人医学信息学解锁17（2019）1002543表1（续）说明了预测模型开发中包括的所有数据特征以及基线特征的列表。(Low风险）特征编号特征病人D糖尿病家族史家族史包括父母和兄弟姐妹（08.68%）没有4827178（00.51%）35,055<0.0001（23.55%）51（16.85%）658736.性别（91.32%）（99.49%）（27.12%）61（18.59%）71（06.62%）（18.69%）4217（11.96%）1923（05.45%）中国人2443(46.2%）中国人2843(53.7%）37.高密度脂蛋白胆固醇14,921(42.3%）20,312(57.6%）<0.000180（02.38%）低于40 mg/dl<$4较差，40 mg/dl至59 mg/dl <$4较好，60 mg/dl及以上< $4最好2体重指数（BMI） [25]失踪151628,790<0.0001小于18.5¼体重不足; 18.5（07.13%）体重不足（01.32%）<0.0001最好最差（28.68%）（81.71%）正常284（05.37%）超重933（17.65%）中国人3995（75.58%）37946（22.55%）9402（26.69%）14,906（42.31%）38.高血压<120 mm Hg（SBP）和80 mm Hg（DBP）正常; 120·90 mm Hg（DBP）/2级高血压;·180 mm Hg（SBP）或·120mm Hg（DBP）/4高血压危象每颗牙齿在六个部位进行探测。失踪的14531551<0.0001缺失值（不包括拔牙）BOP存在的牙齿总数BOP缺失117,488（80.89%）8286（05.71%）16,764（11.54%）317,100（35.40%）172,834（19.29%）318,382（35.34%）<0.0001正常高血压前期1期高血压（27.49%）（04.40%）31.皮质类固醇药物（检索自iEHR的药物列表2期高血压缺失值0 477（01.35%）<0.0001高血压危象皮质类固醇处方1053（19.92%）7258（20.32%）39.高血压药物失踪0 477（01.35%）<0.000132.血清肌酐水平女性：低水平低于0.6 mg/dl¼，正常水平为0.6 mg/dl至1.1 mg/dl¼，高水平高于1.1 mg/dl ¼男性：低于0.7 mg/dl¼低，0.7 mg/dl至1.3 mg/dl ¼正常，40比45处方的高血压未开具高血压药物保险2001（37.85%）3285（62.15%）9026（25.62%）25,730（73.03%）大于1.3 mg/dl¼高缺失值110325,124<0.0001类型：医疗保险，医疗补助，商业，自费，老年护理（仅限处方），无健康保险（20.87%）低211（71.31%）292是的5195（98.28%）33,483（95.03%）<0.0001（03.99%）正常3670（69.43%）高302（05.71%）33.糖尿病药物（00.83%）9271（26.31%）546（01.55%）无91（01.72%）1750（04.97%）46.LDL胆固醇低于100 mg/dl最佳，100 mg/dl至129 mg/dl接近最佳，130 mg/dl至159 mg/dl临界高，160 mg/dl至189 mg/dl高，190 mg/dl和高于1/4非常高病例（高风险）控制（低风险）p值497530,674（94.12%）（87.06%）不知道8（00.15%）64（00.18%）功能功能案例（高风险）控制p值1年龄217488<0.000135.（08.36%）（21.25%）318236（14.54%）（23.37%）41594017491347（33.09%）（03.82%）17113192（32.37%）（09.06%）3101904108411,896（20.51%）（33.76%）6536287（12.35%）（17.84%）125011,439（23.65%）（32.47%）8243976（15.59%）（11.28%）22人（00.42%）84人（00.24%）糖皮质激素不423327,598规定（80.08%）（78.33%）H. Hegde等人医学信息学解锁17（2019）1002544失踪0 477（01.35%）<0.0001失踪1666（31.52%）28,855（81.90%）<0.0001处方的DM药物未处方DM药物34.