医学信息学解锁27（2021）100788快速实施用于COVID-19研究Rupali Dhonda，b，*，Ryan Achera，Sarah Leatherman a，Sarah Page a，Randolph Sanford a，DanneElbers a，c，Frank Meng a，b，Ryan Ferguson a，Mary T. Brophy a，b，Nhan V. 做a，baVA Boston Healthcare System，Boston，MA，USAb波士顿大学医学院，美国美国佛蒙特州伯灵顿佛蒙特大学A R T I C L EI N FO保留字：电子健康档案退伍军人自适应随机化VHACDW学习医疗嵌入式务实A B S T R A C T退伍军人健康管理局（VHA）的服务最常被65岁及以上的患者使用，这是一个受COVID-19影响的年龄组。在这里，我们描述了一个模块化的临床试验信息学解决方案（CTIS），该解决方案被快速开发和部署，以支持VHA内COVID-19患者的多医院嵌入式实用临床试验。我们的CTIS包括用于患者资格筛选、知情同意跟踪、治疗随机化、用于报告的EHR数据转换以及用于患者结局和不良事件跟踪的接口的工具。我们希望我们的CTIS组件描述和实际经验教训将作为其他人创建自己的临床试验工具的有用构建块，并公开提供应用程序和数据库代码。1. 介绍2020年1月21日，美国疾病控制中心确认了美国第一例3月13日，国家宣布进入紧急状态[1]。由于没有针对不断增加的COVID-19感染的既定治疗方法，临床试验成为一条紧迫的然而，试验启动时间可能存在显著差异，有些试验从心理构思到首次入组需要长达8个月[2]。这种延迟不仅是由于获得监管批准所需的时间[3]，还由于支持新试验所需的技术基础设施的可用性[2]。退伍军人健康管理局（VHA）是美国最大的综合医疗保健系统[4]，65岁以上的退伍军人最常使用的服务，这是一个受COVID-19影响的年龄组。在本文中，我们描述了一种模块化临床试验信息化解决方案（CTIS），该解决方案快速构建（约1个月），以支持具有自适应随机化的嵌入式实用临床试验（ePCT）[5]。该试验在COVID-19住院患者中比较了单独常规护理与常规护理加Sar。EPCT在常规临床护理过程中进行[6，7]，从而允许从患者中提取研究终点、治疗偏离和依从性数据。患者的纵向电子健康记录（EHR）。 添加使用适应性随机化有助于减轻与适应症外药物使用相关的潜在危险，如发生在羟基醌[8]中。在大流行期间与实用的适应性设计相关的益处的详细原理以及试验结果在其他地方描述[9]。目前，VHA缺乏企业级的临床试验管理系统来帮助新临床试验的实例化。 尽管存在许多选项，但大多数现成的软件解决方案无法轻松与企业EHR系统集成，并且通常缺乏进行自适应ePCT所需的灵活随机化功能。应该注意的是，在VHA中，软件选择由于必须遵守强大的数据安全规则以及与其成熟和严格的EHR基础设施集成而变得复杂。事实上，VHA正式批准安装和使用具有受保护健康数据的商业工具通常需要数年时间。由于实施的紧迫性，我们专注于支持自适应ePCT工作流程中的基本任务，这些工具可以在几周内开发和实施。除随机化功能外，我们与研究团队合作，确定了筛选、同意和监测期间可使用软件工具优化在2020年春天，我们开发并实施了自己的临床试验信息学解决方案（CTIS），包括定制开发的（a）* 通讯作者。VA Boston Healthcare System，150 S Huntington Ave，Boston，MA，02130，USA。电子邮件地址：pollydhond@gmail.com（R. Dhond）。https://doi.org/10.1016/j.imu.2021.100788接收日期：2021年9月17日;接收日期：2021年11月1日;接受日期：2021年11月11日2021年11月12日网上发售2352-9148/© 2021由Elsevier Ltd.