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预测STAD和LIHC新型miRNA生物标志物:计算机模拟方法
医学信息学解锁24(2021)100581预测STAD和LIHC诊断和预后分析的新型miRNA生物标志物候选物:一种集成的计算机模拟方法Kumkum Kara,1,Atqiya Farihaa, 1,Md Shahadat Hossaina,**,Mahafujul Islam Quadery Tonmoya,Ithmam Hami a,Arpita SinghaRoy a, Md Shahriar Kabir Shaanya,Hasan Al Rezab,NewazMohammed Bahadur c,Md Mizanur Rahamand,*a孟加拉国Noakhali,Noakhali科技大学生物技术遗传工程系&b孟加拉国达卡达卡大学遗传工程和生物技术系c孟加拉国Noakhali,Noakhali科技大学应用化学和化学工程系d达卡大学微生物学系,孟加拉国A R T I C L EI N FO保留字:miRNAs胃腺癌(STAD)肝细胞癌(LIHC)预后生物标志物GEO数据集A B S T R A C T背景:miRNAs是内源性的、非编码的、进化上保守的RNA分子。由于它们在转录后调节中的贡献,已经发现它们参与各种癌症的进展和增殖。胃腺癌(STAD)和肝细胞癌(LIHC)是上肠道最常见的两种癌症。我们的研究旨在评估来自STAD和LIHC样本的循环miRNA,并鉴定通常失调的miRNA作为生物标志物,以同时检测两种癌症。方法和材料:考虑来自GEO和Bioexpress数据集的常见差异表达的miRNA(DEM)通过DIANA-miRpath工具对所选miRNA进行通路分析,然后通过OncoLnc服务器基于预后值进行存活分析,得到用于STAD和LIHC的诊断和预后的最终生物标志物候选物。建立了一个精心设计的miRNA-基因-癌症网络,以专门了解与特定独特靶基因和癌症类型相对应的选定DEM。使用BINGO进行基因本体分析,以确定差异表达基因(DEG)的功能内涵结果:经过全面分析,我们发现4种miRNAs:miR-183- 5 p、miR-203- 3 p、miR-126- 3 p和miR- 25- 3 p可能是STAD和LIHC的潜在预后生物标志物。通过GEPIA和miRwalk v2.0推断这些miRNA的差异表达基因(DEG)。miRNA-gene-cancer网络显示,通常失调的miRNAs可以同时影响多种癌症改变的相同基因和途径-在我们的案例中,STAD和LIHC。为了支持我们的主张,我们展示了BINGO的基因本体分析,证明了两种癌症转移和发展背后DEG的功能分配。结论:我们的研究评估了一种特别有效的方法来鉴定新的miRNA,用于早期诊断和预后目的,以对抗多种癌症。1. 介绍癌症被认为是所有其他疾病中最普遍的临床死亡原因,因为它甚至到今天都没有被发现[1]。胃肠道(GI)癌症影响胃、食管和食管胃交界处(OGJ),在所有癌症相关死亡中占主要比例[2]。这种恶性肿瘤,特别是在身体的这些特定区域,* 通讯作者。孟加拉国达卡大学微生物学系** 通讯作者。孟加拉国Noakhali科技大学生物技术遗传工程系&电子邮件地址:shahadat5.bge@nstu.edu.bd(硕士)Hossain),razu002@du.ac.bd(M.M. Rahaman)。1对本研究同样有贡献https://doi.org/10.1016/j.imu.2021.100581接收日期:2021年3月16日;接收日期:2021年4月14日;接受日期:2021年4月16日2021年4月28日网上发售2352-9148/©2021的 作者。发表通过 Elsevier 公司这是一个开放接入文章下的CCBY-NC-ND许可证(http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/)中找到。可在ScienceDirect上获得目录列表医学信息学期刊主页:www.elsevier.com/locate/imuK. Kar等人医学信息学解锁24(2021)1005812表1从GEO获得的STAD和LIHC两种基因芯片的特征微阵列Fig. 1.胃癌和肝癌中常见的显著DEM。颜色键表示差异miRNA表达量(log 2 FC),其中红色和蓝色分别表示上调和下调。