族裔1870（35.38%）3416（64.62%）1684（04.78%）33,072（93.87%）最佳1786（33.79%）接近最佳1082（20.47%）临界高2766（07.85%）2111（05.99%）缺失92（01.74%）3013(8.55%）下降49（00.93%）352（01.00%）<0.0001高非常高西班牙裔或拉丁裔162（03.06%）非西班牙裔或拉美113（03.21%）47.在给定的测量年中，单独牙科就诊的总次数连续变量1.08� 2.64 3.49� 2.66 0.0001（接下页）5281078（09.99%）（03.06%）165311（03.12%）（00.88%）59人（01.12%）112H. Hegde等人医学信息学解锁17（2019）1002545¼表1（续）表1（续）产品特点案件（高控制p值产品特点案件（高控制p值number风险）(Low风险）number风险）(Low风险）48.牙周病（PD）类型失踪的2300人87834.0*109/L至11.0*109/2944 7869<0.0001 L（正常）（55.69%）（22.33%）（43.51%）（24.93%）大于11.0*109/L 476 1173健康78人（01.48%）595（白细胞增多）（09.00%）（3.33%）1型2型3型类型4（01.69%）3235370（06.11%）（15.24%）188216,297（35.60%）（46.25%）6233712（11.79%）（10.54%）78人（01.48%）445（01.26%）其中xnorm是归一化值，x是原始值，max（x）是上限，min（x）是特征的下限值。所有功能缩放均使用R编程语言进行[32]。2.5. 数据集创建49比76第五类2（00.04%）31（00.09%）牙周袋深度（PPD）在六个部位探测每颗牙齿，并将最大PPD值指定为每颗牙齿的PPD。首先从预处理的数据集中分离出一个验证集（N验证），该验证集占病例总数的10和相同数量的控制。其余90%的训练/测试集PPD值缺失的牙齿总数（不包括拔牙）的齿的PPD> 5 mm77120,517（82.98%）1270（05.14%）354,068（39.53%）17,794（03.28%）<0.0001（N训练/测试）被进一步随机分成三个子集，包括病例和对照，分别以30：70、40：60和50：50的比例组合（图1）。病例数保持一致（n4757），并相应调整对照品的数量。 的随机抽取对照组，不进行替换，- 84岁种族非白人：美洲印第安人或阿拉斯加原住民、亚洲人、黑人或非裔美国人、夏威夷原住民或其他太平洋岛民;白人;不详：患者不详、拒绝和不详85.86.87比114115.总的甘油三酯低于150 mg/dl正常，150 mg/dl至199 mg/dl临界高，200 mg/dl至499 mg/dl高，500 mg/dl和高于1/4非常高。数据集。SAS®（Base SAS 9.4 SAS Institute Inc.，Cary，NC）分析软件用于数据预处理和数据集创建[33]。2.6. 数据插补我们最初评估了两种数据填补方法：链式方程多重填补（MICE）[34，35]和概率主成分分析（PPCA）[36]，以解决N训练/测试中缺失的数据值。这是通过从N个训练/测试中选择一个数据子集来完成的，所有特征都没有任何缺失的数据点。 使用“完全随机缺失”（MCAR）机制将30%的“缺失”强加给该子集，以模拟预处理数据集中的缺失数据模式。使用PPCA正确插补的值的百分比高于MICE;因此使用PPCA方法插补N训练/测试中的缺失值。在N验证中未进行数据插补，以复制用于评估分类器性能的真实场景。2.7. 特征选择使用WEKA®对所有3个数据集进行特征选择 [37]。我们使用信息增益和秩搜索方法进行特征选择。该方法通过测量类的信息增益来评估每个特征的重要性。 