医学信息学解锁24（2021）100616：具有深度判别特征提取的3层CNN模型用于发现多尺度组织病理学图像中的恶性生长

医学信息学解锁24（2021）100616具有深度判别特征提取的3层CNN模型用于发现多尺度组织病理学图像中的恶性生长Vandana Kate*，Pragya ShuklaIET DAVV，印度，452016，印度A R T I C L EI N FO保留字：图像多分类组织学图像乳腺癌（BC）肿瘤提取深度神经网络A B S T R A C T卷积神经网络（CNN）旨在泛化和自动学习特征的空间层次，使用具有误差反向传播的堆叠卷积池层。将CNN模型应用于癌症分类任务时面临的两个主要挑战是数据集的大小有限和模型过拟合。所提出的3层CNN模型采用-（i）空间注意力和跨通道的注意力，这可能提高网络的输入表示能力，（ii）强制可分离卷积进行训练，以消除数据过拟合问题并缩小网络复杂性，（iii）在一些子网络中使用跳跃连接以在反向传播期间增强梯度流，以及（iv）该模型还组合了出现在早期、中间和最终层中的空间和语义信息，这些信息被传递到密集层以产生更好的分类结果。当应用于乳腺癌组织病理成像模式时，所提出的模型的结果产生了最佳的总体性能，对于200 X缩放图像具有98.5%的平均准确度。当集成不同尺度（40 X/100 X/200 X/400 X）的各种图像以故意扩展输入数据集使其适合于多类分类时，该模型对于良性和恶性子类分类的平均准确率为95.5%和92.8%。由于该模型大大减少了特定问题的领域知识，因此可以用于对类似问题获得更好的分类结果。1. 介绍癌症仍然是一个主要的公共卫生问题，发生不仅仅是由于一个原因;它是由于多因素病因学（环境和遗传学）引入的一系列疾病。它涉及不受控制的细胞生长和分裂，导致爆炸并导致扩散到身体的其他部位。根据GLOBOCAN 2018癌症统计报告[1]，全球最常见的五种癌症是肺癌、乳腺癌、结直肠癌、前列腺癌和子宫颈癌。它报告了全球210万例乳腺癌（BC）新发病例，印度在乳腺癌病例中排名第一，死亡率为每10万名妇女12.7例。乳腺癌组织学图像的分类是一项非常复杂的任务，非常深的架构成功地解决了这个问题[2]。这些深度学习技术具有自动特征提取和学习能力的显着特性[3]。它使他们能够了解大量的事实H和E染色的组织切片检测癌的迹象。大量的工作利用CNN架构，这是一个典型的变化的神经系统正在做的解脱局部全球特征。CNN的许多变体，如VGGNet [4，5]，GoogleNet [6]和ResNet[7]等，也在计算机视觉任务中取得了成功。他们已经表现出相当高的性能，为APPROXIMATING目标类增加非线性和更好的功能表示。但是，它也增加了网络的复杂性，这使得网络更难以优化，并导致它容易过拟合。因此，提出了各种方法来解决这些问题的各个方面。在本文中，我们试图给出一个全面的审查各种最近的变化提出的CNN模型的组织病理学BC图像分类，并提出了一个3层CNN模型生成一个有效的分类模型。一些有助于深度网络优化的文献包括Lu等人[8]，他在2015年提出了一种新的深度神经网络架构，用于研究来自任何图像的多个补丁的细粒度统计数据。这样的架构在分割、分类、对象检测和其他相关差事中表现出值得称赞的执行力。Feng等人。[9]提出了一种深度流形保留自动编码器（DMAE），用于从* 通讯作者。电子邮件地址：vandana. gmail.com（V. Kate），pragyashukla_iet@yahoo.co.in（P.Shukla）。https://doi.org/10.1016/j.imu.2021.100616接收日期：2021年4月18日;接收日期：2021年5月21日;接受日期：2021年5月2021年5月29日网上发售2352-9148/© 2021由Elsevier Ltd.发布这是一篇基于CC BY-NC-ND许可证的开放获取文章（http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/）。