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短文来自TOPMed中109,122个祖先不同的全基因组序列的端粒长度的遗传决定因素图形摘要亮点基于TOPM测序的关联研究确定了36个端粒长度d使用TelSeqD 端粒基因座d多基因性状评分可深入了解TL对疾病结局作者Margaret A.作者声明:Dr. P.放大图片作者:Nathan Pankratz,Alexander P. Reiner,Rasika A. Mathias对应rmathias@jhmi.edu简言之Taub等人利用TOPM全基因组测序(WGS)来估计端粒长度(TL)并报告了基于跨群体测序的关联研究。他们确定了36个与TL相关的基因座,并将多基因性状评分与疾病结局相关。Taub等人,2022,细胞基因组学2,1000842022年1月12日< $2021https://doi.org/10.1016/j.xgen.2021.100084会会开放获取短文来自109,122个祖先不同的端粒长度的遗传决定因素TOPM中的全基因组序列Margaret A. Taub,1Matthew P. Conomos,2Rebecca Keener,3,114Kruthika R。4,114Joshua S. Weinstock,5,6,114Lisa R.扬内克,7,114约翰巷,8,114泰恩西。米勒-弗莱明9,114詹妮弗·A Brody,10Laura M. Raffield,11岁凯特琳·PMcHugh,2Deepti Jain,2Stephanie M.2Cecelia A.劳里,2阿里克拉马蒂,12马里奥斯阿瓦尼蒂斯,13阿尔伯特V史密斯,5,6本杰明海夫纳,2卢卡斯巴维克,14刘易斯C。Becker,7Joshua C. Bis,10 JohnBlangero,15 Eugene R. 布里克,16,17埃斯特班·G。 伯查德,18,19胡安·C。 算上20块钱。张,21布赖恩卡斯特,22,23达伍德达巴尔,24丽莎德拉斯富恩特斯,25黎明L。迪梅奥,26,27巴里岛Freedman,28岁Melanie E. 加勒特,29,30马克·T.Gladwin,31Susan R.Heckbert,32,33Bertha A.伊达尔戈,34玛格丽特河.Irvin,34Talat Islam,35W.克雷格·约翰逊,36岁的斯特凡·卡布,37岁的勒诺·劳纳,39岁的李智元,40岁的刘思敏,41岁的雅顿·莫斯卡蒂,42岁的卡莉·E。北,43帕特里夏A。Peyser,44岁(作者名单见下页)1生物统计学系,约翰霍普金斯大学彭博公共卫生学院,巴尔的摩,MD,美国2生物统计学系,公共卫生学院,华盛顿大学,西雅图,WA,美国3生物医学工程系,约翰霍普金斯大学怀汀工程学院,巴尔的摩,MD,美国4流行病学系,约翰霍普金斯大学彭博公共卫生学院,巴尔的摩,MD,美国5生物统计学系,密歇根大学公共卫生学院,安娜堡,MI,美国6美国密歇根大学公共卫生学院统计遗传学中心7美国马里兰州巴尔的摩市约翰霍普金斯医学院医学系GeneSTAR研究项目8美国明尼苏达州明尼阿波利斯市明尼苏达大学实验室医学病理学系9美国田纳西州纳什维尔市范德比尔特大学医学中心遗传医学部医学系10美国华盛顿州西雅图市华盛顿大学医学系心血管健康研究中心11美国北卡罗来纳州教堂山市教堂山市北卡罗来纳大学遗传学系12美国马里兰州巴尔的摩市约翰霍普金斯医学院心脏病科13美国马里兰州巴尔的摩市约翰·霍普金斯医学院医学系心脏病科14LTRC数据协调中心,The Emmes Company,LLC,Rockville,MD,USA15德克萨斯大学里奥格兰德谷医学院人类遗传学系和南德克萨斯糖尿病和肥胖研究所关闭TX,USA(联系方式见下页)总结端粒长度的遗传学研究对于理解与年龄相关的疾病非常重要既往白细胞TL的GWAS在这里,我们报告了第一个基于测序的TL相关性研究,该研究来自NHLBI精准医学跨组学(TOPMed)计划,涉及血统多样的个体(欧洲人、非洲人、亚洲人和西班牙人/拉丁美洲人)我们使用全血全基因组测序(WGS)进行变异基因型识别,并对n = 109,122例个体的端粒长度进行生物信息学估计我们在与端粒长度相关的36个位点中鉴定了59个前哨变异(p53 10- 9),包括20个新相关的位点(13个在外部数据集中重复几乎没有证据表明人群间存在效应量异质性。