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工程5(2019)895研究中医药-综述中医药治疗风湿性关节炎:从经验实践到循证治疗潘虎丹a,#,姚晓a,#,王万英a,任汝彤a,梁丽涵a,b,c,刘亮a,刘伟澳门科技大学澳门医药卫生应用研究院中药质量研究国家重点实验室中国澳门b广州医科大学附属第一医院广州呼吸健康研究所呼吸疾病国家重点实验室,广州510120c湖北医药学院附属太和医院呼吸与危重症医学科,湖北442000阿提奇莱因福奥文章历史记录:收到2018年2018年9月10日修订2019年1月5日接受在线预订2019年8月22日保留字:中医风湿性关节炎循证治疗展望A B S T R A C T类风湿性关节炎(RA)是一种常见的自身免疫性疾病,其病因不明.常规和生物疾病修饰药物有时会失败或仅产生部分反应。传统中医药(TCM)长期以来一直在中国用作类风湿关节炎的治疗方法,并在全球范围内获得越来越多的接受。传统上,中医药治疗以中医辨证论治理论为指导,但中医药治疗仍然是依靠中医理论和医生自身经验的经验实践,这严重制约了中医药在世界范围内的应用。然而,中医药是药物发现的宝库,特别是作为治疗复杂人类疾病的药物。青蒿素治疗疟疾和中药-三氧化二砷(As 2 O3)联合疗法治疗急性早幼粒细胞白血病(APL)的发现关于类风湿关节炎的治疗,许多中草药及其配方、提取物、成分,甚至单个化合物已被用于临床应用。正清风痛宁控释片、雷公藤多苷片、芍药总苷胶囊等中成药已被纳入国家医保目录,疗效与西药相当,副作用少随着中医药研究的不断深入,特别是多学科技术的运用然而,中医药通常缺乏足够的临床和实验室数据,无法达到质量、安全性和有效性的国际标准,以支持其在全球范围内的应用。因此,需要对中医药进行深入的特别是,必须开展使用分析化学、生物学、生物医学等尖端技术的研究,开发随机临床试验(RCT)和个性化的实用性随机对照试验(PPRCT)研究者也应该合作推动中医药从经验实践到循证治疗,从而以一种有活力、有益和有贡献的方式不断推动中医药的发展和全球化©2019 The Bottoms.Elsevier LTD代表中国工程院出版,高等教育出版社有限公司。这是一篇CC BY-NC-ND许可下的开放获取文章(http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/)。1. 介绍类风湿性关节炎(RA)是一种复杂的疾病,难以治疗;它影响世界各地的人们,并表现出有限的完整性。*通讯作者。电子邮件地址:lhleung@must.edu.mo(E.L.-H. Leung),lliu@must.edu.mo(L.Liu).#21453;作者贡献均等。在使用现有药物治疗后缓解,同时给家庭和社会造成相当大的负担[1RA的全球患病率约为0.5%RA的发病机制复杂,涉及多个组织、器官和系统的全身性自身免疫表现,其发病机制尚未明确[1,2,8,9]。 此外,RA的高复发率导致患者需要长期甚至终身治疗。治疗的关键策略https://doi.org/10.1016/j.eng.2019.01.0182095-8099/©2019 THE COMEORS.由爱思唯尔有限公司代表中国工程院和高等教育出版社有限公司出版。这是一个在CC BY-NC-ND许可证下的开放获取文章(http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/)。可在ScienceDirect上获得目录列表工程杂志主页:www.elsevier.com/locate/eng896H.- D. Pan等人/工程5(2019)895-906RA是早期诊断和早期治疗,以防止疾病进一步进展;然而,可用的方法仍然不令人满意[10]。病情缓解抗风湿药物(DMARD)是RA的一线治疗药物,已被证明可抑制疾病进展和骨侵蚀[11]。然而,DMARD可能会引起严重的副作用,导致近三分之一的患者因药物不耐受而停止治疗[12,13]。在接受DMARD治疗的2000万RA患者中,700万患者未能达到临床缓解或仅产生部分缓解[14]。在过去的二十年中,生物制剂的发明促进了RA治疗[11,15];不幸的是,中国只有不到10%的RA患者能够负担得起生物制剂治疗[16,17],并且并非所有能够负担得起生物制剂的患者在全程治疗后都能缓解[18]。