可在ScienceDirect上获得目录列表医学信息学期刊主页：www.elsevier.com/locate/imuV. Kate和P. Shukla医学信息学解锁24（2021）1006162图1.一、 深度智能注意模块示意图。使用编码器-解码器从未标记的组织病理学图像采样的多个块。在这里，将图像划分为多个块，然后聚合一些有限块的结果，克服了处理大尺寸图像的挑战，也避免了构建具有大量参数的复杂网络架构Rakhlin等人[10]在2018年建议了一种简单而强大的技术，用于在具有预处理管道的非常小的训练记录（几百个样本）的情况下进行HE为了建立一个强大的网络和处理过拟合问题，使用了数据增强数据增强的充分性进一步促进了其他数学转换，例如任意修改颜色空间，应用随机作物，内核过滤器，混合图像，对抗训练，生成对抗网络，从而扩展了有限的数据集。Shallu等人[11]通过划痕训练和特殊微调CNN模型（包括VGG16、VGG19和ResNet50），使用组织病理学成像模式证明了BC分类的一致性结果。研究了不同训练测试数据大小对整体模型性能的影响，G. Yun等人。[12]提出了一种密集连接多放大散列（DCMMH）框架，通过利用用不同放大率镜头拍摄的组织病理图像来生成区分特征。这种数据增强表现出比手工制作的基于深度学习的功能更高的准确性高分辨率图像（如400X）学习确定性局部区域的显著特征，而低分辨率图像（例如40X）包含较大的视场，并且可以考虑用于提取局部块。结合共享相似形态信息的高分辨率和低分辨率图像还可以改进特征学习，并可以优化多类分类结果。此外，不同的作者解决了在使用组织学图像时所面临的挑战，例如-这些图像表现出巨大的可变性，这可能使诊断容易受到不确定性和错误的影响，以处理这种H。Erfankhah等人。[13]提出了一种异质性和尺度感知的LBP直方图，用于特征提取和分类。Han等人[14]解决了由于高分辨率图像外观的广泛可变性、癌细胞的过度相干性和颜色分布的巨大不均匀性而导致的多类误分类的问题。Spanhol等人。[15]在2016年利用受Imagenet网络启发的CNN架构[22]提出了一种基于提取的技术 使用具有50%重叠的滑动窗口的图像块，并应用其中块可以被随机提取的第二种情况而不需要对片之间的重叠进行任何控制Spanhol等人[16]在2017年显示，对于BC识别，与各种纹理图像描述符相比，卷积神经网络DeCAF（或深度）特征包含使用预训练的基于CNN的BVLC CaffeNet模型从最顶层（例如维度为4，096，4，096和1000的全连接（FC）层fc6，fc7和fc8）输出提取的特征向量，然后可以用作逻辑回归的输入作为基础分类器。这些工作还假设深度学习模型可以提取和组织区分性特征，从而有助于设计不再需要该领域专业知识的模型Khan等人。[17]提出了一个框架，该框架使用3个CNN架构（GoogLeNet，VGGNet和ResNet）来共享它们在迁移学习上的属性，以了解最佳参数调整。Pratiher等人还提出了一种用于His- topathology Images的全自动和计算成本更低的强多分类DNN（深度神经网络）框架。[18]。Gupta等人[19]在2017年的实验结果是基于放大率变化对系统分类性能的影响程度的燃烧查询，并提出了一种利用联合颜色-纹理特征和分类器集成对乳腺组织病理学图像拍摄进行分类的方法De Matos等人[20] 2019年，机器学习策略的文献综述以应对组织病理学图像处理中的挑战。评估证实了深度学习策略的使用越来越多，浅层机器学习技术的使用也越来越频繁。尽管文献中描述的技术提高了分类精度，但很少考虑减少网络的复杂性和训练时间。本工作的目标是扩展和证实各种提出的深度网络优化和分类技术，并展示如何将这些技术结合起来，在计算要求方面产生更便宜的网络，并与我们早期在基准BC数据集上的应用相比，给出非常满意的结果。第2节描述了所提出的3层CNN模型的各个组成部分，如深度智能注意力，空间注意力，随后的注意力模块集成 通过从各种隐藏层中提取特征。第3节演示了模型架构以及各种参数和超参数的假设初始值。