(For对本图中颜色图例的解释,读者可参考本文的网络版。)上消化道癌症(UGIC)[3]。腺癌是一种起源于粘液腺的癌症,据记录在食管下段更常见在过去的三十年里,agus,胃和OGJ [4]。UGIC患者的5年生存率为15%[5]。疾病负担最近的一项统计研究报告说,16%的癌症相关死亡仅由胃癌和食管癌引起,并将如此大比例的致死性归因于预后不良的方法[6]。胃或胃癌(GC)是男性和女性癌症死亡的第二大原因,也是全球第四大常见恶性肿瘤[7,8]。癌症是由不同的生理参数,如胃腺的临界条件、胃泌素水平的差异、种系突变或甚至细菌感染[3]。仅在2018年,全球就有超过780,000人死于GC,引起了全球对病例不断增加的关注[9]。东亚是GC死亡率最高的地区[10]。在美国、欧洲和中国,胃癌的5年生存率约为25% [11]。胃腺癌(STAD)患者占GC患者的大多数(>90%),不幸的是, 晚期导致5年生存率低[12]。然而,在晚期患者中,由于手术切除是唯一的治疗方法,5年生存率可能高达50%,早期胃癌患者的治疗选择[13,14]。甚至系列加入癌症名称第一作者(出版年份)国家平台样品样本量(肿瘤/正常)GSE23739STADChia-Huey Ooi等人(2010年)瑞士GPL7731 Agilent Human miRNA Microarrays 2.0组织40/40GSE12717LIHCJian-RongYang等人(2008年)中国GPL7274 CapitalBiohumannon-coding RNA组织10/6K. Kar等人医学信息学解锁24(2021)1005813图二、 mirDIP分析选定的miRNA与肝 癌中 主要突变和改变的 基因之 间的 相 互 作用 水 平。图3.第三章。 miRNAs与胃癌 中主要突变和改变的 基因之 间相 互 作 用水 平 的 mirD IP 分 析。K. Kar等人医学信息学解锁24(2021)1005814表2参与由14种选择的miRNA调节的肿瘤过程的途径没有KEGG途径p值#基因miRNA数量1蛋白聚糖与癌症7.35E-15110142FOXO信号通路5.44E-0984143胶质瘤2.41E-0639144非小细胞肺癌3.32E-0636145乙型肝炎5.47E-0680146mTOR信号通路2.52E-0540147癌症通路3.92E-05187148癌症的中心碳代谢8.06E-0539149小细胞肺癌0.000198501410黑素瘤0.000592401411丙型肝炎0.001691701412MAPK信号通路0.0017321161413TNF信号通路0.003641601414甲状腺激素信号传导通路0.00406601415pi 3 k-akt信号通路0.0067681491416胰岛素信号通路0.008868691417凋亡0.0306164114在这种先进的设置中,由于假定的预后和诊断失败,近80%的患者术后死于远处转移和/或大多数局部复发[13,15]。因此,关注STAD的早期发现有助于提高胃癌患者的总体生存率[16]。虽然众所周知,检测早期GC是非常困难的[17],但现有的GC血清标志物,如癌细胞标志物,非胚抗原(CEA)和糖类19太有限,无法证明所需的灵敏度和特异性,以确保早期诊断[8,18]。癌症在肝脏的转移是胃肠道内另一个臭名昭著的痛苦。即使是晚期GC的远处转移也可能导致肿瘤侵入肝脏,肝脏在解剖学上是GC周围最易感的器官[19]。根据监测、流行病学和最终结果(SEER),在34%的胃癌患者中,与远处转移有关[20],约14%的患者发生肝转移[21]。肝癌是癌症相关死亡的第三大原因,也是第五大最常见的癌症[22]。大多数原发性肝癌(80%)与主要类型-人肝细胞癌(HCC)或肝细胞癌(LIHC)一致[22]。与其他癌症相比,肝癌更为复杂,因为它经历了一个逐渐发展的过程[23],既有遗传修饰,如突变,基因缺失,易位等[24],也有表观遗传改变(DNA甲基化)。在癌症晚期观察到肝脏严重功能障碍,最终导致较高的死亡率[25]。根据目前的治疗标准,到2030年估计将有超过2100万例肝癌病例[26]。迄今为止,这方面唯一的诊断方法是检测一种名为甲胎蛋白(AFP)的血清学标志物,理想值为20ng/ml [27]。然而,据报道,AFP是高度非特异性的,在所有类型的LIHC患者中检测到统计学上不显著[28]。