半乳糖凝集素3抑制剂设计的3DQSAR和对接研究

---医学信息学解锁21（2020）100411通过3D QSAR和对接研究捕获半乳糖凝集素3结合的新线索Aaftaab Sethia，Swetha Sanam a，Mallika Alvala a，b，*a分子建模实验室，药物化学系，国家药物教育和研究所，海得拉巴，巴拉纳加，印度b印度海得拉巴MARS培训学院创始人兼讲师A R T I C L EI N FO保留字：三维定量构效关系半乳糖凝集素-3单糖药物设计A B S T R A C T半乳糖凝集素-3是一种碳水化合物结合蛋白，在癌症和纤维化中起关键作用。它的抑制剂有很大程度上从天然存在的维生素E进化到具有显著改善的维生素E的许多合成形式。然而，还没有任何实质性的和大规模的构效关系的研究，以开发有效的和选择性的抑制剂。这项研究提出了一个广泛策划的第一个同类双场为基础的3D-QSAR模型，揭示了新的半乳糖凝集素-3单和双硫醚为基础的抑制剂的发展。分别在由324种化合物和52种化合物组成的主数据集上进行QSAR预测模型A和B的训练和验证。从文献中获得了化合物的分子结构和结合亲和力。通过分子对接探讨了抑制剂的结合模式。结果表明，在吡喃糖环C1和C3位引入芳基侧基，可显著提高分子的效价。发现氨基酸残基如Arg 144、His 158、Arg 162、Asn 174、Trp 181、Glu 184和Arg 186对于与半乳糖凝集素-3的结合是关键的。这项研究作为一个新的，合成可行的，膜渗透性和有效的半乳糖凝集素-3选择性抑制剂的设计指南。1. 介绍半乳糖凝集素属于在其特征性的~130个氨基酸的碳水化合物识别结构域（CRD）内对β-半乳糖苷具有高亲和力的凝集素家族[1]。它们参与一系列不同的分子过程，如结合细胞表面糖蛋白、细胞因子 分泌物，细胞 激活， 分化 和 细胞凋亡[2]。作为半乳糖凝集素配体的糖蛋白包括表皮生长因子受体[3]和血管内皮生长因子受体[4]。半乳糖凝集素与糖蛋白的相互作用使其在调节细胞信号传导和细胞粘附中发挥关键作用，这通过其参与血管生成[5]、特发性肺纤维化[6]和癌症进展[7]来反映。TD-139对半乳糖凝集素-3（Gal-3）的抑制作用目前正在作为特发性肺纤维化治疗的临床试验中进行评价[8]。到目前为止，已经鉴定了15种哺乳动物半乳糖凝集素，并且这些半乳糖凝集素可以分为三种主要类型：原型，其包括半乳糖凝集素-1、-2、-5、-7、-10，十一，十三，14和15，具有两个相同的CRD。串联重复序列具有由接头结合的两个不同的CRD，并且包括半乳糖凝集素-4、-6、-8、-9和-12。Gal-3是嵌合体半乳糖凝集素的唯一成员，具有胶原蛋白样尾部和寡聚化能力的单个CRD [9]（图①的人。Gal-3在哺乳动物体内普遍存在，在细胞内和细胞外发现，并在骨髓细胞和成纤维细胞中高度表达[10]。因此，Gal-3在许多生物学活性中起关键作用，例如细胞凋亡、前mRNA剪接、血管生成、细胞生长、分化、炎症、纤维化和宿主防御机制[11]。以前的证据表明，Gal-3参与心血管重塑病原体-以及各种自身免疫和炎症过程[12Gal-3抑制剂已从天然结合乳糖基序发展到合成衍生物，如单半乳糖苷和硫代双半乳糖苷 装饰 与 各种 非糖结构元素如芳基三唑和芳族酰胺[17为了开发新的、更有效的Gal-3抑制剂，需要利用计算机辅助技术来获得基于结构的合理药物设计所需的信息。定量构效关系（QSAR）是一种高效、经济的药物设计方法。定量构效关系涉及化学信息的量化，然后开发将分子描述符获得的信息与终点、性质或活性相关的连贯数学方程[21]。QSAR的最初根源被广泛认为是在20世纪60年代出现的，然而，有文献记载的因果关系/相关性的使用，以预测物理和化学* 通讯作者。印度国家药物教育和研究所药物化学系电子邮件地址：mallikaalvala@yahoo.in（M.Alvala）。https://doi.org/10.1016/j.imu.2020.100411接收日期：2020年5月16日;接收日期：2020年7月15日;接受日期：2020年7月29日在线预订2020年2352-9148/©2020的 作者。发表通过 Elsevier 公司这是一个开放接入文章下的CCBY-NC-ND许可证（http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/）中找到。可在ScienceDirect上获得目录列表医学信息学期刊主页：http://www.elsevier.com/locate/imuA. Sethi等人医学信息学解锁21（2020）1004112≥≥≥图1.