第4节描述了实验结果，最后第5节得出了一些结论，并显示了一些未来的研究方向。V. Kate和P. Shukla医学信息学解锁24（2021）1006163（）下一页（）下一页2. 三层CNN模型图二. 空间注意模块示意图。F=输入特征图，基于深度卷积神经网络[21，22]的所提出的深度图像分类器采用经调整大小的组织病理学图像224 X 224 X 3作为输入，具有对应于不同颜色的多个通道（例如，RGB），并使用softmax激活函数输出相应类别的条件概率分布得分。为了更好地理解3层CNN模型，各种卷积和池化操作被分布到3层中，每层中添加了一些特征优化代码，例如集成深度和空间注意力模块，快捷连接和深度可分离卷积。最后，从所有三个层中提取特征，以超过稠密层进行最终分类。这些代码识别出的区别性特征可能对卷积神经网络的性能产生很大影响，从而提供改进和稳定的分类结果。下面解释这些优化技术的工作2.1. 深度巧妙关注由于输入特征图的每个通道都包含特定的特征响应，因此深度智能注意模块自适应地学习识别通道间关系[23，24]，以进行有效的图像分类。它通过聚合全局平均池化（GAP）和全局最大池化（GMP）特征描述符来提取输入特征图中信息量最大且最重要的组件。然后，使用两个共享的全连接（FC）层回归两个描述器。在将共享网络应用于每个描述符之后，我们使用逐元素求和来合并输出的两个特征向量。如图1所示，通过将该产生的输出图乘以与输入特征图F对应的位置来获得最终深度智能注意力MD F。简而言之，深度聪明注意力是通过以下公式计算的-MD（F）=BN（FC（GAP（F）+BN（FC（GMP（F）（等式第一章MD（F）=BN（W1（W0（GAP（F））+b0）+b1）+BN（W1（W0（GMP（F））+b0）+b1）（等式（二）MD（F）=MULTIPLE（MD（F），F）（等式第三章GAP=全局平均合并，GMP=全局最大合并，BN=批归一化，R =减速比（设定为8），C =否。对于信道，以及b0，b1=各自的偏置。批量归一化通过移动输入样本来减少内部协方差，从而2.2. 空间兴趣注意空间注意力[25]关注CNN识别的空间间特征（如边缘，阴影变化，形状，对象等）。的组织学输入图像有助于癌症识别。为了实现注意力机制，我们使用池化操作来缩小/缩小从前面的层接收到的图像，从而降低其像素密度。 虽然这种缩小会导致一些信息的丢失，但它具有鲁棒性的优点，即对输入图像中的小变化具有弹性。我们应用平均池（计算每个选定区域的平均值）伴随着最大池（计算区域上每个决策的平均值）沿着通道轴，并将它们连接起来以生成有效的特征描述符。 接下来，我们将深度方向可分离卷积层应用于从3D乳腺癌图像中学习的组合空间注意力图，该图像编码其中要强调或抑制，如图2所述。深度可分离卷积将内核分成两个较小的内核，但使用较少的乘法产生相同的结果。以下是如何使用以下公式计算空间注意力的简要描述-MS（F）= BN。2DConv7 X7（AP（F）;MP（F）（等式四、MS（F）=乘法（MS（F），F）（等式第五章）其中- 2DConv7 X7-使用7X 7滤波器的2D卷积，MP -最大合并，AP-平均合并，AP（F）εRHXWX1，MP（F）εRHXWX1（此处为H=56，W= 56）。C CCC XCC其中-W0ε RR，b0=RR，W1εRr，b1=R，V. Kate和P. Shukla医学信息学解锁24（2021）1006164（）下一页（）下一页（）下一页（）+（）（）=（）=图三. 身份快捷连接模块示意图。2.3. 综合注意力模块见图4。 带有快捷连接的残留块。原始模型架构的子网络元素的输入和输出映射。假设子网络的输入是x，在获得深度注意MD（F）和空间注意之后，MS（F）我们可以在编译如果输出是x的函数，即O（x），则残差是它们之间的差：F（x）=O（x）-x。时间复杂度为O（x）该模型体系结构例如i并行排列-这里两个模块彼此并行地定位ii深度优先顺序排列-这里两个模块被顺序地组织，将深度注意力模块放置在开始，随后使用空间注意力模块iii空间优先顺序排列-这里两个模块被顺序地组织，将空间注意力模块放置在开始，随后是深度兴趣模块。