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乙肝相关肝癌早期诊断:四种机器学习方法对比研究
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更新于2024-07-02
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本文主要探讨了人工智能在机器学习领域中的一种实际应用,即通过比较Logistic回归、加权k近邻、决策树和BP人工神经网络这四种常见的机器学习分类方法在乙肝相关肝癌早期诊断中的性能。文章的目的是提高肝癌的早期筛查和诊断效率,特别是针对慢性乙型肝炎患者,因为这类疾病的早期阶段往往难以识别。 研究对象为解放军总医院第五医学中心2010年至2018年间的一组大规模样本,包括慢性乙型肝炎患者、代偿期和失代偿期肝硬化患者以及肝癌患者。作者特别关注的是符合米兰标准的早期肝癌患者,共筛选出3531例作为研究样本。通过分层抽样,样本被分为训练集和测试集,各占7:3的比例。 在训练集中,研究人员使用这四种机器学习算法构建肝癌诊断模型,通过调整参数优化模型性能。评估指标包括受试者工作特征曲线下的面积(AUROC)、灵敏度、特异度和准确率。结果显示,加权k近邻算法在训练集中的表现最为出色,具有较高的灵敏度和较低的假阳率;而决策树的特异性相对较高。然而,在测试集上,BP人工神经网络的性能优于其他方法,显示了一定的泛化能力。 为了保证模型的稳健性和可靠性,每种分类方法都进行了10折交叉验证,以更全面地评价它们的诊断效能、稳定性和适应性。尽管四种方法在测试集上的表现略有波动,但整体上,机器学习技术展现了在乙肝相关肝癌早期诊断中的潜力,有助于辅助临床医生做出更精准的判断。 总结来说,这篇论文提供了关于如何运用不同机器学习方法在实际医疗场景中进行肝癌早期筛查和诊断的实证依据,对于推动人工智能在医疗领域的应用以及提升肝癌早期诊断的准确性具有重要意义。未来的研究可能进一步优化算法,寻找更有效的特征组合,以实现更精确的早期预警和个性化治疗方案。
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1 引言
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呈现为升高水平
[9]
。超声检查也容易受到操作医生的经验技术、检查时长、仪器
灵敏度、患者腹部肥胖等主客观因素的影响
[10]
。一项针对肝硬化患者早期肝癌
筛查的大型 Meta 分析发现,单用超声诊断早期肝癌的灵敏度为 47% 置信区间
为 33%–61%;超声联合 AFP 诊断早期肝癌的灵敏度仅为 63% 置信区间为 48%–
75%
[11]
,由此可见超声和 AFP 对诊断早期肝癌仍不够特异。此外,肝癌高危人
群对指南推荐的每半年至少一次 AFP 和超声检查依从性不够高也是导致早期肝
癌诊出率较低的重要原因
[12, 13]
。
寻找一种低成本、无创、准确、便捷的早期肝癌筛查和诊断方法成为临床
迫切解决的问题。血清学检查有着伤害小、成本低、易操作等优点,几乎不存
在依从性问题,因此能在血清中找到诊断早期肝癌的特异性标志物是解决肝癌
早诊和筛查的理想方式
[14]
。众多研究提出了甲胎蛋白异质体(AFP-L3)、异常凝
血酶原(DCP)、磷脂酰肌醇蛋白聚糖 3(GPC3)等新型肝癌血清标志物。但每
一种新型肝癌血清标志物都有自己特有的优势和局限,新型肝癌血清标志物单
用的肝癌诊断效能并不显著优于 AFP 单用
[15]
。大量研究发现,单血清学指标对
肝癌的诊断能力有限,多指标联用能大幅提高肝癌诊断效能
[16-18]
。
随着信息化和材料科学的高速发展,计算机的处理器,内存,存储性能得