使用以下公式：信息增益类;延迟类-延迟类j特性类：（2）116.失踪1532（28.98%）WBC28,805（81.76%）<0.0001其中H代表熵，其定义为：H1/2-XProbabilityclass*log2Probabilityclasss（3）2.8. 模型训练和验证基 于 以 前 的 研 究 [38] ， 使 用 四 种 监 督 ML 算 法 ： 多 层 感 知 器（MLP），随机森林（RF），支持向量机（SVM）和逻辑回归（LR）来创建模型小于4.0*109/L¼白细胞减少症，4.0*109/L至11.0 *109/L¼正常，大于11.0*109/L ¼白细胞增多症中国人495230,363<0.0001（92.87%）（85.57%）非白人2061328（03.86%）（03.74%）未知1743791（03.26%）使用他汀类药物（10.68%）缺少0477<0.0001他汀类药物处方1342（01.35%）4941（25.39%）（14.02%）未规定的他汀类29,815（74.61%）烟草使用状况（84.62%）失踪的24522393<0.0001（46.39%）（06.79%）当前用户84713,041（16.02%）（37.01%）前用户8097712（15.30%）（21.89%）从来没有117812,087（22.29%）（34.31%）缺牙失踪总人数90,756<0.0001牙齿（包括拔牙（01.87%））(09.2%）牙齿）低于150 mg/dl16814628（正常）（31.80%）（13.14%）150 mg/dl至199 mg/dl810878（边缘高）（15.32%）（02.49%）200 mg/dl至499 mg/dl1150875（上限）（21.76%）（02.48%）500毫克/分升及以上11347人（00.13%）(Very高）（02.14%）H. Hegde等人医学信息学解锁17（2019）1002546预测糖尿病风险。这些分类器的详细描述，数学公式可以在其他论文中找到[39，40]。这些失踪1883年25,958<0.0001分类器在三个子集（30：70; 40：60和小于4.0*109/L（34.68%）（73.68%）50：50）使用10倍交叉验证。每一次折叠都衍生出一个模型，33例（00.62%）（白细胞减少症）0233（00.66%）如图1所示，在N验证上评估性能，并报告每个相应分类器的最佳性能倍数的结果。H. Hegde等人医学信息学解锁17（2019）1002547¼¼¼表2删除的所有数据要素以及相应的缺失值百分比的列表特征描述病例（缺失值的%（N¼ 5319））对照品（缺失值%（N ¼36，224））CRPC反应蛋白（连续值）99.499.9骨丢失存在/不存在牙周骨丢失（布尔值）98.896.9斑块存在/不存在斑块（布尔值）98.796.7移动性存在/不存在牙齿移动性（布尔值）97.394.4尿酸尿酸水平（连续值）90.698.9牙龈炎存在/不存在牙龈炎（布尔值）83.10口干症存在/不存在X性口病（布尔值）83.10口腔念珠菌病存在/不存在口腔念珠菌病（布尔值）83.10表3显示训练/测试数据集的病例对照分布。病例对照病例a30电话：4050-50 4757 4757一 观察次数保持一致。B 未替换的抽样观测数。WEKA®是一种开源软件工具，用于构建这些模型[37]。所有分类器都使用默认超参数实现。检验模型性能的性能指标包括总准确度、灵敏度、特异性、精密度、F测量、Mathews相关系数（MCC）、假阳性率（FPR）、假阴性率（FNR）、阴性预测值（NPV）、阳性预测值（PPV）和受试者工作特征（ROC）曲线下面积（AUC）。使用WEKA EX实验室对AUC进行配对双尾t检验统计显著性设定为α=0.05。来表明病例组与对照组比较，观察到的p值用于确定相关性（χ2检验）。3. 结果系统性综述确定了1980年1月至2018年5月期间发表的69篇进行糖尿病风险预测建模的文章。这些研究检查了总共201个候选人的医学、牙科、人口统计学、环境和行为候选人特征的贡献。其中，图2所示的95个特征在不同人群队列中创建的预测模型中被保留。