绿茶中主要多酚物质--表没食子酸没食子儿茶素没食子酸酯的抗癌作用

埃及基础与应用科学杂志5（2018）1评论文章绿茶中主要多酚物质--表没食子酸没食子儿茶素没食子酸酯的抗癌作用Islam Radya，b，Hadir Mohameda，Mohamad Radyb，Imtiaz A.Siddiquia，Hasan Mukhtara，a美国威斯康星大学麦迪逊分校医学与公共卫生学院皮肤科，WI 53706b埃及开罗爱资哈尔大学理学院动物学系阿提奇莱因福奥文章历史记录：2017年11月14日收到2017年12月6日接受2017年12月19日在线发布保留字：绿茶EGCG抗癌作用癌症纳米化学预防A B S T R A C T（-）-表没食子儿茶素-3-没食子酸酯（EGCG）是绿茶（GT）中的主要生物活性儿茶素，其作为一种药剂的研究已经进行了近三十年，最初是因为其癌症化学预防作用，然后是因为其癌症化学治疗能力。该药剂在多种临床前细胞培养和动物模型系统中显示出相当大的抗癌作用然而，其对人类患者的临床应用受到各种原因的阻碍，包括其稳定性和生物利用度。因此，越来越多的研究评估来自使用表没食子儿茶素没食子酸酯的影响被用于与其他药物组合或通过利用创新的载体设置。在这里，我们总结了目前对EGCG的抗癌作用及其与其他组合对不同类型癌症的影响的理解。此外，我们还提出了可用的信息，为EGCG的可能的作用机制©2017曼苏拉大学。由爱思唯尔公司制作和主持这是一篇开放获取的文章，CC BY-NC-ND许可证（http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/）。内容介绍1EGCG的抗癌作用3诱导凋亡3调节细胞增殖4抑制血管生成和相关机制4表没食子儿茶素没食子酸酯组合的抗癌作用诱导细胞凋亡6细胞增殖的调节抑制血管生成和相关机制18表没食子儿茶素没食子酸酯结合纳米颗粒的抗癌作用19结论19鸣谢. 19附图标记20介绍癌症是一组涉及异常细胞生长的疾病，有可能侵入或扩散到身体的其他部位[1]。它是影响人类的主要疾病之一，*通讯作者：皮肤科，威斯康星大学麦迪逊分校，医学科学中心，#B-25，1300大学大道，麦迪逊，威斯康星州53706，美国。电子邮件地址：hmukhtar@wisc.edu（H. Mukhtar）。例如，作为全世界死亡率的主要原因之一，每年有超过1000万新患者被诊断患有癌症，并且超过600万人的死亡与癌症相关，约占全世界死亡的12%[2]。据认为，到2020年将有近1500万新的癌症病例被诊断出来[2，3]，预计到2025年可能会增加到2000万以上[2，4]。预计到2030年，人口的增长和老龄化可能会使新的癌症病例增加到2170万例，其中约有1300万例癌症死亡[5]。癌症的发展是一个多因素的过程[6]，https://doi.org/10.1016/j.ejbas.2017.12.0012314- 808 X/©2017曼苏拉大学。由爱思唯尔公司制作和主持这是一篇基于CC BY-NC-ND许可证的开放获取文章（http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/）。可在ScienceDirect上获得目录列表埃及基础与应用科学杂志杂志主页：www.elsevier.com/locate/ejbas2I. Rady等人 /埃及基础与应用科学杂 志 5（2018）1-23Fig. 1. 绿茶叶组成示意图。由外部因素如传染性有机体、环境污染物、烟草和不健康饮食引起，或由内部因素如激素、遗传基因突变和免疫条件共同或单独作用引起癌症的发生[7]。由于癌症在全球范围内与如此高的发病率和死亡率相关，因此迫切需要确定这种疾病的管理方法，其中目前的治疗方式主要是手术、基于放射的治疗、化疗、基因治疗和/或激素治疗[2]。天然产品，特别是那些从植物中提取的天然产品，自医学诞生以来一直被用来帮助人类维持健康[8]。如今，就像古代一样，天然化合物仍然是补救措施的决定因素[9]。草药医学或草药学（也称为植物疗法）是植物学的研究，并将植物用于药用目的或补充饮食，已经应用了数千年，但研究人员最近才开始在分子，细胞和组织水平上研究其作用模式[10人们还坚信，天然存在的植物基天然化合物在适当配制和施用时在癌症管理中具有关键作用。化学预防，特别是通过使用能够在一个或多个步骤阻碍致癌过程的天然存在的植物化学物质，是癌症管理的理想方法[13]。