帕金森病患者睡眠呼吸暂停心率反应的信息学分析

医学信息学解锁23（2021）100554睡眠相对严重的帕金森病患者阻塞性呼吸暂停低通气事件的心率反应分析呼吸暂停综合征Kohzoh Yoshinoa，*，Ayano Kawaguchia，Shogo Yata a，Akinori Iyamab，Saburo Sakoda b， ca日本兵库县三田市学园2-1，关西学院大学科学技术学院，邮编669-1337b日本大坂丰中市Toneyama 5-1-1 Toneyama医疗中心国立医院组织神经科，邮编560-8552c有机诊所，3-1-57 Honmachi，Toyonaka，Osaka，560-0021，日本A R T I C L EI N FO保留字：睡眠呼吸暂停综合自主神经系统心率A B S T R A C T检测帕金森病（PD）患者的非运动症状本研究的目的是（i）验证是否存在PD合并相对重度睡眠呼吸暂停综合征（SAS）患者与非PD合并相对重度SAS患者在治疗期间对阻塞性呼吸暂停/低通气事件的心率反应方面的睡眠和（ii）澄清的心率反应的程度和水平的心脏交感神经去神经123I-间碘苄胍（MIBG）造影测量之间的相关性。我们分析了23例PD伴相对严重SAS患者以及36例非PD伴相对严重SAS患者睡眠期间对阻塞性呼吸暂停/低通气事件的心率反应。PD组SAS患者对呼吸暂停/低通气事件的心率增加幅度显著较低而非PD组的SAS患者则明显高于非PD组。PD伴SAS组123I-MIBG显像H/M比值与呼吸暂停/低通气事件心率增快幅度呈较强的正相关。我们的研究结果表明，阻塞性呼吸暂停/低通气事件引起的心率增加幅度反映了心脏交感神经活动，在相对严重的SAS伴PD患者中，由于交感神经变性，心率的反应性增加受到抑制。心脏交感神经系统1. 介绍帕金森PD的症状包括四个主要的运动症状包括震颤、肌肉僵硬、运动不能和姿势反射受损，以及非运动症状，如睡眠障碍和自主神经系统障碍，其中患者较少或许，他们知道，[1]。根据Braak由于路易体在嗅球、延髓和脑桥被盖中的积累，运动症状的出现先于非运动症状的发展。这表明检测PD患者特有的非运动症状可能导致PD的早期诊断[4]。一些研究调查了患者先前使用123I-间碘苄胍（MIBG）造影术的研究表明，在PD的早期阶段观察到交感神经系统的变性[5，6]。心率和心率变异性（HRV）的测量已被用于评估自主神经活动，因为它们可以通过非侵入性方法获得，比MIBG监测更简单。图[7反映自主神经活动平衡的HRV指标，包括时域和频域指数。一时域指数是R-R间期（RRI）变异性的变异系数（CVNN），其指示HRV的大小。CVNN可以通过将RRI变异性的标准差除以平均值来计算。频域指数计算HRV的功率谱，并可用于计算特定频率分量的幅度。高潮的力量频率（HF）分量（0.15-* 通讯作者。电子邮件地址：k-yoshino@kwansei.ac.jp（K.Yoshino）。https://doi.org/10.1016/j.imu.2021.100554接收日期：2020年12月18日;接收日期：2021年3月18日;接受日期：2021年3月18日2021年3月24日网上发售2352-9148/©2021的 作者。发表通过 Elsevier 公司这是一个开放接入文章下的CCBY-NC-ND许可证（http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/）中找到。可在ScienceDirect上获得目录列表医学信息学期刊首页：http://www.elsevier.com/locate/imuK. Yoshino等人医学信息学解锁23（2021）1005542≥当它的值升高时表明副交感神经支配。HRV的低频（LF）功率（0.04-0.15 Hz）被认为反映了交感神经和副交感神经的活动。尚不确定高LF/HF比（即，HRV的LF分量的功率与HF分量的功率的比）是否反映了对称性。pathetic dominance [7，9在之前一项涉及PD患者和健康受试者的研究中，Suzuki等人测量并比较了早晨静息时的HRV，并报告PD患者的CVNN低于健康受试者[13]。