一、基于结构 的不同类别的半乳糖凝集素。这是因为开发高效的基于单糖的Gal-3抑制剂有巨大的空间，当与其对应物-硫代二半乳糖苷相比时，其合成相对简单。最后，借助四种分子力场（空间场、疏水场、氢键给体和氢键受体）和分子对接研究，揭示了结构、活性和结合之间的关系。本研究的结果可以作为一个指导方针，有条不紊地开发新的Gal-3抑制剂。2. 结果和讨论2.1. 统计分析在QSAR模型A中，在生成的10个PLS（偏最小二乘）因子中，因子10具有可接受的统计参数。决定系数R2（0.9482）高（ 0.6）。的差异R2（0.9482）与Q2（0.7579）之间的相关系数不大于0.3这表明该模型具有良好的可预测性。当R2值显著大于Q2值（25%）时，模型会发生过度拟合[33]。交叉验证的R2（R2CV）被用作诊断工具，评价 QSAR的预测能力， 多大的图二. β-半乳糖的二维结构 描绘 取代 在 C1 O3位置化合物的性质可以追溯到1816年。已有许多文章对定量构效关系[21不同的领域，如环境命运建模，预测Xicology，风险评估和药物化学[24]。它已被广泛用于开发极光激酶、端锚聚合酶、自分泌运动因子的抑制剂乙型肝炎病毒、HIV整合酶和许多其他受体[253D-QSAR是一个广泛的术语，包括所有将活性与三维计算的基于原子的描述符相关联的QSAR方法。3D-QSAR模型的生成除了考虑相互作用场（空间场和静电场）外，还考虑了训练分子在三维空间中的位置、取向和构象。定量构效关系的研究结果不仅可以为结构修饰提供有益的信息，而且可以预测新型抑制剂的活性。迄今为止，该方法已广泛应用于生物化学和药物化学中。这种方法可以提供合理的结构修饰和设计具有改善的抑制活性的先导化合物，同时预测新设计的化合物的活性[31]。以前，它仅用于设计Gal-3抑制剂一次，但是该模型仅限于C3和O3处的取代，数据集较小[32]（图2）。本研究的目的是构建一个3D-QSAR模型的324个报告的Gal-3抑制剂，包括在广泛的位置取代的二糖和单糖。进而 发展 另一 3D QSAR 模型 专门 打交道 与模型可以用于给定的数据集。模型A的R2CV（0.6071）小于总体R2。RMSE（均方根误差）（0.93）为<1.0（RMSE值1.0反映模型准确性差的预测生物活性）[33]。稳定性（0.775）和F（386.2）值较高。较高的F值意味着已经达到更显著的相关性[31]。标准差（0.4339）可接受，Pearson-r（0.8721）较高。该模型的所有统计参数（PLS因子10）都在限值范围内，因此可以认为它是一个有效的预测模型。在QSAR模型B中，偏最小二乘因子7在各组分间具有较好的统计学意义。 7 PLS 产生的因素。 系数 测定R2（0.9935）高（0.6）。R2（0.9935）与Q2（0.8147）之间的差异不超过0.3，表明该模型模型R2CV（0.8315）小于总体R2.RMSE（0.74）为<1.0.稳定性（0.854）和F（634.5）值较高。标准差（0.1715）较低，Pearson-r（0.8721）较高。该模型的所有统计参数（PLS因子7）均在限值范围内，因此可以认为是一个令人满意的解释模型2.2. 等高线图为了实现可能导致效价提高的因素，使用等高线图可视化获得的3D QSAR结果。生成了包含324种化合物的QSAR模型A的立体、疏水、氢键供体和氢键受体等值线图显示了最高（1h）、中等（1m）和最低（1l）效价化合物的等值线图（图 3）。使用类似的策略，我们继续构建另一个QSAR模型B，专门用于A. Sethi等人医学信息学解锁21（2020）1004113图3.第三章。 描述QSAR模型A的 等高 线 图- I） 空 间II ） 疏 水 III ） 氢 键受 体 IV ） 氢 键供 体 。图四、 描述QSAR模型B的 等 高 线 图 - I） 空 间 II ） 疏 水 III ） 氢 键 受 体IV ） 氢 键 供 体 。单糖。这是所希望的，因为基于dislidamide的化合物是相对较少的水溶性的，并且不能很好地通过膜吸收，使得它们不能在动物中口服使用。另一方面，这类新的半乳糖凝集素抑制剂仅含有单个糖单元，是膜渗透性和口服有效的半乳糖凝集素抑制剂[34]。此外，它们比二/三/寡糖在合成上是可行的和谨慎的。从现有的324个分子的数据库中手动挑选52个含有单半乳糖苷核心的分子，使得它们在结构上是多样的，由具有广泛活性的分子组成。