此外,与接受甲氨蝶呤(MTX; 30.9%)治疗的患者相比,在肿瘤坏死因子(TNF)拮抗剂(40.1%)使用者中观察到感染结局(包括机会性感染)的风险增加[19]。此外,选择接受TNF拮抗剂治疗的RA患者显示侵袭性黑色素瘤风险增加50%[20]。这些结果可能会限制生物制剂的广泛应用,特别是在诊断为乙型肝炎、丙型肝炎、结核病、恶性肿瘤、严重感染或妊娠的RA患者中。因此,风湿病学家和基础研究人员的当务之急是找到更安全、更经济的药物;中医药可能提供一些新的选择。中医治疗在中国越来越受欢迎,中医药在世界范围内的声誉也得到了提高。大约75%的中国或移民中国患者更喜欢中医药或其他用于关节炎、肌肉骨骼疾病、疲劳和健康维护的综合和替代药物[21],但这一比例在西方世界仍然要低得多。在过去的几十年里,中国进行了几项研究加速中医药从经验医学向循证医学的转变,大大提高了中医药在世界范围内的接受程度和科学声誉。例如,屠呦呦教授因发现青蒿素可用于治疗疟疾而于2015年获得诺贝尔生理学或医学奖[22,23],而朱晨博士则因开发了一种使用全反式维甲酸(ATRA)和中药-三氧化二砷(As 2 O 3)联合治疗的新型靶向治疗策略,将急性早幼粒细胞白血病(APL)从高致命性疾病转变为首个可治愈的急性髓性白血病而获得2018年Sjoberg奖和2016年Ernest Beutler讲座和奖这些崇高的荣誉是研究人员通过中医药的整体研究和前沿多学科技术探索和应用中医药治疗人类严重疾病的最杰出范例。这些和其他例子表明了中医药的科学和医学价值,这是越来越多地被西方世界所认识。目前,一些中医方法和药物正在用于治疗类风湿关节炎,具有良好的临床疗效。通过分析个体患者“何时、何地、何人”的个性化条件而开发的中药复方已被证明缓解许多对化学药物无效的类风湿关节炎患者的症状。随着组学和生物信息学在中医药研究领域的发展和应用,越来越多的中药方剂的科学内涵得到了阐明,从而使西方科学家对中医药有了更好的理解和接受[26]。重要的是,许多从草药中提取的化合物或成分已被证明具有抗炎和抗关节炎的作用在体外和体内,具有与市售化学药物有些不同的特定作用靶点。例如,正清风痛宁(ZQFTN)是一种含有单体化学品青藤碱(SIN)的中药专利药物,该单体化学品青藤碱(SIN)来源于药用植物青风藤,20年前被中国国家食品药品监督管理局(2013年更名为中国食品药品监督管理总局(CFDA),自2018年起更名为中国国家市场监督管理总局国家药品监督管理局)批准用于治疗RA,最近被中国国家医疗保险目录接受,因为其治疗RA的临床疗效高,毒性低[21]。此外,由草药雷公藤开发的雷公藤片和雷公藤苷片显示出与MTX相似的疗效,并且在随机对照临床试验中,当将片剂和MTX联合给药于RA患者时,其疗效增强[27,28]。随着人们对中医药功效和作用机制认识的不断深入,中医药在中国乃至世界的应用前景广阔。本文就近年来中医药在RA治疗中的研究进展及可能的突破性进展作一综述,以促进中医药在RA治疗中的全球化2. 中医辨证论治类风湿关节炎2.1. 植根于传统实践类风湿性关节炎在我国古代医学文献中有很好的记载,其中包括辨证施治的原则。在最早的中国医学经典《黄帝内经》中,RA被归类为根据中医理论,痹证通常由风、寒、湿三大致病因素引起也就是说,RA的基本病因是风寒湿[26]。根据这些因素,RA进一步分为三个亚类[30]:此外,除非我们能够明确RA不同阶段的具体病因,否则我们无法提供相应的治疗方法[32]。如痹证后期,痰瘀病理产物阻滞经络,进一步延伸至肌肉、多关节,可能阻碍康复或增加复发的易感性[33,34]。在此情况下,应加用具有化瘀、清利痰湿功效的中药,因此,应根据RA患者的中医证候特点,采取不同的治疗策略。作为中医药的一大特色,提倡辨证使用草药配方已有大约1900年的历史。中国最早的医学典籍《神农本草经东汉张仲景医生创立了中医经典方剂五谷丰登汤H.- D. Pan等/工程学5(2019)895-906897桂芍知母汤治疗痹证[35,36]。目前,温通汤治疗寒湿型类风湿关节炎的疗效与化学药物甲氨蝶呤相似[37]。此外,WTD与MTX或来氟米特(LEF)联合使用比西药单药治疗获得更好的临床结局[38 GSZMD治疗RA的疗效与化学药物相当或优于化学药物,且不良反应少。根据对13项随机临床试验(RCT)的系统综述和荟萃分析,GSZMD治疗比标准西药方案治疗更有效,只有两项研究报告了GSZMD组相关的不良事件[41]。这些结果突出了经方在治疗RA根据中医理论辨证分型。