过敏性疾病中常见过敏原与总IgE水平关系的预测模型

医学信息学解锁24（2021）100535过敏性疾病的预测模型Changwei Wua，Pong Lu b，Fang Xuc，*，Jizhong Duan d，Xiao Hua e，Mohammad Shabaz fa中国首都医科大学 b中国首都医科大学 c中国天津大学d昆明理工大学， 中国清华大学，中国印度Lovely Professional UniversityA R T I C L EI N FO索引术语：IgE过敏性疾病过敏原神经网络线性拟合A B S T R A C T了解常见过敏原在变态反应性疾病中的作用对人类健康具有重要意义。本文首次建立了39种常见过敏原与总IgE水平关系的预测模型。总IgE水平用于评估过敏性疾病的严重程度。特别是，我们采用线性拟合方法和基于神经网络的方法，以获得高预测精度的模型。通过对另外两组独立的医院诊断记录数据的检验，证实了所提出模型的可行性。此外，我们还得到了一些有用的医学结论。1. 介绍过敏是人体免疫系统对过敏原产生反应而引起的一种疾病。请注意，它对人类健康有严重影响，严重程度因人而异，从轻微刺激到危及生命的紧急情况。尽管大多数变态反应性疾病不能治愈，但对其检测方法和病理机制的研究仍具有重要意义。过敏原特异性IgE抗体试验是通过鉴定IgE抗体与人体血液中某些物质之间的特异性结合来诊断过敏性疾病的 方 法 [1] 。 还 要 注 意 的 是 ， 最 常 见 的 IgE 抗 体 检 测 方 法 之 一 是ImmunoCap技术，该技术在过去十年中已经表现出良好的性能[2]。但过敏性疾病的发病机制尚不清楚，有待进一步研究。此前，研究人员已经进行了大量工作，根据特异性IgE抗体水平的阳性率来识别常见的食物过敏原和吸入性过敏原。例如，参考文献[3]中的作者确定牛奶、番茄和蛋清是儿童常见的食物过敏原。在参考文献中。[4，5]，作者提出，在工程食品和商品食品中可能添加一些致敏性食品成分，引起人体过敏症状。在参考文献[6]中，作者提出食品加工方法也会影响过敏的严重程度。在参考文献[7]中，作者测量了花粉的流行和分布，并报告了一些常见的吸入性过敏原在参考文献[8]中，作者提出一些吸入性过敏原可能来自动物，如哺乳动物空气过敏原。此外，[9]的作者提出，某些过敏症状是由清洁剂和化妆品的接触性过敏原引起的。在参考文献[10]中，作者报告了200000例过敏原特异性IgE检测结果，其中确定了40种常见食物过敏原和18种常见吸入性过敏原。在参考文献[11]中，作者在其网站上报道了8种常见的过敏性食物。在参考文献[12]中，作者在美国和欧洲长期研究了各种过敏原的致敏概率。即使许多常见的过敏原已被鉴定，过敏反应与各种过敏原之间的生物学关系尚不清楚。最近，作者指出，常见的过敏原可能是交叉的-相互反应。在参考文献[13]中，作者提出小米可能与水稻、玉米和其他谷物具有交叉反应性。因此，一些成对的过敏原可能会引发类似的致敏特性。 在参考文献[14]中，作者提出羽扇豆可能与花生发生交叉反应。在参考文献[15]中，报道了花生与核桃和大豆的IgE交叉反应性。在参考文献中。[16-18 ]，作者提出一些花粉过敏原可能具有交叉反应性，这也给疾病评估和免疫治疗带来了挑战。在参考文献[19]中，作者从蛋白质结构的角度研究了交叉反应性的机制。然而，这些文献仅关注有限的* 通讯作者。电子邮件地址：changweiw@126.com（中国） Wu），ffangx1133@gmail.com（F.Xu）.https://doi.org/10.1016/j.imu.2021.100535接收日期2021年1月7日;接受日期2021年2月2021年2月17日在线提供2352-9148/© 2021由Elsevier Ltd.发布这是一篇基于CC BY-NC-ND许可证的开放获取文章（http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/）。可在ScienceDirect上获得目录列表医学信息学期刊主页：www.elsevier.com/locate/imuC. Wu等人医学信息学解锁24（2021）10053522∑）=，（）下一页（（））（）（（））m（）=m（）+（（）（））（）（）2 （百万）n（）m（）。计算相关矩阵X，基于该相关矩阵，拟合函数被12对常见的吸入性和食物性过敏原未作讨论。此外，尚未研究常见过敏原对过敏反应的联合作用。针对上述问题，本文首先建立了常见变应原与过敏反应关系的线性和非线性预测模型。特别是，我们分别采用线性拟合和深度学习方法来评估常见过敏原阳性率与总IgE水平之间的关系。