此外，Ke等人报告称，PD患者的24小时HRV标准差低于健康受试者;然而，他们未发现HF分量的功效存在任何显著差异[14]。 Kiyono等人报告说，下午（12：00-18：00）心率变异性的功率和LF/HF比值在PD患者中低于健康受试者[15]。由于这些研究是在受试者清醒的白天进行的，HRV受到身体姿势和行为变化的影响;因此，难以根据HRV数据评估自主神经系统的慢性状况。相反，在睡眠期间，这些因素的影响是最小的，因此，自主神经系统的慢性疾病更容易评估。Bugalho 等 人 比 较 了 睡 眠 期 间 的 HRV 指 标 ， 发 现 患 有 快 速 眼 动（REM）睡眠行为障碍（RBD）伴PD的患者与患有RBD不伴PD的患者之间无显著差异[16]。此外，Sorensen等人先前报告，在睡眠开始后的清醒期间，PD患者的HRV的LF分量的功率显著低于健康患者[17]。睡眠呼吸暂停障碍影响27%在阻塞性睡眠呼吸暂停综合征（SAS），在睡眠期间咽喉和上呼吸道被阻塞，这使患者进入呼吸暂停/呼吸不足的状态，结果，交感神经活动增强以努力解决阻塞。这表明，PD伴SAS患者与非PD伴SAS患者的睡眠呼吸障碍发病机制的自主神经功能相关方面可能存在差异。如果能够澄清两组患者在睡眠呼吸暂停期间自主神经活动方面的差异，则识别交感神经活动的特征水平可能允许在患者尚未意识到运动症状的阶段早期诊断某些SAS患者的PD [4]。在对中度睡眠呼吸暂停障碍患者进行的一项研究中，Valko等人报告称，PD合并SAS患者在非REM 1和REM睡眠期间的HF分量功率以及LF/HF比值低于非PD合并SAS患者[19]。此外，他们发现两组患者的心率没有显著差异。在对轻度睡眠呼吸暂停患者进行的一项研究中，Sauvageot等人报告称，PD伴SAS患者睡眠期间的LF/HF比值低于非PD伴SAS患者，心率无显著差异[20]。在这方面，Palma et al.之前对轻度睡眠呼吸暂停障碍患者进行了一项研究，他们报告称，在睡眠的所有阶段，PD伴SAS患者的心率均高于非PD伴SAS患者[21]。此外，他们还发现，在睡眠的非REM 1和非REM 2阶段，PD伴SAS患者的HRV HF分量的功率高于非PD伴SAS患者。前一个结果表明PD患者存在交感神经优势，而后者表明副交感神经优势，这与Sauvageot等人[20]和Valko等人[19]报告的结果相矛盾且不同。 此外，Palma等人先前报告称，在REM睡眠阶段，PD伴SAS患者的HRV HF分量功率较低[21]。除了上述HRV的稳定分析外，自主神经系统对刺激的瞬时反应的测量也可以允许检查自主神经系统的反应性。几项研究已经检查了心率反应，中枢兴奋反应因此，报告显示，与健康受试者相比，PD患者的心率增加程度较低[22]，心率增加的恢复延迟[23]。中枢觉醒反应可能由呼吸事件以外的因素引起。然而，到目前为止，研究仅关注睡眠呼吸暂停/呼吸不足事件，据我们所知，没有研究检查自主神经系统对PD患者呼吸事件的反应。自主神经系统疾病和睡眠障碍（包括睡眠呼吸暂停）是PD患者常见的非运动症状[24]。由于这些症状与生活质量差有关，因此评估自主神经系统对PD患者呼吸事件的反应能力非常重要[25]。此外，以前的研究还没有阐明心率对睡眠呼吸暂停/低通气事件的反应程度和MIBG肺动脉造影的心脏与纵隔（H/M）比值。此外，上述研究的参与者主要包括呼吸正常或轻度呼吸暂停/呼吸不足（平均呼吸暂停-呼吸不足指数（AHI）值约为14）的患者因此，为了研究PD对自主神经系统对呼吸事件的反应的影响，需要对重度或中度睡眠呼吸暂停障碍患者进行研究。目前的研究涉及相对严重的SAS患者（平均AHI 30），目的是验证在睡眠期间对阻塞性呼吸暂停/低通气事件的心率反应方面，伴相对严重SAS的PD患者与伴相对严重SAS的非PD患者之间是否存在差异。第二个目的是通过比较MIBG心电图上的H/M比值，阐明对阻塞性呼吸暂停/低通气事件的心率反应程度与心脏交感神经去神经支配水平之间的相关性。2. 材料和方法2.1. 多导睡眠图和MIBG测量研究参与者包括29名患有SAS的PD患者和39名患有SAS的非PD患者国立医院组织大坂Toneyama医疗中心的研究伦理委员会和关西学院大学的医学研究伦理委员会批准了实验和数据分析。