它也被证明是作为早期肝癌的生物标志物是无效的为了消除传统方法检测癌症和转移的不确定性,早期诊断是首选[29]。多年来,有许多建议涉及不同的生物标志物,其目的不仅是早期诊断,而且是针对不同异质性癌症的预后[30]。这些生物标志物中的一些包括卵巢癌的不同类型的蛋白质[31],乳腺癌的肿瘤抑制剂[32]或胰腺癌的氨基酸[33]。但在准确性方面,当代研究更倾向于生物标志物,如DNA,RNA和蛋白质[34,35]。特别是microRNA(miRNA)在这个非常重要的问题上引起了更广泛的关注[36]。microRNA(miRNAs)是一类稳定的非编码小分子内源性RNA,大小约为19[37miRNA的主要作用是通过在转录后水平操纵信使RNA(mRNA)来调节基因表达[41因此,各种细胞网络和生物学过程如细胞生长、凋亡和转移都受到miRNA作用的影响[45 也有足够的证据证明癌症之间的相关性[48]《孝经》云:特别是在无细胞体液(血清和血浆)中漫游的miRNA被称为循环miRNA,其被认为是针对多种疾病的强大生物标志物[49]。血液中的核糖核酸酶为这些循环的miR-NA提供保护并使其保持稳定[50]。其结构的这种稳定性和检测的特异性使miRNA成为针对各种癌症类型的早期诊断和预后的潜在生物标志物[36,51]。失调的miRNA可能与某些癌症早期的肿瘤发展相关,为诊断和预后打开了一个窗口[52,53]。针对癌症的基于miRNA的疗法也在开发中,用于靶向抗miRNA剂[54]。已经针对胃肠道中最常见的癌症筛选了潜在的miRNA生物标志物[55]。已经报道了几种循环miRNA作为可能的抗GC生物标志物[56]。类似地,鉴于miRNA参与肝癌增殖[57],也提出了LIHC的多种生物标志物[58]。一体化 的 计算机 和 机 学习 理工生物科学产生了生物信息学,使数据科学和医学领域发生了前所未有的革命[38]。使用这个平台,积累关于基因表达(GE)的信息简化了预测针对包括癌症在内的几种致命疾病的合适生物标志物的技术[59,60]。在这项研究中,我们考虑分析STAD和LIHC之间对应于特定癌症突变基因的共同miRNA。虽然需要进一步的研究才能最终在这方面取得突破,但我们的研究可能为科学研究界研究miRNA作为诊断和预后生物标志物提供了重要的见解。2. 材料和方法2.1. miRNA数据集为了鉴定参与肝癌和胃癌进展的潜在miRNA表达谱,在Gene使用EXPRESSION Omnibus(GEO)(www.ncbi.nlm.nih.gov/geo/)数据库。该检索分别使用关键词“肝癌“ 和“胃癌“ 。选择的入选标准数据集是这样的-(i)微阵列数据集仅指定用于生物体“智人“,(ii)研究类型限于“通过阵列的非编码RNA分析”,(iii)仅考虑具有至少5个肿瘤和5个对照样品的数据集,以及(iv)仅考虑在1990-2019年范围内提交的数据集。从miRBase (www.example.com)检索成熟 的miRNAIDhttp://www.mirbase.org/,已发表的miRNA序列的在线数据库2.2. miRNAs的差异表达分析使用GEO2R(www.example.com)检索来自肿瘤和对照组织样品的差异表达的miRNAhttps://www.ncbi.nlm.nih。gov/geo/geo 2 r/)工具。该工具基于Bioconductor项目的GEOquery和limma R包进行评估在火山图中使用GEO2R的输出文件来鉴定每种癌症类型的显著miRNA 在这种情况下,我们使用R Shiny工具(https: //paolo.shinyapps.io/ShinyVolcanoPlot/),其中P值小于0.05,|log2光纤通道|将大于1.5的值调整为截止值以生成火山图。这些数字地面测量仪的名单,比较选定的癌症数据集,以鉴定两种癌症中通常表达的miRNA,|log2光纤通道|> 1.5,P值<0.05。K. Kar等人医学信息学解锁24(2021)1005815见图4。 常见miRNA的调控网络,其中显示了由常见的14种miRNA调控的17种途径。2.3. 用于选择通用DEM的数据组合为了覆盖更多的miRNA数据,使用另一个称为BioXpress(http:hive.biochemistry.gwu.edu/bioX press)的数据库来收集LIHC和STAD中不同表达的miRNA。