通过线性拟合模型得到的系数可以反映相应的特异性过敏原引起的过敏强度。负的系数可以解释免疫反应降低的现象，这种现象只有在人体同时受到不同过敏原刺激时才会发生。通过基于深度学习的模型，非线性系数可以解释免疫细胞分裂和IgE产生的潜在能力。因此，我们提出的模型可以揭示的内在联系，这是一致的生物现象。还要注意的是，我们的工作是基于39个常见的过敏原特异性IgE测试结果为众多的患者，因此，样本量大到足以得出令人信服的结论。2. 预测模型的数据处理及拟合算法在本节中，我们详细介绍了数据预处理的过程和所采用的算法的描述。具体而言，首先利用傅立叶级数分解将各过敏原的阳性率拟合为月的函数。然后，我们应用线性拟合，Fig. 1. 阳性率 Phad 从 装配 功能和 在医院记录数据。大于0.05。根据文献[22]提供的一些医学证据，我们假设相关因子对拟合函数的联合作用是线性的。我们重写了第n和第m个过敏原的拟合函数，同时考虑了交叉反应性，如下所示fn （ t ） =fn （ t ） +（ 1 ）（ ρmn） fn （ρmt ） fn（ρmt ） ，（ 3）深度学习方法，以获得适当的预测模型，过敏性疾病从这两个模型的结果相应地介绍和讨论。f t f t（1）ρ你知道吗？（四）2.1. 原始数据处理由于特定过敏原的IgE阳性率通常随季节而变化，因此可以将其表示为月份的特定函数。特别地，我们利用傅立叶级数来近似常见过敏原的相应函数，其中月份从一月到十二月不等。此外，我们还讨论了常见的过敏原的相互关系，通过计算-因此，我们可以相应地更新所有拟合函数，经过类似的过程。有文献提到过敏原的IgE水平是过敏性疾病的重要指标[8，9，20]，但尚未研究两者之间的相关性。为了更准确地评估过敏反应，我们采用总IgE水平作为疾病评估的新标准，如下所示object=I2+I2，（ 5）进一步修改。第n个常见过敏原的拟合函数表示为：8fn（t）=amn sin（bmn t+cmn），（1）m=1其中，amn、bmn、cmn表示常系数（n=1， 2， n， 39;m= 1， 2， n，8）。利用matlab工具可以得到最优系数。为了说明拟合的高精度，我们在图中给出了拟合函数和医院记录的PHAD阳性率。1.一、可以看出，拟合的函数与医院的记录数据高度一致此外，其他过敏原的拟合函数阳性率与医院诊断记录也非常接近。如第一节所述，不同的过敏原可能会有交叉反应.因此，我们还需要考虑相关因子对拟合函数的影响。具体来说，第m和第n过敏原之间的重叠因子定义为：其中I1表示ECP水平，I2表示IgE水平。在图2中，我们给出了总IgE水平，从医院诊断记录，相对于月。我们看到总IgE水平在0.5和0.8之间波动。ρmnCov（fn（t），fm（t））（2）Var（fn（t））Var（fm（t））其中，Cov fn t，fm t表示fn t和fm t的协方差函数，Var fn t表示fn t的方差函数，并且Var fm t表示fm t的方差函数。然后，我们采用[21]的标准来修改拟合函数，即当过敏原的相关因子C. Wu等人医学信息学解锁24（2021）1005353图二、24个月内总IgE 水平的临床记录。C. Wu等人医学信息学解锁24（2021）1005354∑∑1=，（（）-（））=（）下一页克岛θ（）下一页2.2. 线性拟合法本节采用线性拟合方法，对各变应原IgE阳性率与所采用的过敏指标之间的关系进行了拟合。特别地，我们假设目标函数可以表示为所有过敏原的IgE阳性率的线性加权和，表示为39M（t）=kifi（t），（6）i=1其中ki表示拟合模型（i1，2， n， 39）的常系数。然后，我们可以进一步获得损失函数为：24损失对象t M t2（7）24t=1其中对象t表示在时刻t来自医院诊断记录通过执行梯度下降，我们有函数（k1，k2. k39）= 0。（八）因此，可以相应地导出k1，k2，k3，k39还请注意，所有误差值都可以计算为误差（t）= M（t）-对象（t），（t = 1，2，3，n，24）。（九）如图3所示，我们可以观察到所有的误差都非常小。因此，我们可以证明线性拟合方法可以达到非常高的精度。线性拟合算法的伪代码如算法1所示，基于此，我们可以得到预测函数。为了测试所获得的模型的有效性，我们采用独立的临床诊断记录来评估性能。临床结果包括总IgE和过敏原特异性IgE的阳性率。所有过敏原特异性IgE的阳性率均可代入该模型预测总IgE水平。注意，组1的预测值为0.676，组2的预测值为0.763，而组1的临床诊断数据为0.683，组2的临床诊断数据为0.766。第1组和第2组的准确率均高达93%，验证了预测模型的有效性。