杜火济生汤等方剂,均为中医药治疗本病的有效方剂。唐代的四妙孙和清代创立的当归拈痛汤,目前均被列入中国国家医疗保险目录[42]。DHJSD适用于通过加强老年RA患者的一般身体状况来缓解关节炎症状[43],而DGNTD已用于治疗湿热所致的痹证伴严重多关节肿胀[44]。这些研究成果和临床经验表明,古代中医学家认为特定的中医证候与有效的相应方剂之间存在着密切的相关性,这一点在千百年来已被其他医家多次验证。虽然中医理论和方剂在现代科学术语中难以理解或缺乏一定的科学数据,但它们已经为我们提供了宝贵的资源,特别是为今后研究难治性RA病例和发现理想的抗关节炎和风湿药物提供了强有力的经验性临床治疗2.2. 采用传统方法和现代技术的综合方法目前,中医辨证论治类风湿关节炎尚未得到很好的统一,中医古籍文献中的相关描述或记载也较为有限。这种情况导致了标准化使用中医诊断和治疗RA患者的挑战,同时需要现代技术来阐明中医治疗的机制解释[45,46]。一般来说,草药配方由几种类型的草药或矿物质组成,其中一种可能代表主要成分,而其他草药则作为辅助草药,以帮助主要草药治疗被诊断患有RA的患者的疾病和明确定义的综合征[47]。我们推测,至少在某些配方中,一种草药配方中的多种活性化学成分触发多个分子靶点对RA发挥协同治疗作用。此外,还应采用新技术、新方法,广泛评价古方的治疗价值,进一步改进剂型,提高疗效,以更科学的方式减少古方的不良反应对临床上成熟的中药方剂的作用机制进行剖析,例如已被证明对治疗人类APL非常有效的雄黄-靛蓝方剂(RIF),是在分子、细胞和生物体水平上应用分析和综合研究方法的一个很好的例子[48]。基于分子机理,确定四硫化四砷为RIF配方的主要成分,丹参酮和靛玉红为辅助成分。这一成功的例子鼓励研究人员利用多种尖端技术进行中医方剂治疗RA的基础和临床研究,特别关注揭示它们的组成和分子机制。温痹汤是治疗类风湿关节炎“通痹”证的最有效方剂之一温经汤中主药为Ac,在RA患者中,没有Ac,温经汤的有效作用明显降低[37],故称Ac为皇药,但Ac也是毒性药物,如果使用不当,可能导致不良临床反应,包括严重心律失常和神经毒性[49]。因此,在WTD中,Ep和As作为臣药用于增强Ac的抗关节炎作用,而Pa和Gl分别作为辅助和仆人药用于减少皇帝药的副作用。此外,WTD建议用蜂蜜煎煮Ac 1事实上,该制剂在治疗难治性RA病例中产生了有效的协同作用(图1)。根据《伤寒论》的组方原则,中医可以对古方进行修改,以改进方剂。在我们之前的研究中,GuanJieKangg(GJK),一种由WTD制成的模型,对实验性关节炎大鼠的骨破坏具有显著的保护作用,与MTX的作用相当,但副作用比MTX和WTD少[55]。中医药在制定合理的中药处方医生必须准确地鉴别RA患者的症状。然而,辨证是一个相对主观的概念,辨证的判断依赖于中医的经验[56]。医生必须准确分析可能代表疾病不同阶段的症状,以规范和标准化辨证;这适用于RA治疗,特别是在个性化医疗背景下制定适当的治疗处方时[57,58]。在中医辨证分型与类风湿关节炎血清生物标志物相关性之间建立桥梁方面,已有一些研究工作最近,一项分析检查了来自10篇文章的数据,包括77名健康志愿者和1150名RA患者,这些患者被归类为寒证、热证/热证或虚证,并报告了证候变化与血清生物标志物水平之间的相关性[59]。RA患者不同中医证型的生物分子、蛋白质和基因多样性与寒、热/热或虚型中医证型密切相关这些鉴定的生物标志物可能具有进一步开发为早期检测和监测RA患者的诊断生物标志物的潜力[59]。这些生物标志物将有助于区分具有不同生物学基础的患者子集,并可能帮助医生甚至是年轻医生或西医选择最佳的生物医学治疗。因此,需要将传统方法与现代技术相结合,以提高我们对中医辨证分型的认识和中医药在全球的应用。3. 中医药治疗类风湿关节炎3.1. 主要中成药来源于中药配方除经典方剂外,中医医生自己根据临床经验对经典方剂进行优化或开发了自己的方剂,其中一些已根据CFDA的相关指导原则进一步开发为中成药(CPM),并批准用于治疗RA。这些中成药具有明确的适应证和临床疗效,值得广大中西医结合医生参考。此外,一些CPM在898H.- D. Pan等人/工程5(2019)895-906Fig. 1. WTD的制定原则。Ac代表主要成分(皇帝),其他草药作为辅助草药成分,以增强疗效或减少不良反应。BAC:苯甲酰乌头碱; DDA:二酯型二萜生物碱。