在天然化合物中，自从我们在描述其对癌症的潜在益处方面开展了初步工作以来，绿茶已在全球范围内在各种癌症模型中进行了广泛的研究，并且所得到的数据非常有希望。 绿茶茶叶包含多种成分（图1），这些成分被证明对人体健康有益。绿茶多酚是黄酮醇，通常称为儿茶素[14]，在绿茶中的含量高于红茶或乌龙茶[15]。1929年，日本的Tsujimura首次分离出茶儿茶素[16]，此后在绿茶叶中发现了四种主要类型的儿茶素（表1）：（-）-表没食子儿茶素-3-没食子酸酯（EGCG）约占绿茶叶中总儿茶素的59%，（-）-表没食子儿茶素（EGC）（19%），（-）-表儿茶素-3-没食子酸酯（ECG）（13.6%）和（-）-表儿茶素（EC）（6.4%）[17，18]。这些儿茶素之间的功能和结构差异归因于B环上羟基的数量（图1）。 2）和存在或不存在没食子酰基部分[18]。在这些儿茶素中，EGCG是研究最多的，并且被认为在癌症预防和治疗活动中起关键作用[19已经进行了几项研究来检查EGCG对各种体外癌症相关分子靶标和体内模型的影响，以用于潜在的癌症化学预防和治疗[24]。这些研究中的绝大多数观察到，EGCG抑制了大量的抗癌分子靶点（图3）和癌症相关的细胞过程[25]。尽管在临床前环境中取得了成果，但由于许多原因，包括低效的全身递送和生物利用度，其对人类的应用取得了有限的成功已经利用了几种优化方法，包括利用基于纳米颗粒的EGCG递送来规避这些问题，例如，我们在一项开创性研究[26]中引入了“纳米化学预防“的新联合治疗或多药治疗（相对于单药治疗）是消耗一种以上药物的治疗。已经有一些重点，确定结合表没食子儿茶素没食子酸酯与其他饮食剂的影响。几项研究表明，通过将它们与化学上相似或不同的化合物协同组合，可以进一步增强单个药物的抗癌功效和作用范围（图4）。这样的I. Rady et al./Egyptian Journal of Basic and Applied Sciences 5（2018）1表1干绿茶组合物。分子基团组分分子式MW（g/mol）干茶提取物主要生物学效应多酚表儿茶素C15 H14 O6 290.26 30儿茶素表儿茶素-3-没食子酸酯C22 H18 O10442.37表没食子儿茶素C15 H14 O7 306.27抗病毒作用。表没食子儿茶素没食子酸酯C22 H18 O11458.375黄酮醇缩酚山奈酚C15 H10 O6 286.23 5-槲皮素C15 H10 O7 302.236杨梅素C15 H10 O8318.2351Theogallin C14 H16 O10 344.27 2绿原酸C16 H18 O9354.31香豆酰奎宁酸C16 H18 O8338.312有机酸抗坏血酸C6H8O6176.1241没食子酸C7 H6 O5170.12 0.5奎尼酸C7 H12 O6192.17 2叶酸C19 H19 N7 O6441.404 0.5其他有机酸氨基酸茶氨酸C7H14N2O3174.24c-氨基丁酸C4 H9 NO2 103. 121 2甲基黄嘌呤咖 啡 因C8H10N4O2194.197-10增加警觉性和轻度利尿作用。可可碱C7 H8 N4 O2180.164茶碱C7 H8 N4 O2180.167碳水化合物糖苷铝、氟、锰、铁、镁、钾、磷、锌、硒和钠。–挥发性皂苷C58 H94 O27 1223.3630.02-芳樟醇C10 H18O 154.254-辛二烯C15 H24204.357香叶醇C10 H18O154.253橙花叔醇C15 H26O 222.37a-萜品醇C10 H18O 154.25顺式茉莉酮C11 H16O164.246吲哚C8 H7N 117.15b-Inone C13 H20O192.3021-辛醛C8H16O128.215吲哚-3-甲醇C9 H9NO 147.18b-卡环烯C15 H24204.36特性.维生素B1 C12 H17 N4 OS+ 265.355核黄素（B2）C17 H20 N4 O6376.369烟酸（B3）C6 H5 NO2123.111维生素B6 C8 H11 NO3169.18维生素E C29 H50 O2430.717b-胡萝卜素C40 H56536.888叶绿素- C 55 H 72 O 5 N 4 Mg893.509联合用药可能有效降低药物剂量和耐药性，同时表现出更高的治疗效果[27研究表明，当与其他膳食剂（如[6]-姜辣素[30]、姜黄素[31]、洛伐他汀[32]、槲皮素[33]、萝卜硫素[34]、人参二醇[35]和紫檀芪[36]）组合时，EGCG可以在体外和体内协同抑制癌细胞（表2）。