生成了QSAR模型B的空间、疏水、氢键供体和氢键受体等值线图。显示了最高（2h）、中等（2m）和最低（2l）效价化合物的等高线图（图11）。 4）。2.2.1. 空间绿色轮廓表示大基团可能有助于增强活性的区域，而黄色轮廓表示大基团可能导致活性降低的区域。对于模型A，A. Sethi等人医学信息学解锁21（2020）1004114图五、最有效单糖的2D配体相互作用图。1H的苯环位于空间上有利的区域，这增强了其效力。然而，对于化合物1m和1l，在空间上有利的位点之一上不存在苯环导致活性降低，这与实验结果完全一致[20，35]。对于模型B，在C1位的苯基取代2h位于适当的空间取向，从而位于空间上有利的区域。在吡喃糖的C1位上不存在空间上有利的基团，导致化合物2m的活性降低。更重要的是，在C1处不存在庞大的取代基以及在空间上不利的区域中存在萘基导致化合物21的效力大幅下降[35]。2.2.2. 疏水性黄色轮廓突出显示有利于疏水性的区域，而白色区域则与之相反。化合物1h具有合适构象的疏水苯环，使其位于有利区域。苯环也存在于1 m中，但以不同的空间取向（NCC键角从1h的122<$3′变为1 m的115< $61L中疏水部分的减少导致其活性降低[35]。另一方面，对于所有3种化合物，天然亲水的糖的羟基以白色轮廓存在。从模型B的疏水轮廓，很明显，在C1和C3处取代大的疏水基团将有助于增强化合物的抑制潜力。2.2.3. 氢键受体在化合物1h中，三唑部分中存在的氮和同时，除了糖的氧原子，在有利区域中不存在其它基团1 m和1 l。在模型B的情况下，半乳糖位于有利区域。2.2.4. 氢键供体青色区域表示氢键供体的偏好，紫色区域表示氢键供体的厌恶，3个化合物中糖基上的羟基均位于氢键供体的偏好区域。因此，可以肯定地说，游离的-OH基团有利于对Gal-3的抑制活性。对另一方面，在模式B中，没有什么重要的东西可以突出。2.3. 分子对接研究分子对接是确定特定分子如何与蛋白质相互作用的可靠且高度加速的方法[36]。为了详细研究抑制剂和Gal-3之间的结合模式和作用机制，进行了分子对接[37]。对接结果表明，大多数抑制剂的实验结合亲和力与它们的对接分数相关对于二糖化合物，特别是硫代二半乳糖苷，吡喃糖环上的游离羟基负责与His158、Arg162、Asn174和Glu184的氢键相互作用，而通过酰胺键或三唑连接到吡喃糖的芳基显示与蛋白质pi系统（Arg144、His158、Trp181和Arg186）的堆积相互作用，其中发现与Arg144和Arg186的相互作用对于强结合亲和力是关键的这与等高线图分析保持良好，其中抑制剂的芳基系统在疏水和空间上有利的区域中结合对于单糖衍生物，在C1或C3处的取代不导致任何显著差异，无论是在得分方面还是在相互作用方面。氢键相互作用与硫代双半乳糖苷如His158、Arg162、Asn174和Glu184的氢键相互作用很好地对应（图5）。然而，π堆积相互作用仅限于Arg144、His158和Trp 181，这可能是效价降低的可能原因A. Sethi等人医学信息学解锁21（2020）1004115见图6。 分子在其各自模板上的排列。A）324个分子用于QSAR模型A，B）52个分子用于QSAR模型B。单糖衍生物与硫代二半乳糖苷相比。然而，C1连接的吲哚半乳糖苷确实显示出与Arg186的重要堆积相互作用。3. 材料和方法3.1. 3D QSAR一组324种Gal-3抑制剂，在27个单独发表的研究文章被收集并用作开发QSAR模型之一的数据集[18，20，35，38包括的所有抑制剂均由碳水化合物核心组成，其Kd值以微摩尔（μM）报告将抑制剂的Kd值转换为相应的pKd [6-log10（Kd）]值，其范围为0.799和8.959。表S1中列出了抑制剂的结构及其Kd和pKd值。从这个数据库中，人工挑选了52种化合物来建立另一个专门针对单糖的QSAR模型。3.2. 配体制备和ADMET预测使用Maestro中的2D草图绘制器（Schrodinger Suite 2018-4）绘制了所有324种化合物的草图。然后使用“LigPrep“模块通过产生低能量电离来预分离这些化合物。和使用OPLS-2005力场最小化的pH为7.4的互变异构体状态。对制备的化合物进行Qikprop分析。化合物 在 Maestro Schrodinger 套房 2018–4 到 预测他们ADMET，即药代动力学特性（表S2）。各种物理描述符，即氢键供体（HBD）、氢键受体（HBA）、氮氧原子数（N O）、环原子等，&&对所有化合物进行了预测。3.3. 