它是一个癌症相关数据库,其中RNA-seq和miRNA-seq衍生的读段计数已从The Cancer Genome Atlas、International CancerGenome Consortium、EX pression Atlas和用于差异表达分析的出版物获得。根据所选miRNAs的不同调控表达,对miRNAs进行分类。然后,使用从GEO和BioXpress数据库中选择的miRNAs列表来找到在两个数据库中具有相同调控表达的重叠DEM。2.4. 分析所选miRNA与顶级癌症改变基因肝癌和胃癌的高度突变基因,使 用 CatalogueofSomaticMutationsinCancer ( COSMIC )(http://cancer.sanger.ac.uk/cosmic)中报道的数据确定。通过miRNA数据集成门户(mirDIP)(http://ophid.utoronto.ca/mirDIP)显示10个最突变基因中每一个的miRNA-基因相互作用的特异性。将属于26种不同miRNA数据库(包括miRBase,microrna.org和DIANA microT-CDSv5)的数据整合到mirDIP软件中,使用户能够收集与miRNA-靶基因相互作用相关的更有力的数据。结合26个数据库中所有可用数据的置信度得分,miRDIP算法提供了一个综合得分,该得分确定了miRNA与其靶基因之间的相互作用水平,分为以下几类:“非 常 高 ” 、 “ 高 ” 、 “ 中 等 ” 和 “ 低 ” 。2.5. 肿瘤相关miRNAs进行了路径分析,以更好地了解K. Kar等人医学信息学解锁24(2021)1005816图五. miRNA-基因-通路网络显示了涉及17条通路的5个关键基因。在14种miRNAs中,有8种与肿瘤发生调控的关键基因六边形、圆角矩形和椭圆分别表示miRNA、途径和基因肿瘤相关的选择的miRNA的功能作用。生物信息学工具DIANA-mirPathv.3(http://www.microrna.gr/miRPathv3)用于该途径分析。这种方法有助于确定由选定的miRNAs调控的关键分子途径和靶基因,主要是那些参与肿瘤发展的基因。2.6. 基于患者生存期的预后分析通过OncoLnc(http://www. oncolnc.org/)上提供。OncoLnc是一种交互式工具,可对癌症基因组图谱(TCGA)表达数据进行深入分析,到 研究存活率 关联式 lncRNA,miRNA, 和mRNA。OncoLnc包含来自TCGA mRNA、miRNA和MiTranscriptome数据的21种癌症类型的患者生存数据。Kaplan-Meier生存曲线用于显示患者组之间随时间推移的生存差异。此工具用于将选定的肝癌和胃癌的DEM。在这种情况下,p值0.05被认为是统计学显著的预后分析,<选择miRNAs。2.7. miRNA靶向DEG的鉴定及miRNA-基因-肿瘤网络的使用miRWalk v2.0(www.example.com)鉴定所选miRNA靶向的差异表达基因(DEG)http://mirwalk.umm。uni-heidelberg.de),其是容纳预测的和实验验证的miRNA-靶标相互作用的在线数据库。 该工具利 用 12 个 预 测 程 序 ( miRWalk 、 miRanda 、 miRDB 、 MicroT 4 、miRMap、miRNAMap、miRBridge、PITA、PICTAR 2、RNAhy-brid、RNA 22和TargetScan)来预测用于后续分析的靶基因。肝癌和胃癌的DEG也被收集DEG。构建复合靶基因与相应miRNA相互作用的生物标志物(miRNA)-基因-癌症网络,并使用Cytoscape软件可视化。2.8. 预测基因已知miRNA通过同步其靶基因的表达来执行其功能,因此需要注释miRNA靶向DEG的生物学功能。为了探索对应于最终选择的DEM的DEG的意义,进行分析以找出过度代表的途径、基因集富集和信号传导途径影响。使用生物网络基因本体工具(BiNGO)(http://apps.cytoscape.org/apps/bingo),显著性阈值为0.05, 生物网络基因Ontology tool(BiNGO)是一个cytoscape插件开源Java工具,可以帮助确定一组基因中显著过度代表的3. 结果3.1. 胃癌和肝癌相关miRNAs的筛选与鉴定从基因表达综合数据库(GEO)中为每种癌症选择一个基因芯片。基因芯片GSE 23739代表胃癌(STAD),而基因芯片GSE 12717代表肝癌(LIHC)。