获得所有参与者的知情同意参与者在国立医院组织大坂Toneyama医疗中心接受了整夜多导睡眠描记术使用Embla N7000系统（Natus Medical Inc.，USA）：心电图（ECG）、脉搏血氧饱和度（SpO 2）、颏肌表面微分肌电图、口腔和鼻腔（口鼻）气流温度、鼻腔气流压力、胸部和腹部呼吸运动（呼吸努力）、左右眼电图和脑电图（F3-A2、F4-A1、C3-A2、C4-A1、O 1-A2、O2-A1）。SpO2以外信号的采样频率设定为200 Hz，SpO2 采 样 频 率 设 定 为 2 Hz 。 一 位 注 册 的 多 导 睡 眠 图 技 术 专 家（RPSGT），他是一位国际上有执照的多导睡眠图专家，他确定了每个30秒时期的睡眠阶段根据睡眠阶段数据计算总睡眠时间、睡眠效率（%睡眠时间）以及N1、N2、N3和REM的时间长度。此外，阻塞性呼吸暂停事件和呼吸不足事件的开始和结束是根据美国睡眠医学学会的指南确定的AHI表示，计算每小时呼吸暂停/呼吸不足事件的数量对PD合并SAS的患者，静脉注射123I-MIBG，240 min后进行胸部额位造影。根据图像，计算H/M比（延迟成像相位），并评价心脏MIBG摄取减少的程度。H/M比通过将平均计数K. Yoshino等人医学信息学解锁23（2021）1005543每piX el的平均计数 纵隔低H/M比表明心脏交感神经变性。通过采访参与者，一位神经学家评估了统一帕金森病评定量表（UNITED ParkinsonPD伴SAS患者的Hoehn和Yahr评分。根据治疗药物的类型和剂量计算左旋多巴等效剂量（LDE）[262.2. 数据分析自动检测心电图中的R波，并测量它们之间的时间间隔（即，计算RRI。RRI数据，从分析中排除超出正常范围（0.3-2.0 s）的。此外，超出前10次心跳中平均RRI的0.6-1.4倍范围的RRI数据也从分析中排除。排除的RRI百分比占总数15%或以上的患者（6例PD患者和2例非PD患者）从分析中排除。对RRI数据进行线性插值，并在2Hz的频率下进行重新采样。三次样条插值可能会在排除的RRI值处引起假振荡;因此，我们应用线性插值。为了确保从采样的RRI数据中排除呼吸性窦性心律失常引起的波动，将数据通过Butterworth低通滤波器（截止频率：0.15Hz）。在两个方向上应用滤波以避免相位失真效应，随后将数据转换为瞬时心率（IHR）值的时间序列。提取每个睡眠阶段持续5个时期（150秒）或更长时间的间隔。对每个截面中心150 s周期的RRI数据进行傅立叶变换，减去平均值后计算功率谱密度函数值计算功率谱密度函数的LF分量（0.04-0.15 Hz）的功率、 HF 分 量（0.15-0.4 Hz）的功率和LF/HF比。对SpO2波形应用7点移动平均滤波器，自动检测正负峰，并通过计算SpO2值的峰间差异获得一系列在阻塞性呼吸暂停或低通气事件开始后40 s内出现的SpO2波形的正峰中，提取SpO2峰-峰幅度在3%~7%范围内的那些峰将提取的SpO2阳性峰值前10 s内的IHR中位数视为基线心率（图1）。从呼吸事件结束前10 s至呼吸事件结束后10 s进行最大IHR检测，以检查对提取的呼吸事件的心率响应IHR的最大值减去基线值计算为心率增加的幅度（图1）。①的人。此外，从阻塞性呼吸暂停或呼吸不足事件开始到达到最大IHR值的时间滞后被计算为直到增加的潜伏期（图11）。①的人。计算心率增加的幅度和增加前的潜伏时间对于每一个病人。然而，1例非PD患者有8个提取的res-从分析中排除呼吸事件。因此，对23例PD和SAS患者以及36例非PD SAS患者进行了分析。计算每例患者以下各项的平均值：平均计算的RRI、HRV的LF和HF分量的功率、LF/HF比、心率增加幅度、增加前的潜伏期、心率基线值、SpO2的峰-峰幅度和呼吸事件的持续时间Subse-随后，计算以确定两组之间的任何显著差异。随后，使用Benjamini-Hochberg（BH）方法进行多重比较校正，并计算q值。的还计算了效应量（Cohen同样的统计检验是也适用于临床特征指标。此外，使用卡方检验检验性别比的显著性。Fig. 1. 呼吸暂停事件的心率响应示例。非PD SAS患者呼吸暂停事件之前、期间和之后观察到的波形（a）在应用低通滤波器之后的瞬时心率（HR）的波形。