到巨大的进步,不同算法的开发使得计算机的计算能力和计算效率得到空前提
高,因此机器学习(Machine Learning,ML)在过去几十年中蓬勃发展
[19]
。机器
学习是人工智能的一个重要分支,目前它在图像识别、语音识别等工业领域有
着广泛的应用并已经取得了巨大的成就
[20]
。近二十年,我国的医院进行大范围
的信息化建设,电子病历系统的构建使快速规模化储存和提取患者信息成为可
能,同时也带来观测数据的爆炸式增长
[21]
。为了实现肝癌的早期诊断,除了收
集患者临床数据外,越来越多的研究者将患者的家族史、致癌物暴露史、影像
信息以及基因组,蛋白组等分子生物学信息都纳入肝癌诊断决策中
[19, 22]
。患者
数量以及观测变量的大幅增加都对传统的数据分析方法产生挑战。机器学习在
大数据分析方面却有着很好的适用性
[22]
。我国于 2017 年发布了《新一代人工智
能发展规划》,旨在通过人工智能技术对临床数据、影像数据、基因组学、转录
组学、蛋白组学及其它生物学资料进行大规模的数据挖掘与研究,实现疾病机
制探索、诊断和预测模型构建、智能影像识别、新药研发等领域的应用,并尝
试智慧医院和智能医疗体系的构建
[23]
。因此,在上述背景下,利用机器学习构
建肝癌的筛查和诊断模型,适合当今医院数据急速增长的特征,符合当今的时
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1 引言
3
代需求,具有一定的前沿探索性和临床应用性。
常见的机器学习有三类,根据观测是否有标签分为有监督学习、无监督学
习和半监督学习。常用的有监督学习分类算法有 Logistic 回归、k-最近邻
(k-Nearest Neighbor, kNN)决策树(Decision Tree, DT)、BP 人工神经网络(Back
Propagation Artificial Neural Networks,BP-ANN)等。机器学习主要有两大过程,
一是通过训练集进行分析,探索数据的内在结构关系构建分类模型;二是在测
试集对分类模型进行检验,考察分类模型的泛化能力
[24, 25]
。有别于传统统计学
关注构建的模型是否有统计学意义,ML 更注重模型在训练集和测试的准确率,
即模型能否在实际应用中有较好的分类表现。目前已有研究者将机器学习应用
于不同的医学研究中,如临床诊断、早期筛查、预后预测等等。在临床辅助诊
断方面,有研究发现,机器学习使肿瘤的诊断准确率提高 15%~20%
[22]
。
综上,由于早期肝癌患者临床症状和各类检查的特征均不明显,难以进行
筛查和诊断。本研究尝试使用 Logistic 回归、加权 k 近邻、决策树、人工神经网
络四种分类方法分别构建基于血清学指标的早期肝癌的诊断模型,比较模型的
诊断效能,评估四种诊断模型的肝癌筛查价值和辅助临床医生进行早期诊断的
可行性。比较四种分类方法的算法特点,探索每种方法在临床数据分析中合适
的应用场景。
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2 对象与方法
4
2 对象与方法
2.1 研究对象
选择 2010 年 1 月至 2018 年 12 月解放军总医院第五医学中心收治的 5642
例慢性乙型肝炎病毒感染者为研究对象。
2.1.1 诊断标准
(1)CHB 诊断标准:符合《慢性乙型肝炎防治指南(2010 版)》诊断标准
[26]
,
即:乙肝病毒表面抗原(HBsAg)和(或)乙肝病毒 DNA 阳性 6 个月以上,
ALT 持续或反复升高,或有肝组织学病变。
(2)肝硬化临床分期标准
[27]
:根据肝硬化并发症情况分为五期。1 期:无静脉
曲张和腹水;2 期:有静脉曲张,无出血及腹水;3 期:有腹水,无出血伴或不
伴静脉曲张;4 期:有出血,伴或不伴腹水; 5 期:脓毒血症。其中 1 至 2 期