两种基因芯片的基本特征汇总在表1中。然后使用GEO2R工具分析收集的数据集,通过比较肿瘤和对照组织来识别重要的DEM使用基因表达谱交互分析2(GEPIA 2)样品ShinyVolcanoPlot工具用于生成火山图,(http://gepia2.cancer-pku.cn/),这是一种生物信息学工具,遵循标准处理管道,用于分析来自TCGA和GTEX项目的肿瘤和正常样品的RNA测序表达数据。然后利用从miRWalk v2.0和GEPIA 2收集的LIHC和 STAD 的 DEG 通 过 生 物 信 息 学 & 进 化 基 因 组 学(http://bioinformatics.psb)绘制维恩图。ugent.be/webtools/Venn/)上提供。只有来自Venn分析的重叠基因被考虑用于进一步分析,并被认为是miRNA靶向的。截止周长:|log2(折叠链)|> 1.5,p值<0.05。考虑与以下标准相关的DEM进行进一步分析。在输出之后,与两个芯片相关联的26个DEM在补充表1中列出。在GSE 23739的情况下,发现26个选择的DEM中的21个上调,发现其余5个下调。在GSE 12717的情况下,13种miRNA上调,另外13种下调(图1表S1)。&K. Kar等人医学信息学解锁24(2021)1005817图六、has-miR-183- 5 p、has-miR-126- 3 p、has-miR-25- 3 p和 has-miR-221- 3 p的高和/或低风险组中STAD患者的总生存期(OS)分析。为了确保检索数据集的有效性,通过从STAD和LIHC提取DEM来评估来自基于TCGA的Bioexpress数据库的另一个miRNA数据集。仅发现15种miRNA存在于GEO数据库和Bioexpress数据库中,具有相同的调控相互作用,并最终选择用于进一步探索(表S2)。3.2. miRNAs与癌症相关基因选择的15种miRNA与STAD和LIHC中突变的基因保持特定水平的相互作用。为了确定这种miRNA-基因相互作用的特异性,首先,使用COSMIC工具来鉴定两种癌症中最常见的10个突变基因。在胃癌中改变最多的基因是-TP 53(38%)、LRP 1B(29%)、FAT 4(19%)、PREX 2 ( 19% ) 、 PTPRT ( 14% ) 、 KMT 2C ( 14% ) 、 ARID 1(14%)、CDH1(13%)、ZFHX3(13%)和TRRAP(13%)。在肝癌中,改变 最 多 的 基 因 是 -TP 53 ( 28% ) 、 LRP 1B ( 28% ) 、 PREX 2(23%)、CTNNB 1(21%)、ERBB 4(19%)、PTPRT(19%)、ZFHX 3(19%)、FHIT(19%)、KMT 2C(18%)和CAMTA 1(18%)。然后,进行mirDIP分析以证明胃癌和肝癌中15种miRNA与相应的10种改变的基因之间的相互作用程度(表S3和表S4)。该分析令人信服地表明,所选miRNA靶向胃癌和肝癌中所有频繁改变的基因;大多数具有中等至高范围的相互作用,表明miRNA与调节性癌症途径方面的改变基因之间存在非常强大的联系。图2描绘了肝癌中15种miRNA与突变基因之间的相互作用程度,图3显示了胃癌中15种miRNA与突变基因之间的相互作用程度。3.第三章。3.3. miRNAs与靶基因的通路分析及调控网络构建使用生物信息学工具DIANA-mirPath,对15个miRNAs进行通路分析。发现miRNA hsa-mir-203 a-3 p没有靶基因,因此没有调节的途径。K. Kar等人医学信息学解锁24(2021)1005818见图7。 has-miR-183- 5 p、has-miR-126- 3 p、has-miR-25- 3 p和has-miR-221- 3 p的高和/或低风险组中LIHC患者的总生存期(OS)分析。图8.第八条。生物标志物-基因-癌症网络显示STAD 和LIHC的4种选定DEM 靶向的差异表达基因(DEG)。K. Kar等人医学信息学解锁24(2021)1005819DIANA-mirPath预测工具的TarBase 7.0数据库。如分析所揭示的,发现其余14种miRNA参与总共66种不同的途径(表S5)。然而,只有17条通路参与了所有14种miRNA都参与的各种肿瘤过程,单义基因的数量上升到485个(表2)。