发布这是一篇基于CC BY-NC-ND许可证的开放获取文章（http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/）。可在ScienceDirect上获得目录列表医学信息学期刊主页：www.elsevier.com/locate/imuR. Dhond等人医学信息学解锁27（2021）1007882资格筛选图形用户界面（GUI），（b）同意跟踪GUI，（c）治疗随机化应用程序，（d）结果和不良事件报告GUI，以及（e）EHR数据的可审计数据库表。在本文中，我们描述了我们的CTIS组件，并讨论了我们从大流行早期的快速部署中吸取的实际经验教训。我们希望我们的组件描述将作为其他人创建自己的临床试验工具的有用构建块，并已公开提供我们的随机化应用程序和数据库表的代码。2. 材料和方法2.1. VHA EHR系统和CTIS开发流程怀特河交汇处，VT。招募通过住院患者监测进行，波士顿的招募还通过Covid-19数据管理平台进行[12]。CTIS包括用Java和Microsoft Access开发的应用程序。它还采用直接嵌入VA EHR的定制开发图形用户界面（GUI），并利用MSSQL数据库进行研究数据存储。此外，由于EHR数据视图不是静态、定制的在启动期间，试验管理和软件开发团队每天举行研讨会，以促进问题的解决。使用VA Enterprise GitHub管理快速和频繁的软件开发周期、需求整理和代码版本控制。正在进行的试验治理文件和 研究任务矩阵X 图表是退伍军人事务部（VA）电子健康记录（EHR），称为退伍军人健康信息系统和技术架构（VistA），成立于1981年，并于1999年投入全面临床使用[10，11]。医疗保健提供者通过计算机化患者记录系统（CPRS）用户界面访问并将数据输入VistA。VistA数据的一个子集每晚存储在VA公司数据仓库（CDW）中，它驻留在Microsoft（MS）SQL（MSSQL）数据库中以供二次使用。创建此处描述的CTIS是为了填补VistA中的功能空白，以支持多医院、自适应随机化ePCT。该试验招募了五个VHA中心的住院COVID-19患者，包括马萨诸塞州波士顿;缅因州托古斯;康涅狄格州西黑文;罗得岛州普罗维登斯和保存在所有研究人员均可访问的Microsoft SharePoint网站中。每日开发研讨会持续到应用程序进入维护模式，届时每周举行研讨会。 在每次会议期间，GitHub负责人都会与由数据工程师、前端开发人员、质量保证工程师和技术项目经理（PM）组成的团队一起解决开放的GitHub问题。 技术PM每周与利益相关者会面，以确保要求正在得到满足，问题正在得到解决。发布版本首先在“开发环境”中构建、配置和定制，随后在“集成环境”中的服务器上进行用户验收测试（UAT）。 一旦所有测试都通过了，图1.一、试验工作流程和临床试验信息学解决方案（CTIS）组件（A）试验工作流程的一般描述，颜色表示每个相应的定制开发支持工具。（B）编号为1-6的组配式CTIS组件均 可 通 过 V H A 工 作 站 访 问 。临床医生使用计算机化患者记录系统（CPRS）用户界面查看患者数据并将其输入VistA。VistA中的所有VHA患者数据每晚都存储在企业数据仓库（CDW）中，供研究使用。定制开发（B1）资格通过CPRS将筛选和（B2）知情同意跟踪表嵌入EHR知情同意跟踪表链接到（B3）随机化器应用程序，用于分配试验治疗策略。患者EHR数据每晚从CDW提取到（B4）试验数据库中。在试验数据库中，使用定制开发的（B5）患者结局和不良事件跟踪用于整理通过图表审查输入的数据，用于监管报告，并由研究统计学家用于定期更新随机化时间表。这些数据也通过EHR数据提取。