医疗市场,并可方便地由RA患者自己服用然而,并没有足够的指南可用于所有的CPM关于其最佳管理,特别是对于患者治疗自己。此外,西医医生在没有经过良好的中医培训的情况下,有时难以根据中医辨证理论正确地处方CPM的另一个关键点是需要来自临床试验的 足 够 数 据 , 特 别 是 对 于 RCT 或 个 性 化 实 用 随 机 对 照 试 验(PPRCT),因为此类临床试验提供了受试CPM对RA个体患者因此,近年来在中国开展的临床试验数量不断增加。根据中国国家医疗保险目录,2017年,数十种CPM被用作RA治疗,并产生了良好的结局,如痹祺胶囊、坤仙胶囊、益肾蠲痹丸、望痹膏、通痹胶囊、寒湿痹丸、湿热痹丸等(表1)[42,60 -67]。此外,痹祺胶囊与MTX联合给药的疗效高于痹祺胶囊或MTX单药治疗,并且该联合治疗减少了MTX的副作用[60]。基于中国治疗RA的专家共识,益肾蠲痹丸和望痹膏被推荐作为非活动期RA患者的治疗方法,并于2013年被列入指南[42]。多项临床研究表明,益肾蠲痹丸可明显改善RA患者的临床症状,减轻骨质侵蚀,对早期或年龄相关性RA患者尤其有效[68,69]。望痹膏与MTX联合治疗能在较短时间内缓解RA患者的症状,且疗效优于MTX与LEF联合治疗[70]。通痹胶囊、寒湿痹丸治疗寒湿痹阻证类风湿关节炎疗效确切。此外,通痹胶囊已被用于治疗与MTX联合使用时,年龄相关性RA,并显示出比MTX单药治疗更好的有效性和更少的副作用[62]。寒湿痹丸对胃肠道影响小,对关节炎疗效好,更适合长期治疗[63,64]。对于湿热证患者,中医可选用痹肿消汤、湿热痹丸或热痹康胶囊。3.2. 源自TCM单体/成分的主要CPM中药单体/成分类中成药在我国治疗类风湿关节炎的中成药中居首位,常与西药化学药物联合使用,产生协同治疗效果。利用天然药物化学的分析方法,已经鉴定出许多具有抗炎作用的单体或活性成分,如雷公藤[71]、SIN[72]、芍药苷[73]、青蒿琥酯[74]、青蒿素[75]、青蒿素[76]、青蒿素[77]、青蒿素[78]、青蒿素[79[74]、黄芩苷[75]、毛蕊异黄酮[76]、甘草查尔酮A[77]、二氢-dromyriclidae(DMY)[78]、sanguiin H-6[79]、姜黄素[80]、牡丹糖苷[81]和长白木的乙醇提取物。[82]除此之外。在这些制剂中,雷公藤多苷片、ZQFTN片和芍药总苷(TGP)胶囊已在中国广泛使用,具有显著的治疗效果(表2)[83因此,RA患者,特别是那些不能忍受西方化学药物的副作用或无效的患者,可以选择多种药物来缓解疾病。雷公藤多苷是从卫矛科植物雷公藤中提取的有效成分。F.(TwHF)植物,其包括许多二萜类、生物碱和三萜类以及一些糖苷。TwHF的疗效和安全性已在多个多中心RCT中得到证实。2015年,Lv et al.[86]进行了一项多中心、开放标签RCT,结果显示,TwHF单药治疗不劣于-MTX + TwHFH.- D. Pan等/工程学5(2019)895-906899表1主要中成药来源于中医方剂作为类风湿关节炎的治疗。在控制活动性RA患者的疾病活动方面优于MTX单药治疗。这一发现引起了国际社会的广泛关注,并发表在《风湿病年鉴》上。通过系统回顾2016年之前发表的数据,研究人员还发现,与DMARDs相比,TwHF在提高美国流变学学院(ACR)20应答率和ACR 50应答率方面更有效。但是,对于育龄期患者,使用雷公藤多甙治疗RA时应注意生殖功能,因为已有报道称雷公藤多甙对月经有不良影响[83]。自20世纪90年代以来,我们的研究团队对SIN的抗炎和抗关节炎作用进行了一系列研究[87]。与湖南正清药业集团有限公司合作,有限公司、成功研制了SIN系列制剂ZQFTN。在对11项RCT的956例RA患者进行的分析中,ZQFTN与MTX联合治疗改善了MTX单药治疗的疗效,并且在控制药物不良反应方面更优[84]。国内各地区临床医生发表114篇论文,评价ZQFTN治疗5566例患者的疗效,报告有效率为85.2%。有趣的是,与非甾体抗炎药相比,名称源草药配方上市后药品入选2017年中国国家医保目录RA患者适用建议的证据参考文献痹祺胶囊拓华党参、白芍、白术、丹参、黄芪、三七、马钱子是的是的气虚血瘀证患者荟萃分析; RCT[第六十章]昆仙胶囊一神卷笔研究小组朱良春昆明山海棠,阴阳火、枸杞子、菟丝子熟地、当归是的是的是的是的肺纤维化或寒湿证患者多中心随机临床试验RCT,列于[第六十一章][第四十二届]丹当归(Angelica sinensis Radix非活动性RA专家旺比树德教鹿仙草、全蝎、姜蚕、蜈蚣、蜂房、地龙、乌梢蛇等。