一些证据也可用于联合化疗药物，如5-氟尿嘧啶[37]、卡培他滨[38]、顺铂[39]、多西他赛[40]、多柔比星[41]和替莫唑胺[42]，或其他药物，如丁酸钠[43]、维生素C和氨基酸[44]。EGCG与这些分子的组合可以协同抑制癌细胞增殖[45，46]，诱导凋亡[47，48]并抑制肿瘤血管生成和生长[40]，仅列举了受这种合并影响的几种途径一方面，这种协同效应可能与增强的EGCG生物利用度有关[49]。研究发现，天然小分子，如槲皮素，可以增加体外和体内EGCG的生物利用度[33]。目前的文献总结了目前对EGCG单独使用以及与其他饮食和药物组合使用的抗癌作用的理解。EGCG抗癌作用诱导凋亡细胞凋亡是导致细胞死亡的基因编码程序，其涉及整个动物王国的正常发育和稳态[50]。它是已知调节癌症发生和/或扩散的主要事件[2]。凋亡的形态学特征包括细胞皱缩、核碎裂、染色质浓缩和膜起泡[50细胞凋亡可以通过一种或两种途径，内在和/或外在途径[53]。内在途径，也称为作为线粒体途径，可以通过细胞内应激诱导，经由DNA损伤或氧化应激导致线粒体细胞色素C释放以形成线粒体复合物[54]。 该复合物由细胞色素C、凋亡蛋白酶激活因子1（Apaf-1）和半胱天冬酶原-9（procaspase-9）组成[55]，后者可激活半胱天冬酶-9（Caspase-9）、半胱天冬酶-3（Caspase-3）和半胱天冬酶-7（Caspase-7）[56]。否则，外部死亡配体Fas配体（FasL）、肿瘤坏死因子α（TNFα）和TNF相关的凋亡诱导配体（TRAIL）可诱导凋亡途径或死亡受体途径[57]。这些配体4I. Rady等人 /埃及基础与应用科学杂 志 5（2018）1-23图二.绿茶儿茶素的分子结构。与其细胞表面受体TNFR 1和TNFR 2、死亡受体DR 4和DR 5以及Fas结合，导致Caspase- 8、Caspase-3和Caspase-7的顺序激活[58]。此外，细胞凋亡受几种蛋白质如BCL-2[59]、BAX[60]、BCL-XL[61]、BCL-XS[62] 、 BAD[63] 、 BAK[64] 、 BID[65] 、 BIM[66] 、CAXA[67]、XIAP [68]、BAX [69]、BAX [6[68]，NOXA[69]，SMAC[70]，MCL-1[71]和c-FLIP[72]。在PC 3前列腺癌细胞[47]、MCF-7乳腺癌细胞[73]和PANC-1、MIA-Pa- Ca-2、Hs 766 T和AsPC-1胰腺癌细胞[48]中，EGCG通过内源性线粒体途径经由半胱天冬酶-9的活化诱导细胞凋亡（表3）。EGCG还显示通过激活Fas、DR 5和Caspase-8，通过MIA-Pa-Ca-2胰腺癌细胞中的外源性死亡受体途径诱导细胞凋亡[74]。此外，EGCG下调抗凋亡蛋白的表达，例如PANC-1、MIA-Pa-Ca-2、Hs766 T和AsPC-1胰腺癌细胞[48]、MDA-MB-231乳腺癌细胞[75]中的BCL-2 ， NCI-H295 肾上腺癌细胞[76] 和PC-12 嗜铬细胞瘤细胞[77]，PANC-1中的BCL-XL，MIA-Pa-Ca-2，Hs 766 T和AsPC-1细胞胰腺癌细胞[48]和NCI-H295肾上腺癌细胞[76]，MCF- 7乳腺癌细胞[73]和NUGC-3胃癌细胞中的存活素[78];以及NCI-H295肾上腺癌细胞中的XIAP[76]。此外，发现EGCG上调促凋亡蛋白的表达，包括NCI-H295肾上腺癌细胞中的Apaf-1和BAD[76]以及PANC-1、MIA-Pa-Ca-2、Hs 766 T和AsPC-1胰腺癌细胞[48]。此外，在NCI-H295人肾上腺癌细胞中，EGCG通过内源性和外源性途径、调节蛋白和内质网应激，经由激活半胱天冬酶依赖性、半胱天冬酶非依赖性死亡受体、下调抗凋亡蛋白BCL-2、BCL-XL和XIAP以及上调促凋亡BAD和BAX来诱导细胞凋亡[76]。通过用过乙酸酯基团修饰反应性羟基来合成pEGCG，并且发现当与MDA-MB-231人乳腺癌细胞一起培养时，pEGCG被转化并累积成亲本EGCG。发现pEGCG通过肿瘤组织中的细胞凋亡诱导在体内显著抑制肿瘤生长[79]。细胞增殖增殖是癌症发展和进展的重要部分，表现为细胞周期相关蛋白的表达和/或活性改变[80]。