将来自所有CTIS组件的数据与试验DB中的相关EHR数据相结合，并生成（B6）实时入组以及计划报告. （有关此图例中颜色的解释，请读者参考本文的Web版本R. Dhond等人医学信息学解锁27（2021）1007883部署软件，供研究在LIVE环境中使用用于创建我们的信息表的代码可通过请求提供给经批准的VA研究人员，也可在VA集中交互表型学资源（CIPHER）库中获得。创建随机化器应用程序时使用的代码（在下一节中描述）可通过我们的公共存储库（https://github.com/bostoninformatics/Covid19-TrialRandomization）获得。3. 试验工作流程试验工作流程的概括描述如图1A所示。首先，根据试验入选和排除标准对因COVID-19住院的患者进行筛选。然后将同意参加研究的合格患者随机分配至标准治疗（SOC）单药治疗或SOC联合Sar治疗。在嵌入CPRS（EHR）的定制开发表格GUI以及随机化器应用数据库中跟踪患者标识符和分配的治疗组。这些数据用于实时登记跟踪和从EHR中提取患者特定数据。除了临床医生病历审查和在定制开发的GUI中手动记录结局和不良事件（AE）外，还将从EHR中提取的数据用于患者监测、统计分析和研究报告。患者结局数据也用于更新治疗策略，作为总体适应性随机化设计的一部分。4. 结果设计和实现了一个模块化的CTIS，以支持我们的ePCT于2020年 4月启动，耗时约一个月完成。CTIS包括定制开发的（1）EHR嵌入式可审计的 CTIS还在-包括用于创建实时报告和计划报告的组件。CTIS组件和试验数据流的简化描述见下图1。4.1. 合格性筛选和患者知情同意跟踪表所有临床试验都需要精确的患者资格筛选，知情同意书的记录。为了确保参与研究中心的筛选和知情同意程序统一，定制开发了研究特定的“合格性筛选“和“知情同意跟踪“GUI，并将其嵌入5个参与VHA研究中心的CPRS中（图1）。 1 B、1-2）的情况。一旦完成并签名，每个GUI表单就会在相应患者的纵向健康记录中生成临床资格筛选GUI用于指导同意的临床医生通过试验入选和排除标准，使用一系列多项选择题（例如，症状严重程度、呼吸频率、氧饱和度、胸部X线恶化、布雷西亚风险评分）。然后，临床医生指出患者是否符合资格。知情同意跟踪GUI描述了试验的目的，并提示临床医生遵循适当的知情同意程序。一旦由临床医生签名，所得到的临床记录就作为患者被招募到试验中的EHR指示符。 在CPRS中采集的合格性筛选和知情同意跟踪数据每天都存储在CDW中，随后提取到试验数据库中（图1 B和4）。在通过使用电子表格最大限度地减少病毒传播的同时获得患者同意的预防措施和程序在其他地方详细描述[13]。4.2. 试验随机化（随机化申请）本文描述的试验采用了自适应随机化策略。这种类型的策略需要根据患者的结局频繁修改现有的随机化方案（图1）。 1 A）。CPRS/VISTA是一个成熟的系统，无法充分支持多中心试验随机化工具的我们的解决方案是“Randomizer”,通过读取其后端MSSQL数据库表中的预先指定的随机化计划来执行。此外，尽管一些应用程序专注于创建随机化计划[14]，但我们的工具旨在促进对现有计划的常规修改，同时还提供了一个GUI，使临床工作人员（用户）对正在进行的治疗策略保持盲态。随机化器GUI的图片如图2所示。临床医生能够通过知情同意跟踪GUI导航到随机化器（图1 B，2-3）。将患者信息输入随机化器后，将返回治疗分配，然后记录在跟踪GUI中。随机化器还在每次随机化事件后自动生成电子邮件通知。电子邮件包括随机化的日期和时间以及研究随机化的患者总数的信息。这些通知不仅有助于让研究统计人员了解何时需要更新随机化时间表，还有助于在大流行早期临时服务器中断期间保持操作的连续性。具体而言，了解最后一次随机化分配允许研究统计学家（了解纵向随机化时间表）通过电子邮件或安全消息通知研究临床医生下一次治疗分配，以防随机化器应用程序暂时无法访问。总体上 值得注意的是，随机化器的灵活设计使其能够轻松地适应其他试验。