在OBFC 1上的精细定位表明,这些独立信号与OBFC 1(STN1)的细胞类型特异性eQTL共定位。使用基于多变异基因的方法,我们确定了两个新涉及端粒长度的基因,DCLRE1B(SNM1B)和PARN。在PheWAS中,我们证明了我们的TL多基因性状评分(PTS)与癌症相关表型风险增加相关。介绍端粒在体细胞复制过程中缩短,端粒长度(TL)与年龄相关疾病有关。1,2迄今为止,17项全基因组关联研究(GWAS)已经确定了白细胞TL的25个位点,3-19,但这些研究仅限于欧洲和亚洲血统的个体,并依赖于TL的实验室测定。高通量测序成本的降低使得全基因组测序(WGS)数据能够以前所未有的规模产生,包括在基因组测序中。Cell Genomics2,100084,January 12,2022<$2021会开放获取短文1这是CC BY IGO许可下的开放获取文章(http://creativecommons.org/licenses/by/3.0/igo/)。会开放获取短文2Cell Genomics2,100084,2022尼古拉斯·拉斐尔,45岁,克里斯汀·塞德曼,46岁,丹尼尔·E。Weeks,47,48Fayun Wen,49Marsha M.惠勒,50L。Keoki Williams,51Istanov.Yang,45Wei Zhao,44Stella Aslibekyan,34Paul L.Auer,52Donald W. Bowden,53Brian E.凯德,27,54Zhanghua Chen,35岁Cho,26L. 艾德丽安·库普尔斯,55,56岁乔安妮·E.柯伦,15米歇尔达雅,45兰詹德卡,57塞莱斯特工程,18塔莎E。Fingerlin,58,59郭秀清,60侯丽芳,61黄世仁,62吉尔M。约翰森,63,64艾美尔E. Kenny,42,65Albert M.莱文,66岁,刘春雨,56岁,67岁,瑞安·L。Minster,47Take Naseri,68,69MehdiNouraie,31Sabino,71Jennifer A.史密斯,44尼古拉斯L。史密斯,32,33杰西卡拉斯基苏,26,27詹姆斯G。49MarilynJ.Telen,29,72Hemant K.73Russell P.Tracy,74Marquitta J.怀特,18岁,张颖泽,31岁,Wiggins,10Scott T. Weiss,26,27Ramachandran S. Vasan,56,75Kent D. 60Moritz F. 罪人,37,38埃德温·K西尔弗曼,26,27米。本杰明·舒梅克,韦恩H街76号H. Sheu,77Frank Sciurba,78David A.施瓦茨,45岁(作者名单见下页)16美国亚利桑那州图森市亚利桑那大学医学系遗传学、基因组学和精密医学部17美国亚利桑那州图森市亚利桑那大学药物基因组学部18美国加利福尼亚州旧金山市加利福尼亚大学医学系19美国加州大学旧金山分校生物工程与治疗科学系20美国宾夕法尼亚州匹兹堡匹兹堡大学匹兹堡分校UPMC儿童医院儿科肺科22Vitalant研究所,美国23美国加利福尼亚州旧金山市加利福尼亚大学实验室医学系24美国伊利诺伊州芝加哥市伊利诺伊大学心脏病学分部25美国密苏里州圣路易斯市华盛顿大学医学院医学系心血管科26美国马萨诸塞州波士顿布里格姆妇女医院医学系网络医学查宁科28内科,肾脏科,维克森林医学院,温斯顿-塞勒姆,北卡罗来纳州,美国29医学部和杜克综合镰状细胞中心,杜克大学医学中心,达勒姆,北卡罗来纳州,美国30杜克分子生理学研究所,杜克大学医学中心,达勒姆,北卡罗来纳州,美国31美国宾夕法尼亚州匹兹堡市匹兹堡大学医学院医学系32美国华盛顿州西雅图市华盛顿大学心血管健康研究中心和流行病学系33Kaiser