同样，细胞周期是细胞生长和分裂的过程[2]。细胞周期调节蛋白包括细胞周期蛋白、细胞周期蛋白依赖性激酶（Cdk）、CDK相互作用蛋白（CIP）如p21、激酶抑制蛋白（KIP）如p27、Cdk抑制剂（INK）如p18和其它蛋白如p53和存活素[80然而，在癌症中，这种调节过程发生故障，导致不受控制的细胞增殖并最终导致肿瘤的生长和进展[2]。已有许多证据表明，EGCG可通过细胞周期调节蛋白调节细胞周期机制，导致细胞周期停滞和细胞增殖抑制。EGCG可以诱导大多数G 0/G1细胞周期停滞[45，48，84此外，EGCG通过调节AsPC-1、Hs 766 T、PANC-1和MIA-Pa-Ca-2胰腺癌细胞中的细胞周期蛋白D1、cdk 4、cdk 6、p21和p27诱导G1细胞周期停滞[48]。类似地，EGCG通过抑制EGFR/细胞周期蛋白D1信号传导诱导G 0/G1细胞周期阻滞来抑制A549、H460和H1650肺癌细胞的细胞增殖[86]。同样，EGCG通过细胞类型特异性方式抑制LNCaP和DU-145前列腺癌细胞中的细胞增殖，这可能是由WAF 1/p21介导的G 0/G1期细胞周期停滞[87]。此外，EGCG通过基因表达调控诱导HeLa和CaSki宫颈癌细胞中的G1细胞周期停滞[85，88]。此外，EGCG还通过ERK、IKK和PI 3 K信号通路抑制细胞周期蛋白D1并激活p21，以抑制HCT- 116、Caco-2、HT-29和SW 480结直肠癌细胞中的细胞增殖[89]。EGCG还通过抑制Cip 1/p21诱导A431皮肤癌细胞的细胞周期停滞，而Kip 1/p27、CDK 2和细胞周期蛋白D1无任何变化，而CDK 4仅在低剂量时降低[90，91]。抑制血管生成及相关机制像所有细胞一样，癌细胞需要持续的营养和氧气供应才能生长和分裂[92]，因此没有足够的血液供应，癌症可能不会生长[93]。血管生成是一种生理过程，通过该过程，新血管从预先存在的血管形成[94] 。 癌 症 通 过 分 泌 各 种 生 长 因 子 （ 如 血 管 内 皮 生 长 因 子（VEGF））诱导血管生成，血管内皮生长因子（VEGF）是血管生成的主要贡献者，增加了给定网络中的毛细血管数量[95]。抑制肿瘤血管生成增加了肿瘤组织的死亡（坏死），而原发性肿瘤中肿瘤坏死的存在与血管生成反应有关I. Rady et al./Egyptian Journal of Basic and Applied Sciences 5（2018）1图3.第三章。表没食子儿茶素没食子酸酯的调节作用示意图这个纸箱是基于可用的文献有关的抗癌作用的表没食子儿茶素没食子酸酯。[96此外，癌细胞运动、迁移和侵袭在癌症转移中起重要作用[99]。因此，抑制癌细胞运动、迁移或侵袭可阻止转移，这是超过90%的患者死亡的原因[100]。在临床前模型系统下测试的多种人类癌症中，EGCG已证明在抑制血管生成、坏死、运动性、侵袭、迁移和转移标志物方面的潜在功效。在A549肺癌细胞中，观察到EGCG通过抑制HIF-1a和VEGF蛋白表达抑制IGF-1[101-通过抑制HIF-1α蛋白表达和VEGF、IL-8和CD 31的HIF- 1α依赖性表达以及Akt的活化来抑制癌细胞[104]。此外，EGCG通过上调HIF-1α、VEGF、COX-2、p-Akt和p-ERK抑制尼古丁诱导的迁移、侵袭[105]。类似地，在肺NCI-H460癌细胞中，EGCG通过抑制HIF-1α蛋白表达和VEGF、IL-8和CD 31的HIF-1α依赖性表达以及激活Akt来抑制血管生成[104]。在H1299和Lu99肺癌细胞的体外伤口愈合试验中，EGCG也能够抑制细胞运动性[106]。在卵巢癌中，EGCG通过抑制SKOV3细胞中的Hsp90分子伴侣系统来抑制细胞运动[107]。在乳腺癌中，仅10 μM的EGCG能够通过下调Hs578T乳腺中的VEGF表达来抑制细胞迁移[130]。 在NF 639乳腺癌细胞中，EGCG通过激活FOXO3a信号传导诱导雌激素受体a表达来抑制分支集落生长和细胞侵袭[108]。在MCF-7癌细胞中，EGCG通过下调VASP表达和Rac 1活性来抑制细胞迁移和侵袭[109]EGCG还通过抑制FAK和ERK信号传导途径抑制EGF诱导的MMP-9来抑制MDA- MB-231中的细胞侵袭、运动和迁移[110]。在口腔癌中，SCC-9细胞，EGCG通过下调MMP-2、uPA、p-FAK、p-Src、snail-1和波形蛋白抑制侵袭、上皮-间质转化和肿瘤生长[111]。