（b）应用移动平均滤波器后的SpO2波形（c）口鼻气流温度的波形我们进行了受试者工作特征（ROC）曲线分析，以测试呼吸暂停/呼吸不足事件的心率反应增加幅度如何用于区分PD患者并发相对严重的SAS和非PD患者并发相对严重的SAS。通过在横轴上绘制1-特异性（假阳性率）和在纵轴上绘制灵敏度来计算各种截止值的ROC曲线。计算ROC曲线下面积（AUC）在计算的指数中，使用两组之间显示统计学显著差异的指数计算SpearmanMIBG和AHI分别用于每个患者组。另外对于PD伴SAS的患者，这些指数分别用于计算与SAS-第三部分和LDE相关的Spearman3. 结果表1显示了分析组的临床和睡眠特征，即具有相对严重SAS的PD组和具有相对严重SAS的非PD组。K. Yoshino等人医学信息学解锁23（2021）1005544===≥=---表1PD合并SAS组与非PD合并SAS组的临床及睡眠特征比较。在REM睡眠阶段的平均值为0.052。PD组伴相对重度SAS与非PD组伴相对重度SAS比较，差异无统计学意义。PD组，非PD组p-在呼吸暂停/呼吸不足事件的持续时间方面存在显著差异伴随SAS（n= 23）与SAS（n= 36）值年龄（岁）70.2± 8.9 69.0±7.3 0.40男：女13：10 23：13 0.77体重指数（BMI）22.4± 3.2 23.4±2.6 0.08SpO2的峰-峰幅度，以及从呼吸事件开始到SpO2开始下降的时间滞后（表3）。此外，心率增加的潜伏期和基线两个患者组之间的值没有显著差异呼吸暂停低通气指数（AHI）PD病程（年）32.1± 15.6 34.6± 13.44.10±2.37（见表3）。相反，PD组中伴有相对严重SAS的患者的心率增加幅度显著小于非PD组中伴有相对严重SAS的患者。第三部分29.3±11.8Hohn和Yahr 2.52±0.51重度SAS（q 0.00003），效应量（Cohen（见表3）。个体平均值、标准差和系数MIBG H/M比（延迟相）左旋多巴等效剂量（mg/天）1.50±0.41353±302心率增加幅度的方差（CV）和个体 number 的 呼吸 事件 是 给定的补充表S1. 一些患者总睡眠时间（min）377± 99 356±68 0.25响应分析很小，因为我们只关注障碍物，睡眠效率（%睡眠时间）70± 15 69± 11 0.70如数据N1长度（min）96± 30 103±36 0.69N2长度（min）188± 77 164±58 0.38N3长度（min）43± 42 39±33 0.93快速眼动长度（min）48± 27 48±21 0.95帕金森氏病评分标准（Unified Parkinson’s Disease Rating Scale）MIBG：123 I-间碘苄胍; H/M：心脏至纵隔; REM：快速眼动; PD：帕金森病; SAS：睡眠呼吸暂停综合征。SAS相对严重组年龄、性别、体重指数（BMI）、AHI和睡眠变量在两组之间无显著差异。在两组中，平均AHI值超过30，这被认为是严重疾病的粗略指标PD患者的平均病程约为4.1年，平均HRS第III部分评分约为30分，平均Hoehn和Yahr评分约为2.5分，表明严重程度为中度表2显示了具有相对严重SAS的PD组和具有相对严重SAS的非PD组中的患者的提取的呼吸事件的特征两组之间的呼吸事件持续时间在睡眠的所有阶段，平均RRI，HF分量的功率心率变异性和LF/HF比值在两组患者之间无统计学显著差异。在非快速眼动睡眠阶段1，与非PD组相比，伴有相对严重SAS的PD组重度SAS组（q<0.05，Cohen's d 0.29）。在快速眼动睡眠中，两 组之间的p值为0.035，但在多个使用BH方法进行比较校正时，q值高于0.05。在两组之间的显著性检验中，在非REM睡眠阶段1期间 HRV的HF分量的功率具有0.058的p值，在非REM睡眠阶段2期间HRV的LF分量的功率具有0.054的p值，并且LF/HF比率的p值为0.055。分析分节。根据心率增加幅度的ROC曲线的曲线下面积（AUC）为0.82。在20名患有相对严重SAS的PD组患者中，使用MIBG动脉造影进行测量，发现H/M比值与振幅之间存在统计学显著相关性。