我们选择了深度优先空间顺序排列，因为它在许多作品中表现更好[24]。M（F）=σ（MD（F）+MS（F））（等式六、2.4. 标识快捷连接深度网络架构可以近似任何非线性复杂的输入-输出映射函数，但消失梯度（即，当梯度反向传播到较早的层时，重复乘法可能使梯度无限小）和大量可学习参数是一些问题，这些问题阻止了深度网络实现强制性能，导致性能饱和甚至下降。图像分类任务的性能可以通过成功跳过从某些层获得的知识来提高，即通过引入身份快捷连接[7，26，27]，如图10所示。 3和4在这种情况下，网络被迫学习残差F x x。因此，在常规神经网络将直接学习Ox的情况下，这种替代的快捷通道使能模型学习子网络的输入和输出的残差。这将给网络一个选项，通过使F x0，使O x x，只绕过子网。换句话说，特定子网络的输出只是最后一个子网络的输出如果输入层和输出层中的滤波器数量不匹配，我们将投影1X 1卷积层以匹配维度。在反向传播过程中，由于这种公式，网络可以选择忽略某些子网络的梯度，而只是将梯度从高层转发到低层而不做任何修改。2.5. 特征提取通常，最后放置的全连接（FC）层是非常面向分类的，并且从整个输入维度接收广义判别语义信息并计算单个输出。然而，为了获得更好的分类结果，CNN的早期和中间层中存在的空间信息可能是有益的，因此必须充分利用。这可以通过将UpSampling 2D与双线性插值应用于完整模型的三个不同内部层来实现，以在相同大小的输入上创建平滑的特征图。UpSampling 2D也可以与k-最近邻而不是双线性插值一起使用。CNN网络的每一层V. Kate和P. Shukla医学信息学解锁24（2021）1006165（）下一页×）表1图五. 建议模块特征提取示意图。模块和身份快捷连接。 两个连续的歌剧-三层卷积模型架构。卷积层1依赖可分离卷积中涉及的卷积是i依赖卷积，其中每个通道都被考虑，一个与一个滤波器卷积，然后跟随（ii）逐点图层类型输出形状InputLayer（None，224，224，3）Conv2D（padding=可学习参数0155使用每个通道11像素的一个滤波器进行卷积。 得到的特征图等于原始的2D卷积特征图，但计算量大大减少。最后，这些从3个不同阶段提取的特征，并具有可变深度被连接到单个特征向量中，如Batch_Normalization，Activation224、32）(None，224，224、32）128图五、Conv2D（padding=13443. 模型架构Batch_Normalization，Activation卷积层2（无，224，224、32）128所提出的模型的架构框架在以下步骤中描述：输入层：输入形状的调整大小组织病理图像Conv2D（padding=2400Batch_Normalization，Activation标识捷径连接，MaxPooling2D（（2，2）卷积层3112、64）(None，112，112、64）无，112，112、64）(None，112，112、64）25611949984224X 224X 3（原始尺寸：700X 460像素）。一个图像有三个通道卷积层：卷积层将输入图像与一组可学习的参数进行卷积，以将某些属性编码到架构中。建议的三层控制的主要业务演化模型描述见表1：Conv2D（padding=Batch_Normalization，Activation8896512总而言之，所提出的模型接受体积大小（224， 224， 3）最小批量=24条记录，epochs= 200，数量综合注意力模块标识快捷连接，MaxPooling2D（128）(None，56，56，（128）428836,352交叉验证拆分的数量= 5，Train_Test_Ratio = 0。2、缩放级别=[40X、100倍，200倍，400倍]，一般类=[良性，恶性]，benign_sub_classes=（乳腺腺病），乳腺纤维腺瘤（乳腺纤维腺瘤），叶状肿瘤（乳腺肿瘤），(None，56，56，((2（2）128）使用双线性插值和级联最终密集分类层global_average_pooling2d，密集层（无，224）57，600管状腺瘤（tubularadenoma），恶性亚类=（“ 导 管 癌 “ ，小叶癌，Albmentations类用于进行图像增强。