EGCG通过抑制HGF/c-Met信号通路抑制HGF诱导的细胞生长和侵袭[112]。通过EGCG抑制功能性侵袭伪足形成，以抑制HSC-3和YD-10 B口腔癌细胞FAK/Src信号传导的体外和体内侵袭[113]。在下咽FaDu和喉SNU-899和SNU-1066癌细胞中，EGCG通过抑制HGF/c-Met信号通路抑制HGF诱导的细胞生长和侵袭[112]。在胃癌中，EGCG抑制BGC-823中的异种移植物血管生成和肿瘤生长[40]。在体外和体内，EGCG通过抑制AGS细胞中的Stat 3活性抑制VEGF表达来抑制IL-6诱导的血管生成[114]。在SGC-7901癌细胞中，EGCG通过减少VEGF诱导的内皮细胞增殖、迁移和管形成来抑制肿瘤生长和血管生成[115]。在鳞状细胞癌中，EGCG通过抑制SCC VII/SF细胞中的HGF/c-Met信号通路抑制HGF诱导的细胞生长和侵袭，同时通过增加细胞凋亡抑制体内异种移植肿瘤生长[112]。在肝细胞癌中，在Hepa 1c1c7细胞中，EGCG通过抑制Hsp90分子伴侣系统抑制细胞运动[107]。在癌症中，EGCG通过下调MMP-9基因和上调TIMP-1基因抑制HeLa细胞的细胞增殖、侵袭和迁移[85]。 在结肠直肠癌中，EGCG在体外SW 837细胞和体内抑制肿瘤生长，并通过抑制VEGF/VEGFR轴的表达来激活VEGF/VEGFR轴。HIF-1α和几种主要的生长因子[116]。EGCG也是一种抗氧化剂，通过PAR 2-AP和因子VIIa的失活以及ERK 1/2和NF-κB途径的抑制，在体外抑制SW 620细胞的迁移和增殖[117]。此外，在体内RKO结直肠癌细胞实验中，表没食子儿茶素没食子酸酯抑制肝转移，并抑制血管生成和诱导凋亡6我。Rady等人 /埃及基础与应用科学杂 志 5（2018）1-23图四、表没食子儿茶素没食子酸酯与其他饮食和药物组合的调节作用示意图该纸箱基于现有文献。肝转移[118]。在HCT-116和HT-29结直肠癌细胞中，EGCG抑制Met信号传导，这有助于减弱肿瘤扩散/转移，而不依赖于H2O2相关机制[119，120]。在膀胱癌中，EGCG通过阻断NF-κB信号通路下调MMP-9表达，抑制T-24细胞中的细胞粘附、迁移和侵袭[121]。在食管TE-8和SKGT-4癌细胞中，EGCG通过减少p-ERK 1/2、c-Jun和COX-2以及激活半胱天冬酶-3来降低体外细胞活力和侵袭，而通过抑制Ki 67、p-ERK 1/2和COX-2的表达来抑制体内肿瘤生长[32]。在前列腺癌中，EGCG通过改变DU-145细胞中脂筏的结构或功能来抑制c-Met信号传导，从而抑制细胞运动和侵袭[122]。此外，EGCG抑制CWR22Rv 1细胞中的肿瘤生长和血管生成，但促进体内前列腺癌细胞的凋亡[123]。在BCaPT10癌细胞中，EGCG通过抑制支持恶性表型的Hsp90分子伴侣系统抑制体外细胞运动[124]。EGCG-P比EGCG更稳定和有效地增强体内CWR 22 Rv 1前列腺癌细胞的肿瘤生长、血管生成的抑制[123]。表没食子儿茶素没食子酸酯组合诱导凋亡几项研究表明，EGCG及其组合在多种癌症中诱导细胞凋亡。表没食子儿茶素没食子酸酯（EGCG）作为一种绿茶多酚（GTP）或与不同的天然分子结合已被用于诱导不同癌症中的细胞凋亡。一般的想法是两种或更多种药剂的组合可以靶向更多的途径，因此将更有效地增加药剂的稳定性并降低毒性，同时表现出更高的治疗效果。各种研究发现，当与其他天然分子（例如牡荆素-2-O-木糖苷和雷帕沙丁[46]、姜黄素[125]）组合时，EGCG通过不同的凋亡信号传导、促凋亡蛋白的上调和抗凋亡蛋白的抑制在体外和体内协同诱导癌细胞凋亡。N-乙酰半胱氨酸（NAC）[126]，紫檀芪[36]，肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体（TRAIL）[74]、槲皮素[33]、全绿茶多酚（GTP）[127]，二十碳五烯酸游离脂肪酸（EPA-FFA）和葡萄籽[GS]提取物[128]，5-氟尿嘧啶（5-FU）[37]、丁酸钠（NaB）[43]和[6]-姜酚和生育三烯酚富集级分（TRF）[30]。EGCG与姜黄素的组合通过上调MCF-7乳腺癌细胞中的半胱天冬酶依赖性凋亡信号传导途径诱导凋亡[125]。