Permanente华盛顿健康研究所,美国华盛顿州西雅图34美国阿拉巴马州伯明翰市阿拉巴马大学流行病学系35南加州大学人口和公共卫生科学系环境卫生处,加利福尼亚州洛杉矶美国36美国华盛顿州西雅图市华盛顿大学合作健康研究协调中心生物统计学系37德国慕尼黑路德维希-马克西米利安大学慕尼黑大学医院医学一科38德国心血管研究中心(DZHK),合作伙伴网站慕尼黑心脏联盟,德国39美国马里兰州贝塞斯达美国国立卫生研究院国家老龄化研究所流行病学和人口科学实验室40美国马萨诸塞州波士顿布里格姆妇女医院睡眠和昼夜节律紊乱科医学部42美国纽约州西奈山伊坎医学院查尔斯·布朗夫曼个性化医学研究所43美国北卡罗来纳州教堂山市北卡罗来纳大学流行病学系44美国密歇根州安娜堡市密歇根大学公共卫生学院流行病学系45美国科罗拉多州奥罗拉市丹佛市安舒茨医学院医学系46美国马萨诸塞州波士顿市哈佛医学院遗传学系47美国宾夕法尼亚州匹兹堡市匹兹堡大学公共卫生研究生院人类遗传学系48美国宾夕法尼亚州匹兹堡市匹兹堡大学公共卫生研究生院生物统计学系49霍华德大学医学院镰状细胞病中心和医学系,华盛顿特区20059,美国50美国华盛顿大学基因组科学系51个体化和基因组医学研究中心(CIGMA),内科,亨利福特卫生系统,底特律,密歇根州,美国52美国威斯康星州密尔沃基市密尔沃基市威斯康星大学公共卫生学院53美国北卡罗来纳州温斯顿-塞勒姆维克森林医学院生物化学系54美国马萨诸塞州波士顿布里格姆妇女医院医学部睡眠医学部55波士顿大学公共卫生学院生物统计学系,美国马萨诸塞州波士顿56国家心肺血液研究所,波士顿大学心脏57美国俄亥俄州辛辛那提市辛辛那提大学环境与公共卫生科学系58基因、环境和健康中心,国家犹太人健康中心,美国科罗拉多州丹佛市59美国科罗拉多州丹佛市科罗拉多大学生物统计学和信息学系60美国加利福尼亚州托兰斯市哈博-加州大学洛杉矶分校医学中心伦德奎斯特生物医学创新研究所儿科系转化基因组学和人口科学研究所61美国伊利诺伊州芝加哥西北大学预防医学系(联系方式见下页)Cell Genomics2,100084,2022年1月12日3会开放获取短文杰罗姆岛Rotter,79Daniel Roden,80Susan Redline,54,81Benjamin A。Raby,82,83Bruce M. Psaty,84Juan M.Peralta,15Nicholette D.帕默53号谢尔盖·奈凯49号考特尼·G蒙哥马利,85布拉克斯顿D。米切尔,21,86黛博拉A。迈尔斯,16,17岁斯蒂芬·T.McGarvey,69Fernando D.马丁内斯代表NHLBI CARE Network87,Angel C.Y.Mak,18岁Ruth J.F.卢斯,42,88拉杰什库马尔,89查尔斯库珀伯格,90芭芭拉A。康克尔,63,64香农凯利,22,91沙龙L.R.Kardia,44Robert Kaplan,92Jiang He,93Hongsheng Gui,51Frank D.Gilliland,35Bruce D.Gelb盖尔布94Myriam Fornage,95,96帕特里克T。埃丽诺,97玛丽扎德安德拉德,98阿道夫科雷亚,99易德艾达陈,60埃里克Boerwinkle,100凯瑟琳C。巴恩斯,45艾莉森E。阿什利-科赫,29,30唐娜K。阿内特,101克里斯汀·阿尔伯特,27,102NHLBI Trans-Omics(作者名单见下页)62美国马里兰州贝塞斯达国立卫生研究院国家心肺血液研究所校内研究部人口科学处63Bloodworks西北研究所,美国64华盛顿大学医学系,美国65美国纽约州西奈山伊坎医学院基因组健康中心66美国密歇根州底特律市亨利·福特卫生系统公共卫生科学系67美国马里兰州贝塞斯达国家心肺血液研究所校内研究部人口科学处68萨摩亚政府卫生部,萨摩亚69美国罗德岛州普罗维登斯布朗大学公共卫生学院国际卫生研究所流行病学系70Lutia i Puava ae Mapu i Fagalele,阿皮亚,萨摩亚71巴西圣保罗大学热带医学研究所72美国北卡罗来纳州达勒姆杜克大学医学中心杜克综合镰状细胞中心73美国阿拉巴马州伯明翰市阿拉巴马大学生物统计系74美国佛蒙特大学Larrner医学院病理学、实验室医学和生物化学系75美国马萨诸塞州波士顿市波士顿大学公共卫生学院流行病学系76Vanderbilt University Medical Center,Nashville,TN,USA医学、药理学和生物医学信息学部门77台中荣民总医院内科内分泌和代谢部78匹兹堡大学肺、过敏和重症监护医学部,Pittsburgh,PA,USA79转化基因组学和人口科学研究所,儿科和医学系,Lundquist生物医学创新研究所,Harbor-UCLA医学中心,托兰斯,加利福尼亚州,美国80美国田纳西州纳什维尔范德比尔特大学医学院医学系81美国马萨诸塞州波士顿哈佛医学院贝斯以色列女执事医疗中心医学部82美国马萨诸塞州波士顿布里格姆妇女医院肺部和重症监护医学部84华盛顿大学医学、流行病学和卫生服务系心血管健康研究中心,华盛顿州西雅图美国85基因和人类疾病研究计划,俄克拉荷马医学研究基金会,俄克拉荷马城,俄克拉荷马州,美国86老年医学研究和教育临床中心,巴尔的摩退伍军人管理医疗中心,巴尔的摩,MD,美国87哮喘气道疾病研究中心,亚利桑那大学,图森,亚利桑那州,美国88Mindich儿童健康与发展研究所,西奈山伊坎医学院,美国89过敏和临床免疫学部,Ann和Robert H.