分析显示,就靶基因而言,调节最多的途径是癌症中的β-途径、PI 3K-Akt信号途径、MAPK信号途径和癌症中的蛋白聚糖(表S6)。分析进一步证实,在这种情况下,所有14种miRNAs对不同类型的肿瘤进展都具有一定的调节作用,并且在失调时可能是致癌的。为了从通路分析中得出清晰的描述,创建了一个调控网络,该网络展示了由14种miRNA调节的17种常见生物通路(图4)。扩大的网络再次保证了这14种miRNAs的失调事件是非常不可能的--可能只是随机发生的。相反,参与所有17种癌症途径的14种miRNA被认为是多种癌症进展背后的潜在致病因子。然而,这些microRNA发挥的功能作用要通过分析它们与它们靶向的基因的相关性来实现。此外,所有的癌症途径都由它们所调控的基因重新定义。为了找出这一系列可能性中的遗传改变,我们通过考虑14种miRNAs和17种选定途径中涉及的关键基因构建了另一个调控网络(图1)。 5)。该分析表明,只有5个共同基因,即-KRAS,NRAS、AKT1、AKT2和AKT3在改变17种不同的通路中起关键作用。与此同时,14个miRNAs中的8个仍然与调节肿瘤发展的关键基因因此,可以从这个miRNA基因通路网络中感知到一个复杂的观点,其中可以对8种常见的调节所有癌症通路的miRNA进行评论(图1)。5)。3.4. 存活的致癌miRNAsOncoLnc分析通过绘制胃癌和肝癌患者的总生存期(OS),揭示了常见差异表达miRNA的预后价值。Kaplan-Meier生存曲线用于可视化生存分析。15个DEM中只有4个在生存率方面具有统计学意义,即,hsa-miR-183- 5 p、hsa-miR-126- 3 p、hsa-miR-221- 3 p和hsa-miR-25- 3 p(图6和图7)。7)。其中,hsa-miR-126- 3 p在胃癌中上调(图6),但在肝癌中下调(图7)。因此,hsa-miR-126- 3 p的上调显著降低了小鼠的存活率。胃癌患者的基因表达下调肝癌的存活率。另外3种miRNAs在两种癌症中均表现出上调,并显著降低了生存率患者(图)6和7)。因此,这4种miRNA与胃癌和肝癌患者的不良预后显著相关,并且可能是潜在的预后和诊断生物标志物。3.5. 靶基因识别和联网miRWalk v2.0数据库用于鉴定上述4种潜在生物标志物的选择性miRNA靶向差异表达基因(DEG)。miRNA hsa-miR-221- 3 p提供总共47053个靶DEG,而miRNA hsa-miR-25- 3 p、hsa-miR-183- 5 p和hsa-miR-126- 3 p分别靶向40933、33000和7215个DEG然后使用生物信息学工具GEPIA 2评估胃癌和肝癌中的DEG。 截止值为|log2(倍数链)|> 1.5,胃癌检出DEG 1885例,胃癌检出DEG 666例,在肝癌的情况下被识别出来。然后将从GEPIA 2和miRWalk v2.0收集的DEG组合,以通过来自生物信息学和进化基因组学网站的维恩图识别重叠的DEG。3357和967个重叠基因,在肝癌的情况下,发现25个基因被hsa-miR-126- 3 p靶向,345个基因被hsa-miR-221- 3 p靶向,316个基因被hsa-miR-25- 3 p靶向,281个基因被hsa-miR-183- 5 p靶向。类似地,在胃癌的情况下,hsa-miR-126- 3 p靶向112个基因,hsa-miR-221- 3 p靶向1163个基因,hsa-miR-25- 3 p靶向1090个基因,hsa-miR-183- 5 p靶向992个基因(表S7)。将来自表S7的基因组合以再次重叠,以同时针对胃癌和肝癌两者精确定位相应miRNA靶向的DEG。然后,我们构建了一个复杂的生物标志物-基因-癌症网络,将靶基因与各自的miRNA相互作用复合在一起(图8)。我们指出,每个miRNA的唯一靶基因和4个miRNA共同靶向的基因都可能调控胃癌和肝癌相关通路。发现14个DEG仅针对miRNA hsa-miR-183- 5 p。同样,18个基因被hsa-miR-221- 3 p特异性靶向,11个基因被hsa-miR-25- 3 p特异性靶向,只有2个基因被hsa-miR-126- 3 p特异性靶向。18个基因仅在miRNAshsa-miR-183- 5 p和hsa-miR-221- 3 p之间以及miRNAs hsa-miR-183- 5 p和hsa-miR-25- 3 p之间共有。