心率增加（ρ 0.68，p <0.001）（图 2（a））。相反地，在同一组中，未发现H/M比率和非REM睡眠阶段1期间HRV的LF分量的功率值（ρ0.24，p0.29）（图2（b））。在SAS相对严重的PD组中，心率增加幅度与COPD-第III部分评分之间的差异（ρ0.27，p 0.20）。 在伴有相对重度SAS的PD组中，心率增加幅度与LDE之间无显著相关性（ρ=0.07，p= 0.73）。4. 讨论本研究在相对严重的SAS患者中进行（平均AHI 30）;即，一个PD组伴随相对安全， 重度SAS组和非PD组SAS相对重度组。经分析，两组之间的临床特征（年龄、性别比、BMI和AHI）以及睡眠模式和结构特征无显著差异（表1）。同样，两组之间在提取的呼吸事件特征（呼吸事件持续时间、SpO2的峰-峰幅度以及从呼吸事件开始到SpO2开始降低的时滞）方面也没有显著差异（表2）。还分析了两组患者对阻塞性呼吸暂停/低通气事件的结果表3呼吸暂停/呼吸不足事件的心率反应指数。表2提取的呼吸事件的特征。伴随用药的PD组SAS（n= 23）SAS非PD组p值q值科恩DPD组，非PDp-（n= 36）伴随SAS（n=23）SAS组（n=36）值心率增加的潜伏期32.6± 7.5 32.4±5.70.94 0.96 0.018呼吸事件持续时间SpO2的峰间振幅（%）从呼吸事件开始到SpO2开始下降的时间滞后（s）30.2± 7.7 28.1± 5.6 0.284.28± 0.55 4.38± 0.4015.7± 2.9 0.53（个）心率增加幅度（bpm）心率基线值（bpm）2.84± 2.07 5.89±3.3859.3± 10.1 59.0±8.50.00001 0.00003 1.030.96 0.96 0.29SpO2：氧饱和度。PD：帕金森病; SAS：睡眠呼吸暂停综合征。bpm：每分钟心跳次数;PD：帕金森K. Yoshino等人医学信息学解锁23（2021）1005545=图二. MIBG-H/M比值和心率指数之间的散点图。H/M比的对数值根据图1的MIBG衍射图显示。PD组伴SAS。（a）心率（HR）增加幅度对数值散点图（ρ=0.68，p 0.001）。<（b）非REM睡眠阶段1（N1）心率变异性LF分量功率对数值散点图（ρ=0.24，p= 0.29）。结果显示，伴相对重度SAS的PD组对阻塞性呼吸暂停/低通气事件的心率反应显著小于伴相对重度SAS的非PD组，且效应量大于1.00（表3）。此外，两组之间的基线心率无显著差异;因此，上述结果可能不受基线影响。这些结果表明，当重度SAS患者伴有PD时，对阻塞性呼吸暂停/低通气事件的心率反应受到抑制。这种差异不太可能是由睡眠模式和结构的特征引起的，因为PD组和非PD组之间没有统计学显著差异（表1）。Sorensen等人先前报告称，与健康受试者相比，PD患者对中枢觉醒事件的心率反应受到抑制[22]。相反，在一项关于轻度SAS患者（平均AHI 15），Sommerauer et al.<报道在伴有和不伴有PD的患者之间，中枢性觉醒事件引起的心率增加无显著差异[23]。中枢觉醒反应可能由呼吸事件以外的因素引起;然而，在当前的研究中，我们专注于呼吸事件，并检查了随后的心率反应。我们发现，在相对严重的SAS患者中，在存在伴随PD的情况下，呼吸事件的心率反应受到抑制（表3）。将来，应在轻度SAS患者中进行类似的经分析，在患有相对严重SAS的PD组中，MIBG动脉造影的H/M比值与心率增加幅度之间观察到相对强的正相关性（图2（a））。这些结果表明，PD患者心率增加的幅度与副交感神经活动（迷走神经）无关，但可能与心脏交感神经活动有关。因此，评估睡眠期间心率响应呼吸事件的增加程度可以提供一种非侵入性方法，用于评估PD患者的心脏交感神经变性，而无需进行MIBG扫描。据我们所知，我们的研究是第一个显示睡眠呼吸事件的心率反应与MIBG动脉造影的H/M比值之间呈正相关的研究。HRV的LF分量的功率通常被解释为反映交感神经和副交感神经活动[9，11]。到目前为止，许多研究报告称，PD伴SAS患者的LF/HF比值和睡眠期间LF分量的功率低于非PD伴SAS患者[19这些结果被认为是由交感神经系统的退化引起的。