舒地、附子是的是的患者中国共识RCT,列于[第四十二届]冲剂Lateralis Radix)、独活(PubeseumRadix)、阴阳火(Epithelium)、白芍(Pa)、桂枝(桂枝)、非活动性RA专家共识中国通痹孙晨楠防风、知母、续断、骨碎补等。秦艽、香附是的是的患者RCT[第六十二章]胶囊香附、羌活、独活、川乌、鸡血藤、络石藤(Trachelospermi),寒湿证寒湿痹丸中国桑寄生、川牛膝、当归等。附子、川乌是的是的患者RCT[63,64]药典(Ac)、黄芪、桂枝、麻黄、白术、白芍、木瓜(木瓜)、细辛(细辛寒湿证毕忠孝梁庆华根茎)等。白花蛇舌草(Oldenlandia diffusaWilld.)是的没有患者临床[第六十五章]汤湿热痹丸结果Roxb. ) , 丹参 、络 石藤 、 骨碎 补、 薏苡仁等。苍术、地龙是的是的湿热患者对照试验临床[第六十六章]研究团队(Pheretima)、人冬藤(Rendongteng湿热对照试验热必康庞雪峰黄芪、防风、薏苡仁、威灵仙、川牛膝、连翘、防己等。秦艽、桂枝是的没有综合征患者临床[第六十七章]胶囊(竹枝)、防风(防风)湿热对照试验根、川乌、威灵仙、地龙、桑枝、人冬藤、清风藤、葛根、黄柏、苍术等。综合征华氏900度D. Pan等人/工程5(2019)895-906表2主要中成药来源于中药单体/成分,用于治疗类风湿关节炎。名称活性成分源上市后药品列入2017年国民健康保险中国目录建议的证据RA患者适用人群参考文献雷公藤多苷片ZQFTN片剂雷公藤多苷罪雷公藤(TripterygiumwilfordiiHook.)F.)清风藤(是的是的是的是的14项随机对照试验的系统系统不担心生育影响的患者任何阶段[第八十三章][八十四]白芍总苷胶囊芍药苷Sinomenii)白勺(Pa)是的没有对11项RCT的系统任何阶段的患者,[第八十五章]8项RCT特别是在非活动阶段尽管ZQFTN是非甾体类抗炎药(NSAID),但在临床上使用ZQFTN后几乎没有报告心血管副作用,这表明ZQFTN发挥了与现有环氧合酶(COX)-2抑制剂不同的作用[88]。TGP胶囊也于1998年被中国国家食品药品监督管理局批准为治疗RA的改善疾病的2017年对8项随机对照试验(RCT)进行了系统性综述,纳入1209例活动性RA患者[85],结果显示TGP可能是RA患者DMARD辅助治疗的适当选择,因为观察到ACR 20缓解率、ACR50缓解率和ACR 70缓解率的改善以及不良反应较少[85]。但与雷公藤和ZQFTN不同,TGP对RA的作用相对较轻因此,TGP似乎更适合于活动期RA患者。雷公藤多甙、ZQFTN和白芍总苷在中国已被广泛接受作为提高类风湿关节炎患者DMARDs因此,在RA的早期阶段,MTX与中药联合治疗是一个合理的选择此外,ZQFTN和TGP适用于大多数RA患者的任何阶段,迄今为止很少有副作用的报道,因此,这两种中成药被高度推荐作为RA患者的基础药物或长期维持药物。4. 中医药治疗类风湿关节炎4.1. 中药与化学药物治疗机制的差异从中草药中提取的化学品的性质可能与合成化学药物的性质不同此外,中药配方中必须存在多种活性成分,通过多种药物作用靶点和途径或通过化合物-化合物相互作用对疾病发挥协同治疗作用。因此,我们预计研究人员将从天然来源中鉴定出具有生物活性的化合物、成分或事实上,这种策略已被证明是与合成化学药物的制药工业一起进行药物发现的成功替代方案。NSAID的结构由连接到平面芳族官能团的酸性部分组成[89],这些药物的主要分子靶点是COX,COX是细胞膜衍生的花生四烯酸(AA)代谢形成促炎性胡萝卜素所必需的[90]。因此,NSAID在抑制前列腺素E2(PGE2)合成和随后显著缓解炎症和疼痛方面表现出很强的效力。然而,NSAIDs可能通过抑制COX-2而降低前列环素(PGI)活性,从而打破平衡PGI和血栓素(TX)之间的相互作用,以及抑制炎症介质PGE2,导致心血管事件,这是NSAID的主要副作用之一。此外,RA患者经常出现慢性多关节疼痛和炎症,可能需要长期治疗甚至终身疼痛管理,而NSAID的主要特性是缓解急性疼痛[91]。SIN是一种生物碱,结构上类似于吗啡,但不会导致成瘾。重要的是,与COX抑制剂不同,SIN不仅抑制免疫相关细胞的活化和促炎细胞因子的分泌,而且选择性地抑制膜结合的前列腺素E合成酶-1(mPGES-1)的合成,该酶参与PGE 2合成的最后一步换句话说,SIN直接靶向mPGES-1以抑制PGE 2合成,但不干扰PGI和TX之间的平衡,从而避免心血管副作用。