具体来说，后端数据库可以容易地改变表格以支持不同类型的随机化时间表。为了方便其他人的工作，我们已经通过我们的公共存储库提供了我们的随机化代码图二. 随机化器应用程序GUI随机化应用程序用于确定和跟踪患者治疗组。具体而言，临床医生输入患者标识符（红色实线箭头），包括姓名、SSN、出生日期、住院地点，应用程序返回治疗分配（深蓝色虚线箭头），例如，标准治疗（SOC）或SarSOC（活性药物）。. （有关此图例中颜色的解释，请读者参考本文的Web版本R. Dhond等人医学信息学解锁27（2021）10078844.3. 患者结局和不良事件跟踪GUI通过CDW EHR摘录和临床医生病历审查跟踪患者结局。为了便于病历审查，开发了一个自定义MS Access GUI（图3）。具体而言，在患者随机化后的前14天内，研究临床医生进行EHR图表审查，以确定特定的患者结局以及不良事件（不良事件）。将该信息手动输入在结局报告中手动跟踪的主要结局（图3A），包括插管，出院和死亡这些标准化结局数据也被统计学家用于更新治疗策略，作为总体适应性随机化设计的一部分。AE报告界面（图3B）用于协助收集试验安全性报告所需的数据，并要求在出院后30天内进行手动图表重新查看。为了通知临床医生何时开始或终止对给定事件或患者的跟踪，AE接口逻辑计算并显示每个患者的相关报告日期范围。与其他数据收集一样，结局和AE跟踪在不接触患者的情况下远程进行。图3中的图形界面是与临床和质量保证人员合作迭代开发的。为了确保数据输入的一致性和提高效率，GUI尽可能采用下拉菜单。4.4. 试验数据库：患者EHR数据和报告EPCT严重依赖纵向EHR数据进行患者监测和试验报告。在VHA中，EHR数据可通过CDW进行二次使用。CDW有数千个与健康相关的表格，在某些情况下，只有成熟的或最近正在进行的文档可用。事实上，对CDW数据模型缺乏经验的新研究人员可能会花费数周至数月的时间来尝试评估和连接相关的表以进行研究。此外，由于供应的数据视图不是静态的，因此创建跟踪数据随时间变化的可审计试验数据库表也可能是有用的。作为我们CTIS的一部分，每天从CDW中提取数据，包括但不限于人口统计学因素、病史、实验室检查值、住院和门诊手术代码和诊断代码。所使用的数据域适用于具有类似报告要求的其他VHA研究工作。为了帮助其他人，我们描述了信息学表格中使用的领域（表1）。这些表通过存储过程进行更新，这些存储过程每晚运行，旨在促进审计，因为每个唯一的患者记录都保持其初始提取转换加载（ETL）时间戳。具体来说，每天合并新数据，并且对于其中数据已被修改的记录，添加具有相应ETL时间戳的新记录。用于创建信息表的代码可供VA人员索取，也可在VA CIPHER库中获得。图3.第三章。结局和不良事件跟踪GUICTIS包括定制的GUI，以通过临床医生病历审查促进结局和不良事件报告。（A）结局报告GUI（顶部面板）允许选择相关的主要/次要研究结局和发生日期，以及自由文本（红色箭头）的其他详细信息空间可以输入多个研究统计学家使用这些标准化结局数据更新治疗策略，作为总体适应性随机化设计的一部分（B）不良事件（AE）报告GUI（底部面板）还包括用于详细数据输入的菜单和自由文本框（橙色箭头）。. （关于此图例中颜色的参考解释，请参考本文的Web版本R. Dhond等人医学信息学解锁27（2021）1007885表1本研究利用VHA EHR数据域，适用于具有类似报告要求的其他研究工作。