然而，发现EGCG、牡荆素-2-0-木糖苷和雷帕沙丁的混合物在乳腺MDA-MB-231和MCF-7以及结肠直肠Caco-2和LoVo癌细胞中通过线粒体途径诱导细胞凋亡[46]。此外，NAC和EGCG相互作用形成EGCG-2 0-NAC加合物，其诱导CL-13肺癌细胞中的细胞培养物凋亡[126]。此外，紫檀芪和EGCG组合诱导PANC-1和MIA-Pa-Ca-2胰腺癌细胞中的细胞凋亡[36]。将TRAIL添加到EGCG中通过MIA-Pa-Ca-2细胞中的半胱天冬酶原-3的切割协同增加细胞凋亡诱导[74]。研究发现，天然小分子（如槲皮素）可增加大鼠和人体中EGCG的生物利用度[129]，从而增强细胞凋亡（接下页）I. Rady et al./Egyptian Journal of Basic and Applied Sciences 5（2018）1表2化合物先前与EGCG组合。分子结构分子结构式MW（g/mol）癌症（细胞系）[6]-GingerolC17H26 O4 294.391胶质瘤（SW 1783，LN 18和1321N1）[30]精氨酸C6H14N4O2174.204前列腺（PC-3、LNCaP和DU-145）[44]和膀胱癌（T-24）[137]抗坏血酸C6H8O6或HC6 H7 O6176.124姜黄素C21 H20 O6368.385乳腺（MDA-MB-231[31]）和MCF-7[125，146]）、肺（A549[45]和NCI-H460[45] ） 、 前 列 腺 （ PC-3 ）[33] 和 食 管 （ TE-8 和SKGT-4）[32]癌症绿茶多酚（GTP）表儿茶素C15 H14 O6 290.26前列腺癌[第147话]表儿茶素没食子酸酯C22 H18 O10442.37表没食子儿茶素C15 H14 O7306.27山奈酚C15 H10 O6286.23槲皮素C15 H10 O7 302.236前列腺（PC-3[33]和[147]第147话：爱情杨梅素C15 H10 O8 318.2351前列腺癌（LNCaP）[第147话]（接下页）8岛。Rady等人 /埃及基础与应用科学杂 志 5（2018）1-23表2（续）分子结构分子结构式MW（g/mol）癌症（细胞系）Theogallin C14 H16 O10344.27绿原酸C16 H18 O9354.31香豆酰奎宁酸C16 H18 O8338.312GS C31 H28 O12 592.553结直肠（HCT-116和SW480）癌症[128]多酚E咖啡因C 8 H 10 N 4 O 2[148]第148话肺癌（+）-儿茶素C15 H14 O7306.27EGC（+-）-儿茶素C15H14 O6290.271ECI. Rady et al./Egyptian Journal of Basic and Applied Sciences 5（2018）1表2（续）分子结构分子结构式MW（g/mol）癌症（细胞系）（-）-没食子儿茶酸酯C22 H18 O11 458.375ECG（-）-儿茶素没食子酸酯C22 H18 O10442.376EGCGPterostilbene C16 H16 O3 256.301胰腺（PANC-1和MIA-Pa-Ca-2）癌症[36]硫素C6 H11 NOS2177.28前列腺癌（PC-3）富含生育三烯酚组分C28H 42O 2410.642胶质瘤（1321N1，LN18和SW 1783）[30]TRAIL-胰腺癌（MIA-Pa-Ca-2）[74]由于EGCG处理，诱导了对癌细胞的抑制作用，例如在LNCaP和PC-3前列腺癌细胞中[33]。体内GTP（包括含有EGCG的GTP）口服输注导致癌细胞的显著凋亡，从而抑制前列腺癌的发展、进展和转移[127]。EGCG、二十碳五烯酸游离脂肪酸和葡萄籽提取物的组合[128]或EGCG和氟尿嘧啶（5-FU）的混合物[37]诱导HCT-116和SW 480结肠直肠癌细胞的凋亡[37，128]。当用EGCG和NaB的组合处理HCT-116、HT-29和RKO结肠直肠癌细胞时，还注意到通过存活素下调的细胞凋亡[43]。最后，EGCG和[6]-姜辣素或EGCG和TRF组合均可通过激活caspase-3诱导1321 N1、LN 18和SW 1783胶质瘤细胞凋亡[30]。另一方面，已经在许多实体瘤中鉴定出癌症干细胞（CSC），包括乳腺癌、脑肿瘤、肺癌、结肠癌和黑色素瘤[130]。