虽然mPGES-1是一个很有前途的药物发现目标,但尚未开发出可用于全球市场的药物。因此,包括SIN的ZQFTN是第一种可通过抑制mPEGS-1治疗RA的药物[88]。此外,SIN通过重建基质金属蛋白酶(MMPs)和金属蛋白酶组织抑制剂(TIMP)之间的平衡,对骨产生了与MTX相当的显著保护作用;因此,SIN不仅是一种抗炎药物,而且是一种天然的DMARD,可改善疾病预后[92](图10)。 2)的情况。黄酮类化合物是最丰富的酚类化合物,具有抗氧化、抗炎和免疫调节特性[93,94]。甘草查尔酮、黄芩素、葛根素等多种具有生物活性的黄酮类化合物具有很强的抗炎作用。因此,黄酮类化合物是另一类潜在的天然化学物质,用于发现抗炎和抗关节炎药物。例如,DMY,一种从植物中分离的类黄酮显 齿 蛇 葡 萄 ( Amphelopsis grossedentata ( Hand.- Mazz. ) W.T.Wang,抑制IjB激酶b(IKK-b)-激活和纯化的人T淋巴细胞中细胞因子的产生;更有趣的是,其对IKK-bC46 A小鼠的抗炎作用减弱。DMY与IKK-b激酶的Cys-46结合位点共价结合,这表明Cys-46是抑制IKK-b的新型药物结合位点,具有IKK-b突变基因型的耐药患者最终可能用这种新型IKK-b抑制剂治疗[78]。因此,中医药是一个巨大的生物医学资源宝库除了特定的有效靶点外,基于网络的整体调节是中医药不同于化学药物的独特药物体系。4.2. 中医药治疗类风湿关节炎的药物作用网络随着多组学技术的迅速发展,药物作用机制的研究方法也从单一靶点研究向多靶点研究H.- D. Pan等/工程学5(2019)895-906901图2. SIN治疗RA的分子机制。cPLA 2:胞质磷脂酶A2; PGD 2:前列腺素D2; PGH 2:前列腺素H2; PGI 2:前列腺素I2; TXA 2:血栓烷A2; NF-κB:核因子κ B。行动在我们之前的研究中,发现清肤关节舒胶囊(QFGJS)通过减少促炎细胞因子的产生和增加抗炎细胞因子的产生来显著抑制实验性关节炎和急性炎症[95]。利用二维(2D)凝胶和基质辅助激光解吸/电离飞行时间质谱/质谱(MALDI-TOF-MS/MS),证明QFGJS的抗关节炎作用主要与14种蛋白有关;其中发现Pgk 1蛋白在调节代谢中起中心作用,这为使用含有中药配方的组合药物治疗关节炎提供了实质性支持[95]。此外,使用胶原诱导的关节炎模型,从黄连解毒汤治疗受试者的血清样本中鉴定出18种生物标志物,发现这些生物标志物参与了几种代谢途径[96]。此外,还发现该配方通过部分调节脂肪酸和AA的代谢来逆转RA的进展黄连素(BBR)是黄连(Huanglian)中的主要成分,也被证实通过调节脂肪酸和胆固醇合成途径治疗RA;然而,其抗关节炎作用在很大程度上被这两种途径中添加的中间代谢产物阻断[97]。基于这些结果,调节细胞和器官水平的代谢是中医治疗RA的重要机制[98]。由于中药复方口服给药后通常会对消化道产生局部或全身作用,因此肠道微生态必须在治疗过程中发挥介导作用。肠道菌群的组成和功能是反映中医药组合整体观的重要指标例如,黄芪和莲子心中的多糖分解成短链脂肪酸,以进一步发挥其抗关节炎和抗炎作用[99,100]。基因测序技术可进一步验证和分析中药复方治疗指标与机体菌群变化的相关性,揭示其抗关节炎作用。我们最近的研究表明,由五味药组成的中药复方GJK对关节炎大鼠模型有明显的缓解关节炎症状和防止骨侵蚀的作用。该药物还逆转了肠道菌群的失衡,这与炎症细胞因子产生的改善和骨保护机制密切相关。因此,基于肠道菌群的宏观基因组学相关性分析对于解释中医药的整体调控机制和预测RA治疗的潜在靶点非常重要[98]。此外,使用多组学技术的系统方法可以为医学和药学研究提供新的见解,特别是旨在阐明表现出多靶点特征的草药配方例如,用于治疗RA的经典草药配方GSZMD包括含有637种化学物质的9种中药[101],而GSZMD的功能分析发现,这637种化学物质中的1327个靶标可能涉及介导药物作用的许多生物网络。GSZMD的治疗作用可能是由于调节Fc β RI信号通路、脂肪细胞因子信号通路和脂质代谢,这些通路与人体关节中的介质释放、炎症病理、抗原驱动的自身免疫反应、全身脂质代谢和基质降解密切相关。