这里我们描述了每个数据表使用相应的SQL代码可以很容易地重新利用，并通过VACIPHER库或根据请求提供表1：可审核信息表表名称相关数据域表描述预期用途&BCMA·BCMAMedicationLog• BCMA分发药物• 本地药物• 药物类别• IV溶液成分• BCMA添加剂• BCMA解决方案• 包含住院访视期间给药的数量、药物名称、药物类别和给药方法的信息• 用于评价作为住院标准治疗RX输出填充• RX输出填充• 本地药物• 药物类别• 包含门诊处方的药物名称、药物类别、剂量和递送形式的信息• 用于跟踪出院后合并症和AE的治疗CPT程序·InpatientCPT程序• OutpatV程序• CPTInpatProcedures· InpatientICD Procedure• ICD 10程序• ICD 10程序描述版本• ICD 9程序• ICD 9程序描述版本• 住院手术诊断住院·住院诊断• 住院• ICD10• ICD 10描述版本• ICD9• ICD 9描述版本DiagnosisOutpat·OutpatV诊断• ICD10• ICD9• ICD 10描述版本• ICD 9描述版本LabChem·LabChemTest• LOINC• 地形• 化学_LabPanelMicroOrderedTest·MicroOrderedTest• LabChemTest• 地形VitalSign·VitalSign•VitalType• 包含住院和门诊访视期间进行的程序的编码和描述信息程序由CPT代码定义。• 用于跟踪相关程序• 包含住院访视期间进行的程序的编码和描述信息程序由ICD代码定义。• 用于跟踪相关程序• 包含住院期间诊断的编码和描述信息。诊断定义为ICD 9和ICD 10代码，具体取决于诊断日期• 用于评估相关合并症的存在以及结局和不良事件• 包含关于门诊就诊期间诊断的编码和描述的信息。诊断定义为ICD 9和ICD 10代码，具体取决于诊断日期• 用于评估相关合并症的存在• 包含有关实验室类型、感兴趣组分、LOINC代码和实验室值的信息• 用于评估患者状态并确认某些感兴趣的诊断• 包含有关实验室类型、感兴趣组分、LOINC代码和微生物学检测值的信息• 用于评估患者状态并确认感兴趣的感染相关诊断• 包含有关重要读数的信息，包括心率、血压、体温、血氧饱和度• 用于评估住院期间的患者状态出于我们的目的，根据可稽查信息表创建了额外的数据监查委员会（DMC）这些表格包括病史、住院用药、人口统计学和基线生命体征、基线实验室生化、入院时症状和不良事件。桌子上有文件--药物类型以及入院后的分娩时间、实验室值阈值、日期和特定事件的类型等参数。报告表创建遵循迭代过程，其中执行逻辑，并通过临床医生病历审查评估数据的准确性。在研究过程中定期监测数据质量。使用MSSQL Server Reporting（MS SSRS）服务创建实时入组报告，而使用SAS软件创建正在进行的试验结果5. 讨论在疫情初期，我们于2020年4月创建了临床试验信息解决方案（CTIS），以支持在VHA住院的COVID-19患者的多中心ePCT。 我们的工作证明了信息学方法的价值，以支持一个大型企业的迫切需要，是根深蒂固的传统EHR系统有限的选择时，在成本和时间限制。通过环境扫描、需求评估和工作流程分析，我们能够提供一个解决方案，促进在一个月内启动从概念到实施的临床试验。这是在我们拥有数十年临床试验经验的机构中最快的临床试验实例。在大流行期间，这种速度至关重要，因为对标签外药物使用的新试验可能会挽救生命我们的CTIS包括定制开发的（a）资格筛选GUI，(b)同意跟踪GUI，（c）治疗随机化应用程序，（d）结果和不良事件报告GUI，以及（e）EHR数据的可审计数据库表。我们专注于通过自动化对安全和效率影响最大的基本审判流程。我们的模块化解决方案与现有VHA计算基础架构无缝匹配，并保持了在其他临床试验中快速修改和重复使用所需的灵活性。在疫情初期快速实施新系统具有挑战性，需要我们的软件开发框架作出改变。在这里，我们描述了遇到的问题和经验教训，以满足在流行病期间从人体工程学和实用的角度快速发展的需求。5.1. 中央信息共享和业务连续性模块化CTIS的实施需要一个由软件工程师、卫生信息学家、统计学家、质量管理人员R. Dhond等人医学信息学解锁27（2021）1007886保证人员和传染病临床医生。在正常情况下，任务授权和工作人员的动机发生在人，小组会议在研究开始。