芝加哥Lurie儿童90美国华盛顿州西雅图市弗雷德·哈钦森癌症研究中心公共卫生科学部91UCSF贝尼奥夫儿童92美国纽约州布朗克斯阿尔伯特·爱因斯坦医学院流行病学和人口健康系93美国路易斯安那州新奥尔良杜兰大学医学院医学系94明迪奇儿童健康与发展研究所,伊坎医学院儿科学和遗传学基因组科学系,关闭NY,USA95Brown Foundation Institute of Molecular Medicine,McGovern Medical School,University of Texas Health Science Center at Houston,Houston,TX,USA96人类遗传学中心,公共卫生学院,德克萨斯大学休斯顿健康科学中心,美国97美国马萨诸塞州波士顿市马萨诸塞州总医院内科心脏科98美国明尼苏达州罗切斯特市梅奥诊所生物医学统计和信息学部99杰克逊心脏研究和医学与人口健康科学系,杰克逊,MS,美国100大学公共卫生学院流行病学人类遗传学环境科学系人类遗传学中心美国德克萨斯州休斯顿市德克萨斯健康科学中心101美国肯塔基州列克星敦肯塔基大学公共卫生学院102美国马萨诸塞州波士顿布里格姆妇女医院心血管内科103Regeneron Pharmaceuticals,Tarrytown,NY,USA104美国密歇根州杰克逊市密西西比大学医学中心生理学和生物物理学系105美国弗吉尼亚州夏洛茨维尔市弗吉尼亚大学公共卫生科学系公共卫生基因组学中心(联系方式见下页)4Cell Genomics2,100084,2022会开放获取短文精密医学(TOPMed)联盟115,TOPMed血液学和止血工作组116,TOPMed结构变异工作组117,Cathy C.劳丽,2贡卡洛Abecasis,5,103黛博拉A。尼克森,50岁James G.威尔逊,104斯蒂芬S。里奇,105丹尼尔利维,56,67英戈鲁钦斯基,1亚伯拉罕特拉维夫,106托马斯W。布莱克威尔,5,6蒂莫西桑顿,107杰夫佩里,21玛丽阿马尼奥斯,111亚历克西斯战斗,3,112内森潘克拉茨,8亚历山大P雷纳,90,113和拉西卡A。Mathias7,118,*106美国新泽西州纽瓦克市罗格斯大学新泽西医学院人类发展和老龄化中心107美国华盛顿州西雅图市华盛顿大学生物统计系108美国马里兰大学医学院内分泌、糖尿病和营养系109个性化和基因组医学计划,马里兰大学医学院,巴尔的摩,马里兰州,美国110范德比尔特遗传学研究所和遗传医学部,范德比尔特大学医学中心,纳什维尔,田纳西州,美国111肿瘤学系,约翰霍普金斯大学医学院,巴尔的摩,马里兰州,美国112计算机科学和遗传医学系,约翰霍普金斯大学,巴尔的摩,马里兰州,美国113美国华盛顿州西雅图市华盛顿大学流行病学系114这些作者贡献相等115在补充信息116中可以找到进一步的细节在补充信息117中可以找到进一步的细节在补充信息118中可以找到领导联系人*通讯地址:https://doi.org/10.1016/j.xgen.2021.100084rmathias@jhmi.edu国家心肺血液研究所(NHLBI)精准医学(TOPMed)跨组学队列。我们对TOPM数据的分析提供了解决这些局限性的机会先前TL GWAS的样本量增加,群体多样性,并包括罕见变异分析和OBFC 1基因座的精细定位。在这项研究中,我们报告了TOPMed项目中109,122名血统不同的个体(欧洲人、非洲人、亚洲人和西班牙裔/拉丁裔)的端粒长度的基于测序的关联分析我们使用全血WGS进行变异基因型识别。我们使用TelSeq方法从WGS数据进行端粒长度的生物信息学估计,并证明该方法与基于实验室的测定具有高度的表型和遗传相关性,提供了可靠的TL测量。我们在与TL相关的36个基因座中鉴定了59个前哨变异(p53 10- 9);其中20个是新关联的,13个在外部数据集中重复我们还确定了新的常见和罕见的变异协会在以前报道的TL基因座。使用WGS数据还允许OBFC1的精细映射方法。