利用靶标关联网络对来自表达谱的10个推断的基因簇进行的调查显示,GSZMD特异性靶标直接或间接地与免疫相关生物过程所必需的疾病基因相互作用902H.- D. Pan等人/工程5(2019)895-906[101].此外,组蛋白去乙酰化酶(HDAC)1-因此,GSZMD的复杂机制是逐步阐明采用三步策略:发现的目标,进行网络分析,并通过实验验证证实。类似地,WTD的靶点预测和网络分析显示其抗关节炎作用与巨噬细胞CCR5信号传导途径的调节密切相关[35]。总之,使用多组学技术的基于网络的方法是阐明中药配方复杂分子机制的有价值的策略,不仅可以让研究人员以科学的方式揭开中医药的奥秘,而且还可以将药物组合治疗推向制药工业的新领域,特别是治疗难治性人类疾病[102]。5. 观点在过去的二十年里,中医药的重大进步使其从中国扩展到世界;然而,研究人员仍然必须努力实现中医药研究的突破,以使其成为世界一流的治疗方法进入国际主流市场,为主流医学所接受。要实现这些目标,需要中医药早期诊断和治疗RA的综合方法,确定有效的新疗法,明确药物作用靶点和机制,以及遵守国际标准的密集RCT或PPRCT(图10)。 3)。5.1. 早诊早治在最初表现时识别RA并使用副作用较少的药物治疗患者可以影响疾病当然,预防关节侵蚀的发展,或延缓侵蚀性疾病的进展[103,104]。早期诊断和治疗对于那些将发展为更严重疾病的患者尤其重要。最近,人工智能(AI)诊断或预测疾病风险的能力正在迅速发展[105]。例如,研究人员已经揭示了扫描视网膜图像以预测眼睛和心血管疾病风险的人工智能模型。我们假设,随着计算能力和深度学习基础的神经网络的改善,人工智能诊断可能会改善RA的治疗效果和有效性。此外,人工智能系统已经被创建来分析来自患者档案、外部研究和临床实验的数据、笔记和报告,以指导临床医生在早期选择正确的、个性化定制的治疗路径(包括中医药)。然而,人工智能诊断或治疗尚未准备好用于临床。该领域的许多研究人员抱怨说,太多的开发人员没有将研究扩展到足够远的地方;例如,数据库中用于早期诊断和治疗的生物标志物不足[106]。因此,将研究与创新的RA生物标志物发现相结合是非常重要的。我们以前的工作揭示了硫酸化IgGN-聚糖在RA预测和诊断中的重要性。开发了一种新的微流控TiO2-有趣的是,研究人员已经证实,异常IgG半乳糖基化是RA患者体液免疫应答的失调成分,在疾病发作前开始,并以性别特异性方式与疾病活动相关;这一发现表明IgGN-聚糖是早期诊断RA的潜在生物标志物[108]。然而,早期阶段RA的特异性疾病生物标志物仍然不足,并且对有效且图3.第三章。中医研究的前景:推动中医从经验实践到循证治疗。MALDI-TOF/TOF MS:基质辅助激光解吸/电离飞行时间/飞行时间质谱; PGC:多孔石墨碳。H.- D. Pan等/工程学5(2019)895-906903安全的药物,特别是早期治疗类风湿关节炎的药物。中医药治疗类风湿关节炎疗效与DMARDs相当,且副作用少,是早期类风湿关节炎的首选治疗药物。5.2. 精准诊断和个性化治疗个性化治疗对RA患者尤为重要。大约三分之一的患者对特定的生物治疗没有反应,因为RA的病程是高度多方面的[109]。预计对RA的进一步临床研究将在大规模评估中识别疾病特异性基因、蛋白质或代谢物,这些评估依赖于大数据分析和过去几十年发展起来的几个组学领域提供的组学技术是一种高通量技术,它使研究人员能够在一次实验中收集关于特定类型分子的大量数据,例如人类基因组的30亿个碱基对,给定组织中的蛋白质宇宙,或大量的代谢产物这些技术的实例是用于基因组学和转录组学研究的下一代测序,以及用于蛋白质组学的自反射速度MALDI-TOF/TOF MS中医的特点是个性化和整体的方法[110],中医医生通常能够识别多种体征和症状,然后将其总结为独特的证候/模式,以指导每个患者的治疗这种做法仍然是经验做法的支柱。因此,利用多组学技术将中医原理转化为系统生物学方法,将能够建立一个新的中医系统,具有精确的诊断和治疗,以及在个性化医疗框架内的预测和预防性健康管理[102]。5.3. 发现新药中药是开发新型靶向抗关节炎药物的重要宝库。利用计算机模拟和中药小分子与疾病特异性蛋白质之间的虚拟耦合可以帮助研究人员避免随机药物选择。此外,干细胞和三维(3D)打印技术可用于实现体外模型,重现疾病进展过程,并促进发现与RA病理学相关的关键蛋白或靶点[111,112]。因此,包括分子对接在内的计算调制技术的应用可能会提高从中药成分数据库中选择药物的过程中的成功率和准确性,这将对药物发现做出重大贡献[113]。