CSC具有自我更新的能力，产生与它们不同的后代，并利用共同的信号传导途径[130，131]。CSC可能是恶性肿瘤中存在的所有肿瘤细胞的来源，对用于治疗恶性肿瘤的化学治疗剂产生抗性的原因，以及细胞来源。表3表没食子儿茶素没食子酸酯单独和组合的抗癌作用。癌症细胞系EGCG组合剂量IC50生物学效应乳腺癌MDA-MB-231EGCG50和100lM[149]; 50和80lg/mL[75]; 20、40和60μM[150]; 10和20μM[110]; 0.01通过诱导HBP1转录抑制因子抑制Wnt信号传导[149]、hTERT的表观遗传抑制[150]以及葡萄糖摄取和代谢抑制[151]来抑制细胞增殖和活力。通过刺激促凋亡信号传导和下调MMP-9表达诱导细胞凋亡[75]。抑制细胞侵袭、运动和IC50：50μM（24 h）[149]，15.7μM[一百五十一]通过抑制FAK和ERK信号转导抑制EGF诱导的MMP-9迁移道路[110]。pEGCG20l M[150]; 50l mol/L[79]通过hTERT的表观遗传抑制抑制细胞增殖[150]。此外，它还抑制了体内显著的肿瘤生长与增加的蛋白酶体抑制和凋亡肿瘤组织中的诱导[79]。EGCG+姜黄素EGCG（E）+牡荆素-2-O-木糖苷（X）+萝卜苷（G）E（20、25、35和40μ M）和/或C（2、3、4和6μ M）E（10、20、30、40、50l g/mL），×(30、50、80、100、120μ g/mL）和/或G（5、10、15、30、50μ g/mL）。通过抑制VEGFR-1、EGFR和AKT蛋白水平，在体外和异种移植小鼠模型中抑制癌症增殖[31]。混合物激活ROS介导的线粒体途径，导致G 0/G1细胞周期停滞并诱导细胞凋亡[46]。EGCG-Ptx-PLGA-酪蛋白-NPsIC50：E（135 ± 16），X（158 ±13），G（36± 5）1g/mL–诱导细胞凋亡、抑制NF-κB活化并下调与血管生成、肿瘤转移和存活相关的关键基因[141]。MCF-7EGCG-LbL-PSS/PAH纳米粒EGCG1或5lM[152]10、20、30、40和50[73]; 10、25、50长时间预孵育后抑制HGF诱导的c-Met信号传导[13，152]。通过下调survivin表达诱导生长抑制和凋亡，100[109]; 1和10lM[153];20、40和60[150]; 0.01[151]; 10，20和40lM[154]; 0.1，1，10、50和100lM[146]。IC50：50lg/mL[73，109]; 44.1l M[151] 40l M[154]; 19抑制AKT途径和半胱天冬酶-9活化[73]。通过下调VASP表达和Rac1活性抑制细胞迁移和侵袭[109]。通过下调9-烟碱乙酰胆碱受体信号通路抑制尼古丁和雌二醇诱导的细胞增殖[153]。通过hTERT的表观遗传抑制[150]、葡萄糖摄取和代谢的抑制[151]、通过p38 MAPK/CK 2激活的ER-α的表观遗传下调[154]和通过Ca 2+峰的引发的Cav3.2通道的激活来[146]这是一个很好的例子。pEGCGEGCG+姜黄素20lM[150]E（2，4，10，20，40，100）1M+C201M通过hTERT的表观遗传抑制抑制细胞增殖[150]通过上调半胱天冬酶依赖性凋亡信号通路和抑制P-糖蛋白泵功能诱导生长抑制和凋亡[125]。HS578tEGCG（E）+牡荆素-2-O-木糖苷（X）+萝卜苷（G）EGCGE（10，20，30，40，50lg/mL），X（30，50，80，100，120lg/mL）和G（5，10，15，30，50lg/mL），IC50：E（135 ± 16），X（158 ±13），G（36 ± 5）lg/mL10lM混合物激活ROS介导的线粒体途径，导致G 0/G1细胞周期停滞并诱导细胞凋亡[46]。通过下调VEGF表达抑制细胞增殖和迁移[155]。T47DNF639EGCG10、20和40l M。IC50：40l M20、40、60和80mg/mL[156];40lg/mL[108]第108话通过p38 MAPK/CK 2激活下调ER-α的表观遗传学表达抑制细胞增殖[154]这是一个很好的例子。抑制癌细胞的Her-2/Neu信号传导、增殖和转化表型[156]。通过激活FOXO 3a信号传导诱导雌激素受体a表达，抑制分支集落生长和细胞侵袭[108]。