最后,我们在BioVU中进行了全表型关联研究(PheWAS),并确定了我们定义的TL多基因性状评分(PTS)与癌症相关表型风险增加的关联。结果我们选择TelSeq20来生物信息学地估计TL,这是由于其计算效率和与Southern印迹21和flowFISH22测量的高度相关性(图S1我们开发了一种基于主成分的方法来去除影响TL估计的测序过程中产生的技术伪影,这进一步提高了准确性(图S1D和S1 E;STAR方 法 ) 。 我 们 发 现 TelSeq 衍 生 的 TL 与 Jackson Heart 研 究(JHS)的2,398个TOPM样本中通过Southern印迹21测量的TL以及与一组19个TOPM GeneSTAR样本中通过flowFISH22测量的TL具有高度表型相关性(r = 0.999)。分别为0.68和0.80;图S1此外,我们在1,083个基于家族的JHS样品的子集中观察到TL的Tel-Seq和Southern印迹测定之间的高度遗传相关性(rg= 0.8069,SE = 0.05,使用SOLAR23估计)。总之,与更传统地使用的Southern印迹或flowFISH的表型和遗传相关性表明基于TelSeq的TL作为大规模遗传流行病学研究的潜在TL测量的适合性。对来自TOPM的n = 109,122名个体进行了合并跨人群关联分析(包括51,654名欧洲血统、29,260名非洲血统、18,019名西班牙裔/拉丁裔、5,683名亚洲血统和4,506名其他、混合或不确定血统,如通过协调血统和种族/民族[HARE]24确定的;图1A;STAR方法); 44%为男性,年龄范围为1至98岁(表S1)。在1.63亿个变异体中进行了全基因组关联测试。使用一系列关联的单变异检验(主要用于识别基因座,通过染色体进行迭代条件检验以识别其他独立变异,以及联合检验,包括所有独立变异以总结效应量;参见STAR方法),我们识别出59个独立关联的变异,映射到36个基因座,满足p 53 10- 9的显著性阈值(图1B;表1和S2);其中16个是预先报告的,20个是新关联的基因座,如下文进一步描述。我们检查了25个先前报道的通过GWAS鉴定的TL位点,使用qPCR或Southern印迹法直接测量TL,以获得我们研究中复制的证据。对16个基因座(PARP 1、ACYP 2、TERC、NAF 1、TERT、POT 1、TERF 1、OBFC 1、ATM、TINF 2、DCAF4、TERF 2、RFWD 3、MPHOSPH 6、ZNF 208/ZNF 257/ZNF 676和RTEL 1),在我们的跨群体TL分析中至少有一个具有p5310- 9的变异体与来自先前研究的已发表的全基因组 显 著 ( p53 10- 8 ) 变 异 体 处 于 连 锁 年 龄 不 平 衡 ( LD )(r2R0.7)(表1和S3)。对于CTC 1(rs3027234,p = 7.97±10- 5)和SENP 7(rs 55749605,p = 0.023),观察到重复的方向一致和标称证据一个先前被认为是Cell Genomics2,100084,2022年1月12日5会开放获取短文B一图1. 全基因组曼哈顿图(A) 饼图显示了基于HARE的分析中纳入样本的人群组:欧洲人(绿色,n = 51,654)、非洲人(橙色,n = 29,260)、西班牙裔/拉丁美洲人(紫色,n =18,019)、亚洲人(红色,n = 5,683)和其他/混合/未知(灰色,n = 4,506)。(B) 使用1.63亿个序列鉴定的变体对n = 109,122个样本进行跨群体全基因组关联测试,其中序列生成的端粒长度来自TOPMed。所有位点在合并的跨群体分析中都有峰值p53 10- 9以前报道的TL基因座用红色表示,本研究中新关联的基因座用蓝色表示注意y轴断点上方的刻度偏移;没有峰变体在y轴断点内具有p值PRRC2A位于距离我们的HSPA1A信号200 kb处,但在低LD(r2 = 0.26)的情况下可能不同。我们没有发现其余先前报道的TL基因座(CXCR 4、PXK 、MOB 1B、DKK 2/PAPSS 1、CARMIL 1和CSNK 2A 2;表S3)复制的证据(所有变体p >0.05)。 我们的前瞻性条件分析在先前报道的16个位点中的9个位点鉴定了R1独立的哨兵变体(图2A;表1)。我们的跨群体WGS数据可能的分辨率鉴定了与先前由基于标记的GWAS报告的16个已知基因座中的11个不同的哨兵变体。 