发现总共46个靶基因专门针对三种miRNA-hsa-miR-183- 5 p、hsa-miR-221- 3 p和hsa-miR-25- 3 p。只有3个靶基因在hsa-miR-221- 3 p、hsa-miR-126- 3 p和hsa-miR-25- 3 p之间是唯一共同的,并且只有1个基因在miRNAs hsa-miR-183- 5 p、hsa-miR-221- 3 p和hsa-miR-126- 3 p之间以及在hsa-miR-183- 5 p、hsa-miR-25- 3 p和hsa-miR-126- 3 p之间是共同的。该分析的最突出的发现是,仅发现4个基因(NCAPH、ETV 4、C0L4A2和WDR 72)被所有4种miRNA靶向(图1)。 8)。3.6. 功能富集分析为了通过分析DEG的功能注释来找出过度代表的途径,使用BINGO-一种基于java的生物信息学分析强调通过GO-生物过程(图S1)、GO-细胞组分(图S2)和GO-分子功能(图S3)的DEG的基因集富集和统计学意义;(表S8)。在生物学过程方面,可以看出生物标志物靶向的DEG与许多细胞过程显著相关,例如细胞周期、细胞分裂和染色体分离的调节(图S1)。在细胞成分中,染色体和一些特定的染色体区域,即,发现细胞核和着丝粒比其他细胞更有可能宿主DEG(图S2)。在分子功能方面,发现DEG过度参与趋化因子活性和蛋白质结合,并且发现与任何酶活性几乎没有关系(图1)。 S3)。4. 讨论对于预测用于肿瘤诊断和预后的最合适的miRNA的免疫信息学方法,从TCGA提取miRNA数据集被认为在提高准确性方面非常有用[61]。我们的研究依赖于从GEO和基于TCGA的Bioexpress数据集进行数据挖掘的相同方法来预测早期诊断和预后的生物标志物。特别是在预后预测方面,TCGA数据集具有广泛用于多种癌症病例,即肝癌(HCC)[62[69]、结肠癌[70]、胃腺癌(STAD)[71]、神经胶质瘤母细胞瘤[72同样,在转移连接的情况下[80],诊断预测在miRNA生物标志物的分类[81 据我们所知-边缘,所有以前的免疫信息学研究都集中在预测K. Kar等人医学信息学解锁24(2021)10058110在某些实施方案中,所述方法可用于单一肿瘤或癌症类型或亚型的生物标志物,但不能一次用于多种癌症。另一方面,我们的研究展示了预测一组常见的miRNA生物标志物的方法,这些生物标志物可以对抗世界上两种最常见的癌症:胃癌和肝癌。我们特别针对上消化道(GI)癌症的两种最突出的亚型:STAD和LIHC,用于预测预后和早期诊断生物标志物,这从未尝试过。在这些基于miRNA表达的签名预测技术方面,通过患者的生存分析来实现所需的验证检查这项研究令人信服地表明,miRNA生物标志物的有效性得到了适当的审查,因为我们使用了一种名为OncoLnc的交互式工具进行生存分析,它对基于TCGA的miRNA进行了非常彻底的分析,可以同时与21种癌症类型相关联。该工具的这一独特功能在我们的病例中特别有利,因为我们寻求针对STAD和LIHC的共同预后生物标志物。从分析中得出的预后值的绘图有助于缩小到先前从预测途径分析中发现的14个中的4个最有效的DEM。使用SELDI-TOF进行了许多临床研究,通过尿液分析的MS技术验证主要GI肿瘤的常见分子标志物水平[84相比之下,我们的研究仅强调用于预测特异性miRNA生物标志物的生物信息学工具,因为它们在所述亚型中具有重要性,因此没有进一步进行临床验证过程,这与上述关于尿的研究。已经发现miRNA组,即miRNA组,在特异性和准确性方面,作为生物标志物的miRNA比单独的miRNA用于肿瘤检测[87我们的研究在生存分析后确定了4种miRNAs- miR-221、miR-25、miR-183和miR-126,它们通常与STAD和LIHC中影响肿瘤进展有关此外,研究了这4种miRNAs的组合。通过我们的工作首次门控,结果很有希望构建一个网络,将这种组合的所有功能作用联系起来,它直接与调节两种癌症的特定靶基因产生共鸣除此之外,我们选择的4种DEM的miRNA组是迄今为止第一个被靶向为两种上消化道肿瘤的唯一常见生物标志物的在生物学功能方面,已知miR-221是与肿瘤的侵袭、转移[92,93]和耐药性[94,95]相关的突出miRNA。许多报告证实了miR-221在多种主要癌症中的上调[96,97]。我们的研究与先前的研究保持一致,因为发现miR-221在STAD和LIHC的情况下均上调,并且显著参与相应肿瘤的病理发展。