复合排列分子比对是构建3D QSAR模型的关键步骤[62]。用于该目的的方法是基于模板配体的表1QSAR模型A的统计参数表示对齐。最有效的化合物被视为模板，并且所有其他分子使用“基于灵活形状的比对“功能进行比对（图1）。6）。3.4. 三维定量构效关系研究三维定性结构-活性关系模型旨在建立将活性与分子的三维结构相关联的模型。数据集中选择的化合物具有不同的结构特征，并显示出广泛的Gal-3代谢活性，因此是构建稳健模型的理想选择。相[63]（Schrodinger Suite 2018-模型和等高线图。将70%的化合物随机分配到用于模型生成的训练集，并且选择剩余的30%作为用于模型验证的测试集，记住两个集中的化合物的分布使得两个集中都含有活性分子，特别是训练集，这样就不会错过与活动相关的关键信息一组从三篇单独发表的文章中检索了26种天然产物及其衍生物作为抗癌剂，用于外部验证所开发的QSAR模型（图S1）[64的QSAR基于统计参数，认为具有10个PLS因子的模型A是最佳模型，具有7个PLS因子的QSAR模型B被认为是可接受的（表1和2）。化合物的实验活性和预测活性的散点图引起实验值和预测值之间的显著线性相关和微弱差异（图1A和1B）。第7和第8段）。实验和预测的活性列于表S3和S4中。3.5. 预测能力进一步利用基于平均绝对误差（MAE）的标准来评估两种模型的预测能力。MAE被认为是确定预测误差的简单且更透明的方法[67]。使用Xternal validation plus软件评价MAE [67]。预测质量被确定为“良好“，因子数SD R2R2 CV稳定性FRMSEQ2Pearson-r11.26010.54530.490.995269.81.270.55140.749921.1110.64810.59550.994206.31.130.64350.807330.93290.7530.66620.987226.60.970.73630.859440.80530.81680.6720.958247.40.920.76320.874150.67750.87090.66040.905298.20.870.7860.886660.59470.9010.65610.862333.70.870.79060.889270.53510.92020.65560.83360.70.90.77230.879080.49670.93160.64650.83360.70.90.77230.879090.46130.94120.62570.808370.90.920.76450.8755100.43390.94820.60710.775386.20.930.75790.8721A. Sethi等人医学信息学解锁21（2020）1004116表2QSAR模型B的统计参数表示因子数SD R2R2 CV稳定性FRMSEQ2Pearson-r11.09470.68090.56050.97574.70.620.86800.944420.81350.82880.63410.93582.30.660.85350.952030.50570.93580.70890.835160.30.810.77910.909340.35560.96920.75890.824251.90.810.77830.913050.29380.97960.78640.826298.30.820.77360.907660.22510.98840.82290.849427.20.820.77200.906870.17150.99350.83150.854634.50.740.81470.9257图7.第一次会议。QSAR模 型 A的训练集和测试集的 散 点 图 。图8.第八条。QSAR模 型 B 的训练集和测试集的 散点 图 。基于MAE标准的软件应用于模型的95%数据（模型A和B的MAE此外，所有其他参数均在限度内，这消除了预测误差中任何偏倚的可能性[68]。结果总结于表3中。3.6. 适用领域没有定量构效关系模型可以应用于可靠地预测的性质问题的一个无限域的分子。适用域（AD）是化学空间中的理论区域，包括模型描述符和建模响应[69]。因此，关键是选择训练集，使得它跨越整个化学空间。A. Sethi等人医学信息学解锁21（2020）1004117-表3外部验证（基于MAE标准的QSAR模型预测质量3. 配体对接S.号阈值模型A模型B首先，使用“蛋白制备向导”制备回收的蛋白。将蛋白质导入并预处理，以分配1 NPE/NNE5 1.2105 0.667NNE/NPE52 ABS（MPE/MNE）2 1.0954 0.9401<键序和添加氢。