在已知的基因座RTEL1、RFWD 3、POT1、ACYP2和PARP1处,我们的基于WGS的哨兵分别包括基因RTEL1、RFWD 3、POT1、TSPYL 6和PARP1中的编码错义变体。对于剩余的已知TL基因座,许多非编码哨兵变体被注释为具有监管证据(RegulomeDB评分7;表1),如下面针对OBFC 1进一步说明的。总共有22个独立的前哨变异体位于20个新相关的基因座(表1)。我们检查了这些前哨变异体中的19个,以获得2个先前基于qPCR的TL GWAS与非重叠受试者18、19相关的证据(图S2A)。在这些基因座中的10个(BCL 2L 15、CXXC 5、HSPA 1A、NOC 3L、NKX 2 -3、ATP 8B 4、CLEC 18 C、TYMS、SAMHD1和TYMP)的Bonferroni校正p <0.05/19 = 0.0026,另外3个具有p 0.05的变体(TNP 03、KBTBD7和BANP),TYMS的第二个变体也是如此。SAMHD 1的变异先前报道的错误发现率(FDR)为0.05(p = 1.413 10-7),19但此处具有全基因组显著性(p = 1.583 10- 19)。 由这些基因中的两个编码的蛋白质与TL有很强的生物学联系:CXXC5,其与ATM物理相互作用并转录调节p53水平25;涉及端粒长度调节的两种蛋白质;和BANP(也称为SMAR 1),其与p53形成复合物并作为肿瘤抑制因子发挥作用. 26与使用TL的qPCR测定的先前GWAS相比,在我们的基于TelSeq的TL GWAS中观察到的59个哨兵变体的效应量具有高度一致性(图S2B)。与Dorajoo等人相比,我们的研究的Pear-son相关性为0.92(p = 2.13 10- 15,对于37个重叠变体)。18(n = 23,096新加坡华人;图S2 B,上图),0.86(p = 1.2310- 13,43个重叠变异)。19例(n = 78,592例欧洲人;图S2 B,下图)。然而,qPCR是TL的相对测量(相对于单拷贝基因,参见注释S1);它与我们的TelSeq测量具有不同的单位,其以碱基对为单位。在2,398个JHS样本中,Southern印迹和TelSeq的碱基对效应量之间的直接比较(STAR方法)证实了1 PARP1 rs1136410已知错误36395 9.32E-200.076%9.14E-226.10E-91.02E-27.51E-72.04E-4-29.3-26.0-23.7-29.5-32.50.87感3Linc00901rs9616178016121.25E-110.042%4.81E-112.82E-10-––1009.61038.5–––会开放获取表1.59个与端粒长度独立相关的变异,映射到36个基因座,来自TOPMed的109,122个祖先多样性(非洲人,欧洲人,西班牙裔/拉丁裔,亚洲人)单个变体分析合并反式p值效应量人口样品从联合模型从联合模型COC百分反式-他反式-他伊普斯之前Annop变差波普欧元恐慌/波普欧元Afri恐慌/Q(pChr基因座SNPGWAS桩号Mac值解释性用语非洲裔拉丁裔亚洲人lationpean可以拉丁裔亚洲人值)的1 ZMYM4 rs11581846 7 875003.04E-100.036% 1.74E-117.99E-58.80E-33.37E-64.13E-1-19.9-21.1-15.0-24.6-8.7 0.441BCL2L15rs2296176 7 332742.84E-100.036% 1.52E-106.57E-82.38E-33.16E-12.07E-2-19.5-22.4-22.0-7.3-26.9 0. 282ACYP2 rs17189743已知缺失感2 rs144980386删除37417.18E-120.043%4.24E-112.70E-62.52E-15.20E-61.94E-1-55.4-50.7-30.4-82.4-46.80.34287731.32E-170.067%1.99E-177.32E-41.45E-46.78E-127.533.621.230.54.80.083TERCrs 12637184已知447452 1.30E-960.399%1.58E-103 1.02E-50 1.84E-15 7.32E-30 2.33E-11 -59.8-57.0-65.8-66.1-57.30. 