miR-25的致癌作用被认为是相当动态:具有致癌[98-101 ]和肿瘤抑制作用 属性[102]基于 细胞特征 根据各种问题研究这项研究发现miR-25是致癌的,在两种癌症中上调,对肿瘤进展有很大影响。至于miR-183,它直接与癌症的不同阶段有关,如肿瘤发生、代谢、凋亡和增殖[103]。大多数关于miR-183的研究显示癌细胞中miRNA的上调[104,105],其中很少有人将其称为下调(结直肠癌和骨癌)[106,107]。然而,我们的研究支持大多数,因为发现miR-183在两种癌症病例中均上调。在miR-126方面发现了唯一的对比情况,因为它在STAD中上调,但在LIHC中下调。这一发现与其他与miR-126相关的研究一致,其中这种特定的miRNA发挥了不同的致癌作用。5. 结论我们的研究提供了不同miRNA表达数据集的综合分析,并结合使用数据挖掘和计算生物学来解释生物信息学数据,使我们能够识别针对多种癌症的预后生物标志物。我们发现了由hsa-miR-126- 3 p、hsa-miR-221- 3 p、hsa-miR-25- 3 p和hsa-miR-183- 5 p组成的miRNA组合,其在肝癌和胃癌的情况下均显示出高诊断和预后准确性。这项研究推测,这些miRNAs提高了有希望的非侵入性筛查LIHC和STAD早期检测的机会。我们还鉴定了所有候选miRNA共有的四个靶基因(NCAPH、ETV 4、COL4A2和WDR 72),这些基因可以进一步利用,并用作精确选择用于LIHC和STAD的诊断、药物开发和管理的靶标的来源。由于结果是基于计算机模拟分析,因此需要进一步的大规模前瞻性和深入的实验研究来验证这些miRNA的临床相关性。竞合利益作者声明,他们没有已知的可能影响本文所报告工作确认M.S.H感谢孟加拉国Noakhali科学技术大学Research Cell和孟加拉国科学技术部研发部门提供研究资金。M.S.H还感谢Noakhali科技大学生物技术和遗传工程系(BGE)为研究设施提供帮助。附录A. 补充数据本 文 的 补 充 数 据 可 在 https : //doi 网 站 上 找 到 。org/10.1016/j.imu.2021.100581。引用[1] Niveditha D,et al. Common and unique microRNAs in multiplecarcinomasregulate similar network of pathways to mediate cancerprogression. Sci Rep2020;10(1):2331.[2] AhaniJA,et al.食管和食管胃连接部癌症2015;13(2):194-227. 版本1.2015。[3] SongS,Ajani JA.microRNA在上消化道肿瘤中的作用道。Nat Rev Gastroenterol Hepatol2013;10(2):109-18。[4] BrownLM,Devesa SS,Chow WH.食管腺癌的发病率在美国白人中的性别、阶段和年龄。 J Natl Cancer Inst 2008;100(16):1184-7.[5] SiegelR,Naishadham D,Jemal AJ. Cancer statistics 2012;62(1):10-29.2012年。[6] Fitzmaurice C,et al. Global Burden of Disease Cancer Collaboration Global,regional,and national cancer incidence,mortality,years of life lost,yearslivedwith disability,and disability-adjusted life-years for 32 cancer groups,1990 to2015:a systematic analysis for the 全球疾病负担研究2017;3(4):524[7] Seevaratnam R等人,胃癌患者应评估多少淋巴结?系统综述2012;15(1):70-88。[8] 血浆microRNAs,miR-223,miR-21和miR-218,作为胃癌检测的新的潜在生物标志物。 PloS One 2012;7(7)
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