4 T1EGCG10 mg/kg，IP注射，第7、9和通过抑制肿瘤相关巨噬细胞浸润和M2抑制体内SUM-149中的ALDH 1+EGCG1120、40、80和120l g/mL极化[157]。在体外和体内抑制癌症干细胞的生长。抑制球状体形成并诱导和SUM-190股骨柄细胞凋亡[133]。细胞MDA-中的CD 44+/CD 24-EGCG20、30和40lM通过下调MB-231和MDA-MB-436干细胞雌激素受体-a36、EGFR、p-ERK 1/2和p-AKT[158]。10I. Rady等人 /埃及基础与应用科学杂 志 5（2018）1-23肺癌A549EGCG40在体外和40 mg/kg/周IP注射给药BALB/c裸雌性小鼠33天[101]。50和100体外1M，饮用0.05%BALB/c裸雄性小鼠体内21天[102]。1、5、10、20和40lM[159]第159段10、25、50和100[104、105]。1080lM[160].25和100[161]. 100μM注射到裸鼠的侧腹[1035，10，25和50[162]EGCG+姜黄素10、20、40μM EGCG和/或相同同时将14只3 - 4周龄雌性BALB/c裸鼠腹膜内植入5× 106个A549细胞。在注射A549细胞后的第三天，将小鼠随机分为两组（7只小鼠/组），并用对照（NS，100 mL/kg）或EGCG和姜黄素（分别为20 mg/kg）治疗[45]。通过抑制FXR活性和EGFR信号通路诱导细胞凋亡[101]。通过抑制HIF-1α和VEGF蛋白表达[103，104]抑制癌基因和IGF-1，减少体内异种移植肿瘤生长和血管生成[101，102]。通过上调内皮抑制素表达和抑制VEGF表达[102]以及抑制细胞死亡抑制基因Bcl-xL的表达[161]来抑制细胞增殖。抑制细胞生长通过抑制EGFR/细胞周期蛋白D1信号传导诱导G 0/G1细胞周期停滞[86]和通过稳定HIF-1 α上调miR-210表达[162]。抑制癌细胞的贴壁依赖性生长，诱导p53积聚并上调其靶基因，促进p53和MDM2的稳定性，促进p53的核定位和活性，抑制蛋白酶体降解依赖性p53泛素化并抑制p53和MDM2的相互作用[159]。通过抑制HIF-1a蛋白表达和VEGF、IL-8和CD 31的HIF-1a依赖性表达以及Akt活化，抑制HPV-16癌蛋白诱导的癌细胞血管生成[104]。通过下调Axl和Tyro 3表达抑制癌症化疗耐药变体[160]。抑制尼古丁诱导的迁移、侵袭以及HIF-1α、VEGF、COX-2、p-Akt和p-ERK的上调[105]。通过下调细胞周期蛋白D1和细胞周期蛋白B1诱导细胞周期停滞在G1和S/G2期，抑制体外和体内细胞生长[45]。CL 13EGCG5、10、25和50通过稳定HIF-1 α引起的miR-210表达上调来抑制癌细胞生长1a[162]。EGCG +N-乙酰半胱氨酸（NAC）在存在或不存在0-2 mM NAC的情况下，用（0-100）IM的EGCG处理。EGCG和NAC相互作用形成诱导细胞培养凋亡的EGCG-20-NAC加合物[126]。H1299体外EGCG10、20、30、40和50μM，0.1，0.3和0.5%的饲料和30 mg/kg/d通过IP注射到雄性NCr nu/nu小鼠中，持续45天。IC50：体外20μM和0.15μM[163]; 5，10，25和50[162]H460EGCG1、5、10、20和40μM[159]。1080lM[160]. 5、10、25和50[162]H1650EGCG1、5、10、20和40μM[159]。10在体内和体外抑制癌症生长并诱导ROS和细胞凋亡[163]。通过稳定HIF-1 α上调miR-210表达抑制癌细胞生长[162]。抑制癌细胞的锚定非依赖性生长，诱导p53积累并上调其靶基因，促进p53和MDM2的稳定性，促进p53的核定位和活性，抑制蛋白酶体降解依赖性p53泛素化，抑制p53和MDM2的相互作用[159]。通过抑制EGFR/细胞周期蛋白D1信号传导诱导G 0/ G1细胞周期阻滞抑制细胞生长[86]。通过下调Axl和Tyro 3表达抑制癌细胞增殖，包括其化学抗性变体[160]。通过上调miR-210表达抑制癌细胞生长稳定HIF-1α[162]。抑制癌细胞的锚定非依赖性生长，诱导p53积累并上调其靶基因，促进p53和MDM2的稳定性，促进p53的核定位和活性，抑制蛋白酶体降解依赖性p53泛素化，抑制p53和MDM2的相互作用[159]。通过抑制