513rs9826466N/A40663.25E-170.065%3.66E-212.04E-01 7.28E-192.96E-03--77.0 253. 9-77.6 -77.8 -0.253P3H2rs10937417780209 6.89E-100.035%1.89E-109.04E-51.65E-52.33E-36.30E-114.613.517.917.1-4.40.164SLC2A2rs4235345644302 3.82E-90.032%1.88E-93.24E-74.39E-21.86E-25.70E-216.819.812.813.247.10.414 NAF1 rs60735607*已知6 574180.0039640.008% 4.43E-124.45E-77.20E-35.33E-49.94E-1-18.5-20.0-12.9-22.4-0.1 0.434 rs113580095 7 290 4.72E-18 0.069% 1.63E-162.57E-87.12E-2 3.40E-7-4rs1351222750104 3.27E-260.103%1.60E-329.04E-16 1.50E-76.80E-11 6.58E-332.732.728.941.228.90.495TERTrs 192999400已知524703.10E-150.057%8.21E-232.15E-13.90E-17 3.42E-36.19E-2101.388.797.496.9108.41.005rs68971965102081 1.87E-83 0.344%6.04E-137.24E-47.90E-81.87E-21.46E-120.816.225.216.823.40.555rs7705526**764162 1.64E-920.382%2.01E-181.16E-11 7.73E-41.46E-36.47E-230.035.522.527.134.10.475rs2853677**580905 8.17E-650.265%1.25E-199.27E-78.88E-10 1.33E-58.34E-2-23.9-17.7-33.9-28.9-22.00.085rs340522863a61731.50E-120.046%5.47E-223.86E-11.09E-142.39E-5- -66.0-59.3-61.6-74.3-0.805 rs114616103* 7 4527 2.39E-70.024% 2.03E-131.44E-92.09E-21.72E-24.93E-1-57.2-59.2-37.9-57.6-71.9 0.735CXXC5rs759031702b11895 5.69E-100.035%7.01E-102.83E-42.58E-68.14E-24.31E-129.625.546.722.312.60.196HSPA1Ars10084382b106908 3.42E-17 0.065%6.64E-193.61E-91.40E-44.10E-71.71E-2-20.3-19.7-18.4-25.7-20.50.73(接下页)短文6Cell Genomics2,100084,2022会开放获取表1. 继续单个变体分析合并反式p值效应量人口样品从联合模型从联合模型COC百分反式-他反式-他伊普斯之前Annop变差波普欧元恐慌/波普欧元Afri恐慌/Q(pChr基因座SNPGWAS桩号Mac值解释性用语非洲裔拉丁裔亚洲人lationpean可以拉丁裔亚洲人值)的7TNP 03rs7783384592528 2.34E-120.045%6.10E-121.22E-71.47E-32.54E-22.04E-2-15.2-17.8-13.3-11.4-19.80.648TERF 1rs 183633026已知711321.59E-100.038%1.45E-103.48E-27.67E-11.51E-9-99.4 75.4 -22.0 109. 