类风湿关节炎的病因和发病机制复杂,可能涉及多种靶点和信号通路,药物的药理作用也不尽相同。因此,利用不同的有效组合物来调节这些靶标和信号传导途径的策略可能比单一组合物产生更有效的结果从中药方剂中提取有效成分,开发治疗疾病的新药,是一条此外,鉴定作用于多个结构域(包括蛋白质、脂质和氨基酸)的新型多靶点药物对于发现治疗RA的药物是有价值的。5.4. 来自大量临床试验的目前中医治疗RA多以经验为主,严重限制了中医药的应用,导致中医药治疗RA在全球范围内的接受度较低。在这种情况下,特别需要高质量的RCT,引导一系列高质量的基础研究,旨在建立一个新的中医药体系,以循证疗法治疗RA。此外,预计将采用高度个性化的临床方案来评估中医有效性的PPRCT[114]。 我们还应该通过制定战略计划来确定中医药治疗RA的研究重点,包括设计标准的多中心大样本RCT或PPRCT;确认不同中成药的疗效,安全性和特点;并在所有基础和临床研究中建立国际标准的国际合作努力。此外,在进行临床试验时,应确保含有质量标志物的中药配方的药物制剂的质量控制[115,116]。总体而言,中医药是研究者的宝库,将中医药的使用从经验实践转变为循证治疗是该领域临床研究者面临的最关键任务。这些研究将确保中医药的可持续发展,对人类未来的发展有贡献的方式。确认作者感谢中国工程院院士张伯礼教授提出的宝贵意见和建议进行这项 审 查 。 本 研 究 获 澳 门 科 技 发 展 基 金 资 助 ( 102/2016/A3 ,0032/2018/AFJ)。遵守道德操守准则Hu-Dan Pan 、 Yao Xiao 、 Wan-Ying Wang 、 Ru-Tong Ren 、Elaine Lai-Han Leung和Liang Liu声明他们没有利益冲突或财务冲突需要披露。命名法AA花生四烯酸黄芪美国流变学学会AI人工智能APL急性早幼粒细胞白血病作为基数AS强直性脊柱炎三氧化二砷全反式维甲酸苯甲酰乌头碱BBR小檗碱CFDA中国食品药品监督管理总局COX环氧合酶cPLA2胞浆磷脂酶A2中成药DDA二酯型二萜生物碱DMARD病情缓解抗风湿药DHJSD 独活寄生汤当归拈痛汤DDA双酯型二萜生物碱二氢杨梅素Ep麻黄桂枝芍药知母汤GJK关节康甘草HDAC组蛋白脱乙酰酶热休克蛋白IKK-bIj B激酶bLEF来氟米特氨甲喋呤904H.- D. Pan等人/工程5(2019)895-906mPGES-1膜结合前列腺素E合成酶-1 MMP基质金属蛋白酶[14] 西蒙斯湾靶向激酶:治疗炎症性风湿病的新方法。药理学新观点2013;13(3):426-34。[15] SmolenJS,Landewé R,Breedveld FC,Buch M,Burmester G,Dougados M,等.MALDI-TOF/ TOFMS基质辅助激光解吸电离飞行时间质谱基质辅助激光解吸电离飞行时间质谱EULAR推荐使用合成和生物疾病缓解抗风湿药物治疗类风湿性关节炎:2013年更新。Ann Rheum Dis2014;73(3):492-509。[16] 王晓荣,苏燕,安燕,周玉胜,张晓艳,段天杰,等.肿瘤坏死因子抑制剂在类风湿关节炎患者中的应用核因子κBNSAID非甾体类抗炎药白芍PGC多孔石墨炭前列腺素E2前列腺素D2PGH2前列腺素H2前列环素前列腺素I2PPRCT个性化实用随机对照试验QFGJS清福观解术类风湿关节炎RCT随机临床试验RIF雄黄-青黛配方SIN青藤碱中医中药肿瘤坏死因子结核病白芍总苷雷公藤F.金属蛋白酶组织抑制剂血栓素A2加味五灵脂汤ZQFTN郑庆丰通宁引用[1] McInnes IB,Schett G.类风湿性关节炎的发病机制。新英格兰医学杂志2011;365(23):2205-19。[2] Firestein GS。类风湿性关节炎的症状有哪些Nature 2003;423(6937):356-61.[3] [10] CrossM,Smith E,Hoy D,Carmona L,Wolfe F,Vos T,et al. 类风湿性关节炎的全球负担:来自2010年全球疾病负担研究的估计。Ann Rheum Dis2014;73(7):1316-22。[4] Di WT,Vergara F,Bertiller E,Gallardo ML,G
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