疫情令传统的小组会议无法举行，因此需要新的团队管理方法[15，16]。有效管理分散的团队成员与互补的技能我们采用了为了提高意识，我们减少了人与人之间的电子邮件，并强制维护关键通信以及会议记录和治理文档在共享平台中，即MS SharePoint和VA GitHub。我们发现，这种信息的集中维护促进了信息传播，并增强了我们虚拟团队中的共同理解。此外，在启动过程中，远程工作揭示了许多潜在的技术挑战，包括但不限于系统负载问题。在我们的案例中，应用程序服务器中断将应急计划推到了最前沿。具体而言，调整了随机化器构建时间表，以优先考虑自动电子邮件通知，从而为临床医生和统计学家提供有关随机化患者数量及其治疗分配的定期情景感知。因此，在随机化器应用程序无法访问的情况下，新患者的治疗分配仍可通过统计学家和随机化临床医生之间的安全消息或电话进行。5.2. 快速原型设计、审核机制和工具可重用性开始试用的紧迫性迫使我们在没有广泛的预构建需求收集的情况下快速实现工具。 确保我们采用快速（3-循环[17]。例如，如图3所示，结局和AE GUI最初是根据试验方案中设定的广泛要求构建的。与临床医生和QA人员的频繁会议有助于确定提高可用性和减少数据输入错误的方法，即，创建下拉变量和收集日期提醒。报告表创建遵循迭代过程，其中实现了逻辑，并通过临床医生病历审查评价了数据的准确性。这些快速而有效的开发周期使我们能够保持生产力并满足实施期限。此外，重要的是要注意，EHR数据不是静态的，即，临床医生可以修改诊断或对先前的条目添加校正。这可能会在中期结局报告的持续数据分析中产生差异。由于CDW EHR数据仅作为数据库视图可用于研究，因此在试验数据库本身中实现可审计表是一种良好的做法。因此，数据改变历史被保持，并且分析可以相应地被适配。在开发过程中，我们还注意到了工具可重用性的潜力。具体而言，尽管试验之间的随机化策略可能不同，但随机化器可以通过改变其治疗方案轻松重新使用。此外，由于临床试验所需的EHR数据类型经常重叠，因此我们的信息表的存储过程可以很容易地进行调整，以支持其他计划中的试验。 最后，我们的结局和AE报告GUI也可以通过交换事件变量和收集日期范围进行重新部署。5.3. 某些试验设计在大流行期间可能是有益的选择ePCT设计的部分原因是为了应对大流行对研究的限制。具体来说，在许多医院，常规研究被暂停，直到对病毒传播的调控有了更多的了解.幸运的是，ePCT是在常规临床护理过程中进行的[6，7]，因此可以从患者中提取研究终点、治疗偏离和依从性数据。患者的纵向电子健康记录（EHR）。这种设计可以降低研究成本，通过最小化工作人员-患者关系来提高试验安全性接触， 和促进 实现一个 学习 保健系统，促进将研究证据转化为临床实践。它还可以帮助评估治疗的相对有效性时，标准的护理没有得到很好的定义[9，18]。在大流行期间，与实用的适应性设计相关的益处的详细原理在其他地方描述[9，19]。5.4. 未来方向我们已开始扩展CTIS工具，以包括患者资格筛选工作流程的自动化。具体而言，将EHR数据纳入肿瘤学试验的自动患者试验匹配。肿瘤临床试验的入选和排除标准通常很复杂，人工患者评价通常比其他疾病的患者评价更加劳动密集。为此，生物标志物，如靶向基因组测序结果，也可利用时。鉴于由于CTIS在COVID-19疫情中实施的紧迫性，没有进行正式的然而，作为我们正在进行的扩展的一部分，我们计划包括可用性评估，包括但不限于手动与自动资格评估的比较。6. 结论我们构建了一个灵活的临床试验信息化解决方案（CTIS），以支持在VHA住院的COVID-19患者中进行的多中心嵌入式实用临床试验。我们的CTIS包括用于资格筛选、知情同意跟踪、随机化、患者结局和不良事件跟踪以及数据报告的工具。我们希望我们的系统描述在创建自己的解决方案以支持临床试验时，能够为其他人提供有用的构建块，并为其他人作者贡献RD、RA、SL、NVD、FM、DE领导CTIS组件开发和/或交付管理RD、AK、RA、RS、SP、DE参与CTIS组件的实施和/或其基础设施的维护。