在19个牙齿特征中，三个变量包括PPD，缺失的牙齿和自我报告的口腔健康状况被保留在一些最终模型中作为预测因子。在我们的临床数据库中探索了这些特征的可用性，以纳入模型开发中，并检索了可用的特征（见图1）。3）。从总共41,543名受试者（5319例病例和36,224名对照）和124个特征中提取数据，包括人口统计学（n 17），医学/环境/行为（n 第十五章） 和口腔健康（n 92）特征，其中变量的每个量度最初被抽象为离散特征（例如，BOP和PPD测量值为6Fig. 1. 显示研究流程。H. Hegde等人医学信息学解锁17（2019）1002548图二. 对69项研究中确定的所有保留变量进行编目，这些研究符合数据提取的资格，并纳入建模。图三. 显示具有不同病例对照分布的所有四个分类器的ROC（AUC）。H. Hegde等人医学信息学解锁17（2019）1002549¼PPPPP�PPPPPPPPP每个牙齿的位置）。数据预处理导致基于高比例缺失数据的特征删除，或通过布尔表示（牙齿存在或不存在）重新定义，或在特征的一系列迭代测量中导出代表性值（例如，G. PPD）。经处理的数据集包括40，519名患者（5286例病例和35，233例对照）和116个特征（18个人口统计学特征、12个医学特征和86个牙科特征）（见表1）。在上执行要素选择后，所有3个数据集，人种和种族，由于分别为~10- 3和~3*10- 4的低信息增益而被排除，从而使特征从116数到107所有3个数据集在信息增益方面最显著的特征是N验证包括总计529例病例（占总病例数（5，286）的10%）和相同数量的对照，总计1058个观察结果。N验证分离后，得到的N训练/测试包括39，461名受试者，4757例病例和34，704例对照。共开发了12个预测模型（3个数据集乘以4种ML分类方法）。在具有50-50（病例对照）的类分布的数据集上训练的RF分类器是性能最好的模型。表4显示了RF与50-50（病例：对照）的混淆矩阵，这是表现最好的模型。牙科就诊次数和PPD是获得信息的前两大特征。使用RF的正确和错误分类的实例分别为996和62（见表5）。我们还评估了其余每个分类器的最佳性能模型。MLP分类器在40-60（病例-对照）的类别分布上表现更好，总准确率为82.51%，ROC（AUC）为0.9。LR分类器是有效的，类分布为40-60（病例对照），并表现出86.29%的总准确率和ROC（AUC）为0.935。类似地，SVM分类器在40-60（病例对照）的类分布上表现更好4. 讨论糖尿病的诊断依赖于两种血糖升高指标的证明。这些包括a）空腹血糖（FPG）或b）75 g口服葡萄糖耐量试验（OGTT）后的2小时血糖（2小时PG）值，或基于血红蛋白A1C（HbA1C）标准[1]，由医生在临床环境中进行诊断。虽然牙医不诊断糖尿病，承认未确诊的糖尿病是高度相关的提供适当的口腔和牙齿护理的病人有这种情况。随着越来越多的证据支持DM和PD之间的关联，预测建模工具（如本研究中定义的工具）的开发将增加价值，表4最佳性能模型的混淆矩阵（RF，50-50（病例：对照））。牙科专业人员在识别潜在的糖尿病高风险的未确诊患者[38，41]。DM和PD的双向性以及在了解个体可能存在DM风险的情况下管理PD的重要性在POC中可能至关重要在牙科环境中识别潜在的风险个体，由临床医生进行分类，以便在更早的时间范围内进一步检测和确认DM或前驱糖尿病状态，从而有益于患者健康。我们研究的目的是开发一种预测模型，以非侵入性筛选在牙科环境中未诊断出糖尿病的患者的EHR数据，以确定是否存在糖尿病的相对风险。使用ML算法的预测建模已成功应用于许多研究中，用于确定各种健康状况的风险[42，43]。一项系统性综述表明，我们研究中应用的ML算法与其他研究人员进行的类似风险预测建模研究中应用的算法一致[38]。我们专注于通过对医学和牙科风险因素候选人的组合进行建模来提高预测准确性，以开发一个模型来预测我们临床人群中患者的DM风险。在本研究中使用的分类器中，RF产生了最好的AUC，其具有统计学显著性。与其他组相比有显著性差异（p 0.05）。

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