应用的有用变换是：[垂直翻转（p= 0. 5），HorizontalFlip（p= 0. 5），Batch_Normalization，Activation辍学率（dropRate= 0.3）（无，256）1024随机性对比度（p=0. 5，移位极限= 0。2、标度限值= 0。2，致密层（无，256）65，792Batch_Normalization，Activation密集层（无，2）514总可训练参数1，91，151由深度可分离的卷积层组成，执行批量归一化，激活函数，最大池化注意力V. Kate和P. Shukla医学信息学解锁24（2021）1006166=）]旋转限制20，小批量随机梯度下降（SGD）是用于更新学习率超参数，因此模型可以更快地以最小学习率=1e- 6搅动输出更接近标签，最大学习速率=1e- 3，每时期的步骤=时期/批量大小，学习率衰减= 0。9，loss==Adam（lr= 1 e-3），度量=[ 的V. Kate和P. Shukla医学信息学解锁24（2021）1006167图六、使用3 层 CN N 模 型 的训练和验证损失示 意 图 。见图7。数据集描述。softmax激活函数常用于基于神经网络的多类分类器的最后一层。4. 结果我们在BreakHis（乳腺癌组织病理学图像）数据集上评估了所提出的方法，如图所示。 7，由Spanhol，Fabio A等人于2015年引入[ 28 ]。实验结果表明，我们在之前的工作中[29，30]使用VGG模型得出结论，4路分类给出了癌症分类的更好结果，即，执行二元分类，然后执行二元和恶性类别中的相应子分类。以此为基础，在实验期间获得的各种结果显示在以下部分中：a）表3显示了使用VGG模型的癌症4向亚类分类。表2还显示了VGG模型在伴随各种分类器（如支持向量）时V. Kate和P. Shukla医学信息学解锁24（2021）1006168表2CNN EXEnvelope特征的多类分类准确性（具有8个子类），最后具有以下分类器（SVC-支持向量机，DTC-决策树分类器，放大/分类器SVCDTCKNNNBRFABDNESV超高压40X百分之七十七百分之四十七百分之七十二百分之三十五百分之五十九百分之四十六百分之七十八百分之七十五百分之七十二40倍（8月）百分之八十百分之三十四百分之七十二百分之五十百分之五十五百分之四十七百分之八十二百分之七十八百分之七十四100X百分之七十五百分之五十三百分之六十九百分之三十八百分之五十八百分之四十六百分之七十六百分之七十三百分之六十七100倍（8月）百分之七十六百分之三十四百分之六十七百分之四十四百分之五十四百分之四十六百分之七十八百分之七十三百分之六十八200X百分之七十百分之四十八百分之六十六百分之三十七百分之五十八百分之三十九百分之七十四百分之七十二百分之七十200X（八月）百分之七十五百分之三十四百分之六十六百分之四十四百分之五十三百分之四十二百分之七十二百分之七十百分之六十六400X百分之六十八百分之五十百分之六十一百分之三十三百分之五十六百分之五十百分之六十九百分之六十八百分之六十五400倍（八月）百分之七十二百分之三十二百分之六十二百分之四十二百分之四十九百分之三十九百分之七十三百分之七十百分之六十七表3使用VGG模型的四向分类结果。分类/放大倍率40 X 100 X 200 X400 X腺病79 71 61 64叶状纤维腺瘤乳腺导管癌68 69 70 68小叶癌粘液癌乳头状癌表4使用3层CNN模型提取的特征（最后是FC层）的四向分类平均准确度（结合使用所有缩放级别的图像）。这里P是精确度，R是召回率，F-S是 F分 数， S是支持度，Acc是准确度。类PRF-SAv. Acc. 