为代偿性肝硬化, 3 至 5 期为失代偿性肝硬化。
(3)HCC 诊断标准:符合《原发性肝癌诊疗规范(2011 版)》
[28]
诊断标准,即:
结合肿瘤的大小和甲胎蛋白(AFP)检测结果,如果动态增强 MRI、动态增强
CT、超声造影、肝细胞特异性对比剂钆塞酸二钠增强 MRI 四种影像学检查中出
现一到两种呈现肝癌典型影像特征即可诊断为肝癌;依据上述条件仍然无法诊
断的,需要进行病理检查或继续对患者进行定期随访。
(4)米兰标准(Milan Criteria):由 Mazzaferro 等于 1996 年提出
[29]
,是目前全
球最为公认的肝癌肝移植受者选择标准
[30]
。标准的要求是:单个肿瘤结节直径
不超过 5 cm;多肿瘤结节不超过 3 个,且最大肿瘤结节直径不超过 3 cm;无大血
管浸润,无淋巴结或肝外转移。从肝癌严重程度和疾病进程来看,与超出米兰
标准的肝癌患者对比,符合米兰标准的肝癌患者属于相对早期。因此,临床上
符合米兰标准的肝癌患者可优先进行肝移植。为叙述方便,将下文中符合米兰
标准的肝癌定义为“早期肝癌”。
2.1.2 纳入和排除标准
纳入标准:(1)慢性肝炎诊断标准均符合《慢性乙型肝炎防治指南(2010
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2 对象与方法
5
版)》;( 2)肝癌诊断标准均符合《原发性肝癌诊疗规范(2011 版)》,且符合米
兰标准。(3)有完整的 AFP 检测数据,其他的血清学检查指标数据尽可 能完
善。
排除标准:(1)甲、丙、丁、戊型肝炎病毒感染;(2)妊娠或哺乳期女性;
(3)人免疫缺陷病毒(HIV)感染;( 4)有肝移植史;(5)有严重心脏、心血
管、肺、肾、胃肠道和造血系统疾病;( 6)临床血清学检查数据缺失严重。
根据诊断标准和纳入排除标准,5642 例慢性乙型肝炎病毒感染者中,慢性
乙型肝炎患者 1425 例,代偿期肝硬化患者 567 例,失代偿期肝硬化患者 731 例,
肝癌患者 2919 例。2919 例肝癌患者中符合米兰标准的有 808 例。
2.2 研究内容
2.2.1 收集临床资料
根据研究的纳入和排除标准确定样本后,从电子病历系统收集如下资料:(1)
患者基本信息:性别、年龄、身高、体重;(2)血常规检测指标:红细胞(RBC)、
白细胞(WBC)、血红蛋白(HGB)、血小板(PLT)、中性粒细胞绝对值(NEU)、
淋巴细胞绝对值(LYM)、单核细胞绝对值(MON);(3)肝功能指标:白蛋白
(ALB)、球蛋白(GLO)、前白蛋白(preALB)、直接胆红素(DBIL)、总胆红
素(TBIL)、 丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天冬氨酸氨基转移酶(AST)、 碱性磷
酸酶(ALP)、胆碱酯酶(CHE)、谷氨酰转肽酶(GGT)、 总胆汁酸(TBA);
(4)凝血指标:国际化标准化比值(INR)、纤维蛋白酶原(FIB);(5)肿瘤
血清学指标:甲胎蛋白(AFP)。共计 25 个变量。上述数据均为肝癌诊断时的血
清学检查数据。
2.2.2 研究流程
如图 2.1 所示,研究流程共包含如下 5 步。
(1)数据清洗:对于实际临床检测中不可能出现的错误值,进行重新核查或直
接删除;对于离群值进行重新核查,或在临床医生的指导下选择保留或删除。
(2)缺失值填补:缺失数量最多的变量为总胆汁酸,共有 147 例患者缺失,缺
失比例占样本总集的 4.16%。由于各变量缺失值较少,故进行中位数填补。
(3)确定训练集和测试集:3531 例患者在肝癌患者有 808 例(22.9%)。将总样
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