利用OPLS-2005力场对模型进行了优化和最小化处理。接下来，在所制备的ABS（MNE/MPE）2 0.9129 1.0637<3蛋白质通过“受体网格生成”。网格生成是每-AAE满意标准满意形成以限定蛋白质的活性位点共晶质心4 R2（第i次残差与第（i-1）次残差）0.5，对于按实验响应值（Yobs）排序的残差<符合标准符合标准配体X：18.48 Y：11.63 Z：0.45坐标，封闭框X大小为10 mm的区域用于表示计算网格点 然后将制备的化合物对接在活性位点5 R2（Yobs和残差）0.5 0.0038 0.0078<系统错误结果不存在NPENNEABSMPEMNEAAEAE分子的数据集。根据Roy等人[70]报告的治疗方案评价AD。使用免费软件（使用标准化的适用性域）方法）提供的作者www.dtclabs.webs.com发现所有化合物均在AD范围内，两种模型均未检测到离群值。这意味着训练集中的化合物具有良好的代表性。3.7. 分子对接使用Maestro Schrodinger Suite 2018-4中的Glide模块对制备的化合物进行分子对接研究。从蛋白质数据库（PDB）检索PDB ID为5E 89的靶蛋白Gal-3的三维晶体结构。分子对接的过程包括以下步骤：1. 蛋白制剂2. 受体网格生成使用Glide XP灵活的配体对接。范德瓦尔半径保持在0.8。进一步分析了评分函数和蛋白质-配体相互作用。4. 结论在此，使用一系列Gal-3抑制剂进行3D-QSAR和分子对接研究。在Gal-3的结合位点上鉴定了一些关键氨基酸残基，如Arg 144、His 158、Arg162、Asn 174、Trp 181、Glu 184和Arg 186。发现Pi与Arg 144和Arg186的堆积相互作用对于Gal-3抑制剂的结合是关键的，这与先前的报道很好地相关[20]。定量构效关系研究表明，侧翼的芳基基团连接到吡喃糖环与三唑或酰胺接头提供了广泛的驱动力的结合过程。利用经验证的3D QSAR模型B的等高线图提供的指导来深入了解新型Gal-3抑制剂的设计（图9）。这项研究的结果可以进一步开发新的，合成简单，特异性和有效的Gal-3抑制剂。资金这项研究没有从公共、商业或非营利部门的资助机构获得任何具体的竞合利益作者声明，他们没有已知的竞争性金融见图9。 构效关系研究结论。A. Sethi等人医学信息学解锁21（2020）1004118可能会影响本文所报告工作致谢我们感谢印度新德里政府化肥部DoP授予NIPER奖学金并支持这项工作。&附录A. 补充数据本 文 的 补 充 数 据 可 在 https ： //doi 网 站 上 找 到 。org/10.1016/j.imu.2020.100411。引用[1] Barondes SH，Castronovo V，Cooper DN，Cummings RD，Drickamer K，FeiziT，等. 半乳糖凝集素：动物β-半乳糖苷结合凝集素家族。 Cell 1994;76：597-8.[2] Rabinovich GA，Toscano MA，Jackson SS，Vasta GR.细胞表面功能半乳糖凝集素-糖蛋白晶格。Curr Opin Struct Biol 2007;17：513-20. 网址：//doi.org/10.1016/j.sbi.2007.09.002。[3] Piyush T，Chacko AR，Sindrewicz P，HilkensJ， Rhodes JM，Yu LG.半乳糖凝集素-3与MUC 1在细胞表面上促进人上皮癌细胞中的EGFR二聚化和活化。细胞死亡差异2017;24：1937-47。网址：//doi.org/10.1038/cdd.2017.119。[4] Chen WS，Cao Z，Sugaya S，Lopez MJ，Sendra VG，Laver N，et al. Pathologicallymphangiogenesis is modulated by galectin-8-dependent crosstalk betweenpodoplanin and integrin-associated VEGFR-3. Nat Commun 2016;7：1-19. 网址：//doi.org/10.1038/ncomms11302网站。[5] Funasaka T，Raz A，Nangia-Makker P. 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