百分比（%）S腺病0.960.970.970.955（0.044）101纤维腺瘤0.980.960.97207叶状肿瘤0.910.90.9181管状腺瘤0.950.980.96107导管癌0.950.940.950.928（0.071）683小叶癌0.720.820.77131粘液癌0.990.940.96163乳头状癌0.970.950.96109表5使用3层CNN模型的二进制分类性能平均分类准确率%（使用双向分类），分别使用3层CNN模型对各种放大图像进行分类放大倍率40X 100X 200X 400XAv. 0.979 0.978 0.985 0.958F–S使用3层CNN模型的平均分类准确率%（使用2路分类）重复/放大组合40倍，100倍，200倍，400倍Av. 应计0.987F–S精密度0.988召回0.983分类器（SVC）[31表5使用所提出的3层CNN模型对恶性和良性癌症类型进行分类，其中单独考虑所有不同的放大率图像（40 X、100 X、200X、400 X），平均准确度范围在95%和98%之间，并且当不同的放大率图像一起获得时，达到98%的准确度，损失如图2和3所示。 六、5. 结论为了解决训练深度网络的问题，我们采用了一个简单而有效的三层CNN版本，其中包含深度和空间兴趣模块，以从给定的特征图中提取大量的全局和局部通道间和空间间特征。它有助于提取突出的生物信息和捕获不同的功能。此外，通过包含快捷身份函数，网络学习更改输入特征图以提取更高质量的特征。它还有助于通过有效地经由网络传播梯度来改善整体性能。此外，使用双线性插值/最近邻对模型的三个内部层的中间输出进行上采样，以获得平滑的特征图。然后将这些连接起来以获得单个特征向量。该特征向量被展平并输入到密集层以执行分类任务。实验结果表明，所提出的方法可以获得正确的后果，它执行竞争力相比，其他当前当代的特征提取方法。宣言我们声明不存在利益冲突资金没有资金申报。作者Vandana Kate Pragya Shukla.：&提供了卷积神经网络（CNN）的概念，被设计为使用具有反向传播的堆叠卷积池层来更好地概括和自动学习特征的空间层次。将CNN应用于癌症分类任务时要解决的两个主要挑战是约束数据集和过拟合问题。所提出的3层CNN模型利用空间注意力和跨通道的注意力，这极大地提高了网络的输入表示能力，强制执行可分离卷积用于训练，以简化数据过拟合并降低网络复杂性，在一些子网络中使用跳过连接来增强反向传播期间的梯度流，并且它还结合了早期存在的空间和语义信息，中间层和最终层，其超过致密层以产生更好的分级结果。我们证明，当应用于乳腺癌组织病理学成像模式时，所提出的模型的结果产生了最好的整体性能，对于200倍缩放的图像，平均准确率为98.5%。当对不同尺度（40 X/100 X/200 X/400 X）的图像进行集成以有意地扩展输入数据集使其适合于多类分类时，该模型产生95.5%的准确性，对于良性的为92.8%。和 恶性亚分类。 作为 的 模型 大大减少领域知识的一个特定的问题，它可以用来实现类似的问题更好的结果。V. Kate和P. Shukla医学信息学解锁24（2021）1006169竞合利益作者声明，他们没有已知的可能影响本文所报告工作确认我要感谢我的博士导师Pragya Shukla博士在这项工作中提供的所有帮助和建议。我还要感谢我的家人，感谢他们的持续支持，没有他们的支持，这一切都不可能实现。引用[1] Bray F，FerlayJ，Soerjomataram I，Siegel RL，Torre LA，Jemal A. 2018年全球癌症统计数据：GLOBOCAN估计了全球185个国家36种癌症的发病率和死亡率。CA A CancerJ Clin 2018年11月;68（6）：394-424。[2] GiuntiG，Giunta DH，Guisado-FernandezE，BenderJL，Fern'ana-LuqueL.乳腺癌移动应用的活检：实践回顾。 Int JMed Inf 2018;110：1-9. 2月1日。[3] Srinidhi CL，Martel AL. 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