SL、RF、MTB提供了申请要求和试验程序指南。RD起草手稿，SL、NVD、DE、SP参与修订。所有作者都已阅读并批准了最终手稿。供资说明本文所述的所有工作均得到VHA Boston CSPCC的支持，并根据试验NCT 04359901的获批临床试验研究方案（研发研究1597-X和VABHS IRB #3305）进行竞合利益作者声明，他们没有已知的可能影响本文所报告工作致谢本文基于美国政府支持的工作退伍军人事务部关于VA内部共享的信息学代码，使用退伍军人事务部（VA）集中交互表型组学资源（CIPHER）的资源支持工作。本文中表达的观点是作者的观点，不一定反映退伍军人事务部或美国政府的立场或政策。我们感谢AnnieKatam在创建随机数发生器应用程序方面提供的帮助，以及ToriAnglin-Foote、Brian Robison和ZhenyuLu的帮助。R. Dhond等人医学信息学解锁27（2021）1007887协助数据库管理。我们还要感谢Maura Flynn、Pat Woods和LindaSweeney对数据验证和数据输入屏幕开发的协助。引用[1] 2020年COVID-19疫情发展的时间轴我是J管理护理2021年1月可从以下网站获得：https://www.ajmc.com/view/a-timeline-of-covid19-developments-in-2020。[2021年8月1日]。[2] Lamberti MS.临床试验需要很长时间才能开始。以下起来2017年统计数据。可查阅：https://www.statnews.com/2018/03/28/clinical-trials-startup-speed/。[2021年8月1日]。[3] Cernik C，Shergina E，ThompsonJ，Blackwell K，Stephens K，KimminauKS，等. 非癌症临床试验在学术医学中心的启动指标：对推进研究的影响。临床试验通讯2021;22：100774。[4] 关于退伍军人健康管理局。VHA; 2021年。可从以下网址获得：https://www.va.gov/health/aboutvha.asp[2021年8月1日]。[5] Pallmann P ， Bedding AW ， Choodari-Oskooei B ， Dimairo M ， Flight L ，Hampson LV等。临床试验中的自适应设计：为什么使用它们，以及如何运行和报告它们。BMC Med2018;16（1）：29。[6] Weinweek K.什么是务实的临床试验：嵌入式务实的临床试验生态系统[互联网]。《反思临床试验：实用临床试验的活教科书》（Rethinking Clinical Trials：ALiving Textbook of Pragmatic Clinical Trials）Bethesda，MD：NIH医疗保健系统研究合作实验室; 2020年。可查阅：https://rethinkingclinicaltrials.org/chapters/pragmatic-clinical-trial/what-is-a-pragmatic-clinical-trial-2/。[2021年8月1日]。[7] Weinwei KP，Hernandez AF，Coronado GD，DeBar LL，Doggy LM，Green BB，et al. 嵌入医疗系统的实用临床试验：来自NIH合作实验室的可推广经验教训。BMC Med Res Methodol 2017;17（1）：144。[8] Dhupkar P，Mukherjee S. 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