1.
在BCT的变化是疾病过程固有的合理假设下,对多效性
的先验
预
期很强。使用6种替代MR方法,我们确定了PCT升高对卒中因果
影响的 一致证据, 所有方法的p 0.05,6种方法中有4种超过
Bonferroni显著性阈值(图3;表S27)。值得注意的是,PCT对
卒中影响的潜在因果变量(LCV)分析的估计遗传因果关系比例
(GCP)为0.69(SE = 0.001)。
0.21,p = 4.433 10
- 23
),这(从长远来看)是
大致相当于高剂量效应的GCP估计值
胆固醇对心肌梗死的风险(GCP = 0.70)。
24
与因果关系的证据
相一致,我们在英国生物样本库中观察到PCT与卒中之间存在显
著(尽管适度)的正表型相关性(r
P
)(UKB; r
P
=
0.01和p = 2.863 10
- 5
,假设患病率为5%;见数据
S1;表S28)。
我们还发现了PDW升高对PD因果影响的一致证据,6种MR方
法中有5种的p <0.05(图3;表S27)。例外情况是LCV(GCP =
0.35,SE = 0.43,p = 0.17),这可能是由于PDW和PD之间的
估计rg较小(rg
(
HDL
)
= 0.03,SE = 0.02,p = 0.09; rg
(
LDSC
)
=
0.05,P = 0.05)。
0.05,SE = 0.03,p = 0.04),因为已知LCV方法对于具有低rg
的性状产生保守的p值。
24
同样,正如预期的因果关系,我们观
察到
UKB中PDW和PD之间的r
P
为 正
,尽管估计值仅具有边缘显著性
(r
P
~ 0.01,p = 8.443 10
- 4
至0.07,取决于患病率;数据S1;表
S28),但可能
因为队列中PD病例数量适中(n = 1,323,而卒中病例> 5,
000
为了进一步评估PCT对卒中和PDW对PD的因果关系推断的可
靠性,我们进行了几项额外的敏感性分析。我们首先检查了每项
分析中的MR-Egger截距项,确认没有证据表明非零估计值,因
此没有迹象表明MR-Egger因果估计值受到多效性的混淆(表
S29)。其次,我们使用四种双样本MR方法中的每一种对每个
性状对
(IVW、MR-Egger、加权中位数[WMe]和加权众数[WMo])。
在所有情况下,没有证据表明任何单一工具SNP负责推断PCT-
卒中或PDW-PD的因果 关 系 ( 图 S15,表S30、S31、 S32 和
S33)。第三,我们检查了IVW和MR-Egger分析中工具SNP效
应的异质性,尽管存在异质性证据,但在去除基于广义汇总数据
的 MR ( GSMR ) 识 别 的 多 效 性 SNP 后 , IVW 和MR-Egger 对
PCT-卒中和PDW-PD的因果估计值仍具有显著性,且与原始估
计值高度一致(表S29)。
作为最终的敏感性分析,我们探讨了PCT对中风和PDW对PD
的因果影响是否受到与疾病风险相关的常见环境因素的影响,包
括吸烟,
43
饮酒,
43
教育程度,
44
和社会经济地位。
45
我们使用
mtCOJO将 PCT、卒中、PDW和PD的GWAS统计量调节到每个
潜在的共同创始者CAUSE、GSMR、IVW、MR-Egger、WMe
和WMo)和使用条件GWAS汇总统计量的LCV(参见STAR方
法)。这些条件性MR(和LCV)分析均与我们的主要结果高度
一致(图S16;表S34)。我们还将多变量MR(MVMR)
49
分析
应用于PCT-卒中和PDW-PD,同时调整所有四个混杂因素的潜
在多效性效应。同样,这些分析与我们主要分析的因果推断高度
一致(表S35),进一步支持PCT对卒中和PDW对PD的单向因
果效应。
除PCT-卒中和PDW-PD外,我们还观察到MS患者的LYMPH#
较高的暗示性支持,6项敏感性分析中有4项超过Bonferroni显著
性(图3;表S27)。然而,效应量估计值差异很大,
与预期相反,在UKB中没有LYMPH#和MS之间的表型相关性的
证据(r
P
~
-0.002,p> 0.50;数据S1;表S28)。这些发现表明
需要进一步的研究来证实这种假定的因果关系。