同样，在我们的研究中，在相对严重的SAS患者组中，PD组在非REM睡眠阶段1的LF分量的功率显著低于非PD组。然而，在这方面，效应量（Cohen1.03）（表3）。此外，在非REM睡眠阶段1中，MIBG脑电图的H/M比值与LF分量的功率之间没有发现显著相关性（图2（b））。之前的几项研究也报告说，心肌MIBG摄取和HRV指数[27这些结果表明，功率的LF分量不反映心脏的对称性，可悲的活动。最近的药理学阻断实验表明，LF和HF成分主要反映副交感神经活性[7，10，12]。在我们的研究中，伴有相对严重SAS的PD组的HF分量的把握度并不显著低于伴有相对严重SAS的非PD组。据报道，LF分量反映了动脉压力反射系统的增益[30，31]。据报告，直立性低血压是PD患者中最常见的自主神经紊乱[32，33]。 迄今为止，据报道PD患者对Valsalva动作的循环反应较低[13，34]。PD患者HRV LF分量功率的降低可能是由于动脉压力反射功能降低。呼吸事件引起的心率增加幅度与COPD第三部分评分无显著相关性。虽然已经报道了显著的负相关性-在MIBG动脉造影的H/M比值和MRS-第III部分评分之间[35这表明α-突触核蛋白的积累可能不会同时发生在交感神经节和参与运动的神经系统。在伴有相对严重SAS的PD组中，只有3例患者未服用药物，如左旋多巴。因此，在比较心率反应时必须考虑药物的影响。然而，呼吸事件引起的心率增加程度与左旋多巴等效剂量无显著相关性，表明多巴胺激动剂等药物对上述作用较小目前的研究有几个局限性。首先，纳入分析的患者数量较少，共有59例患者。其次，由于研究的回顾性性质，不能排除其他疾病等混杂因素的影响。第三，心率增加对呼吸事件的K. Yoshino等人医学信息学解锁23（2021）1005546相对较大（PD组的平均方差系数为0.95，非PD组为0.72）（补充表S1）。因此，我们分析了每个个体的平均值。未来的研究应该确定导致个体内变异的因素。5. 结论我们证明，当相对严重的SAS患者并发PD时，阻塞性呼吸暂停/低通气事件引起的心率增加幅度受到抑制。此外，增加的幅度与MIBG血流图上的H/M比值呈较强的正相关，提示心交感神经的变性可能参与了这一现象。资金这项工作得到了日本JSPS KAKENHI资助号JP 18K11539的支持。竞合利益作者声明，他们没有已知的可能影响本文所报告工作确认我们感谢大坂大学医院睡眠医学中心的注册多导睡眠描记技术专家Shigeru Nonoue博士从PSG数据中检测睡眠呼吸暂停和呼吸不足事件附录A. 补充数据本 文 的 补 充 数 据 可 在 https ： //doi 网 站 上 找 到 。org/10.1016/j.imu.2021.100554。引用[1] Goldman JG，Postuma R.帕金森病的运动前和非运动特征Curr Opin Neurol2014;27（4）：434-41. https://doi.org/10.1097/wco.00000000000112.[2] Postuma RB，Aarloud D，Barone P，Burn DJ，Hawkes CH，Oertel W，Ziemssen T.识别前驱帕金森2012;27（5）：617-26.https://doi.org/10.1002/mds.24996网站。[3] 2005年10月27日，中国科学院院士。分期与散发性帕金森病有关的脑病理学Neurobiol Aging 2003;24（2）：197-211.https：//doi.org/10.1016/S0197-4580（02）00065-9.[4] 考夫曼·帕尔马自主神经紊乱可预测帕金森《公园关系失调》，2014年;20（增刊1）：S94-8。https：//doi.org/10.1016/s1353-8020（13）70024-5. 01.[5] [10]张文忠，张文忠.心脏交感神经的变性始于心脏病的早期过程，帕金森氏症。脑病理学2007;17（1）：24-30. https://doi.org/10.1111/j.1750-3639.2006.00032. 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