6 -0.188 rs73687065 5 1676 3.10E-12 0.045% 8.10E-127.74E-12.76E-10 5.71E-38rs10112752778968 4.59E-130.048%9.83E-125.13E-95.69E-34.16E-22.83E-2-15.8-19.212.6-11.2-26.20.4010 NOC3L rs3758526无义325116.80E-120.043%5.77E-131.63E-52.70E-51.38E-21.42E-2-22.0-21.1-22.6-19.8-23.10.9910NKX2-3rs10883359754905 3.60E-120.044%9.34E-115.46E-55.14E-63.46E-21.70E-1-16.5-14.5-28.1-11.9-11.90.1910OBFC 1rs 10883948已知794489 2.04E-340.137%3.97E-121.20E-53.99E-42.18E-26.42E-4-18.8-15.7-24.2-13.9-46.80.1110 rs112163720* 4 155590.440005 0.001%4.86 E-169.57E-74.34E-73.69E-49.38E-437.148.139.135.354.90.6610rs9420907**3a54838 3.90E-830.342%6.80E-543.65E-18 6.94E-19 6.79E-13 9.41E-1-49.2-44.3-52.4-53.8-2.40.3010rs1114479852a23912.29E-240.095%3.03E-354.94E-32.24E-25.44E-222.81E-10131.9120.798.1143.4137.20.7711 ATM rs61380955已知7 105969 2.47E-17 0.066% 1.11E-185.79E-142.97E-42.47E-39.19E-2-19.6-24.8-15.6-15.7-14.60. 2413 KBTBD7rs1411041685572 6.29E-140.052%6.65E-151.46E-86.04E-41.13E-31.77E-222.425.520.520.220.80.8714TINF 2rs 28372734已知426481.74E-270.108%1.27E-304.91E-23.42E-64.59E-97.26E-10112.6120.9103.9132.194.80.5914 rs8016076 2b 1977 1.80E-11 0.041% 4.46E-131.01E-11.70E-10 6.73E-314 rs41293824 5 1543 1.31E-9 0.034% 1.87E-107.43E-11.83E-7 2.58E-414DCAF 4rs 2572已知520731 5.14E-120.044%6.70E-142.00E-71.07E-43.42E-31.75E-328.027.736.525.533.80.8015 ATP 8B4 rs7172615 4 410274.31E-90.032% 3.53E-101.14E-73.77E-31.96E-11.90E-1-17.8-20.3-21.4-8.7-12.0 0.4116TERF 2rs 9925619已知766224 3.01E-140.053%7.84E-153.03E-41.01E-71.02E-65.10E-118.613.122.527.98.90.1016 CLEC18C rs62049363 7 617244.09E-100.036% 3.25E-115.24E-71.44E-14.80E-43.52E-1-16.8-16.7-11.2-19.4-8.5 0.6916 RFWD 3 rs7193541已知错误感930791.47E-160.063%3.18E-173.39E-12 5.63E-51.66E-35.21E-1-18.7-22.916.8-16.9-5.60.24(接下页)77POT1rs720613已知7 623251.27E-260.105% 1.37E-272.59E-185.87E-63.63E-52.51E-2-26.3-31.3-20.4-24.6-21.0 0. 26rs202187871mis 27感4.89E-120.044%6.72E-136.42E-12-––738.3 719.6–––16 MPHOSPH6rs2967355已知6349933.96E-190.073%2.04E-202.69E-11 1.58E-44.86E-79.91E-1-28.2-26.2-33.8-36.8-0.10.0
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