请注意，在这种情况下，一些获得的系数是负值。也许我们可以将这些结果解释为免疫反应的降低。根据Refs。[242.3. 神经网络方法在本小节中，我们采用基于神经网络的方法来获得另一个预测模型。特别地，图4呈现了深度神经网络（DNN），其分别由一个输入层、若干隐藏层和一个输出层组成。输入层包括39种常见过敏原的阳性率，每个隐层包括150或100个神经元，输出层仅包括单个神经元。请注意，反向传播算法用于该DNN的训练，这也类似于皮肤致敏潜力评估[16，17]。损失函数被设计为训练的DNN的输出与医院诊断记录的输出之间的均方误差，如下所1√√̅∑̅2̅4̅̅̅̅̅̅̅̅̅̅̅̅̅̅̅̅̅̅̅̅̅̅̅̅ ̅ ̅2̅算法1.线性拟合法损失=24t=1（object（t）-predict（t）），（10）其中，预测t表示在时刻t处根据DNN预测的总IgE水平。DNN的最佳网络参数可以确定为θ*=最小损失，（ 11）其中，θ表示所使用的DNN的网络参数图5显示了学习过程中损失函数的值。正如直觉所预期的那样，我们可以看到损失值随着训练的进行而变得越来越小，最终收敛到零。我们仍然使用两组独立的临床记录来验证训练良好的DNN模型的正确性，这些模型已经用于测试II中的线性拟合模型。B.第1组和第2组的预测联合水平分别为0.715和0.717，C. Wu等人医学信息学解锁24（2021）1005355图3.第三章。24个月内预测的误差值。图四、训练中的深度神经网络。C. Wu等人医学信息学解锁24（2021）1005356与医院相应的临床诊断记录密切相关。注意，就组1和组2而言，临床诊断记录的联合水平分别等于0.683和0.766。因此，准确率可高达91。第1组和第90组为1%。团体6%2. 虽然深度学习方法的预测准确率略低于线性拟合方法，但对于所有过敏原特异性IgE的系数这可以解释更常见的生物现象。此外，DNN模型可能更适合于医学分析，因为在这39种常见过敏原的刺激下，免疫反应的减少尚未报道。3. 结果和讨论在本节中，我们将分析和讨论上一节中提出的模型的结果。3.1. 各种过敏原在第二节中，我们根据傅立叶级数分解得到了不同常见过敏原阳性率的拟合函数。请注意，我们使用频率分量的大小来表示相应月份内过敏原的阳性率，这也可以指示人体免疫反应的频率。因此，我们计算每单位频率的平均幅度，以估计每种过敏原的事件频率。常见过敏原的过敏性疾病发生频率均列于表1中，如下所示。我们可以看到，刺激过敏反应阳性率前五位的过敏原分别是大豆、水果、谷类、鳕鱼和白色念珠菌。但如果关键指标不超过阈值，则不一定会引起过敏性疾病，其中临床上的阳性标准是IgE总量小于500μ l。我们注意到最近其他文献的结果也可以验证我们结果的有效性。特别是[27]，通过比较强烈和轻度大豆刺激的过敏反应，提出大豆刺激强烈反应的发生率非常高[28提出一些过敏原触发高频率的过敏反应，因为在许多季节的长期消费，如水果和谷物[31，32]。提出性别也可能是影响反应频率的原因之一，例如女性更容易对白色念珠菌产生过敏反应3.2. 从所提出的模型如第二节所述，我们利用傅立叶级数分解图五、 损失函数在深度学习过程中的价值。表1配对过敏原显著相关，P值小于0.05过敏原频率食物混合物（常见）1.197675食物混合物（谷物）1.6068875食物混合物（水果）1.612025吸入混合物1.190825杂草花粉混合物I1.169975杂草花粉混合物II1.024075树木花粉混合物1.3606375动物皮屑混合物1.3170125模具混合物1.4140875房屋灰尘混合物1.5017625蛋清1.2613375牛奶1.52218375Cod1.5940125小麦1.4915375水稻1.547675花生1.45528375大豆1.616365榛子1.29736375蟹1.386775虾1.1952875桃1.4007375腰果1.5049625开心果1.4273375屋尘螨1.075025粉尘螨1.1703375草本枝孢1.29977625烟曲霉1.0942白色念珠菌1.5847925Alternaria1.30279625豚草1.306025艾草1.4768葎草1.52952125桦树花粉1.30296625榆树花粉1.2945675东方平面1.383669875柳花粉1.4904扁柏花粉1.2555625猫皮屑1.17403625狗毛1.3013了解常见吸入性和食物性过敏原的时域阳性率。请注意，对于所有吸入性过敏原，拟合函数的阳性率变化趋势相似。尤其是豚草、蒿、葎草、桦树花粉、榆树花粉、悬铃木、柳树花粉和柏树花粉与粉尘螨和霉菌有一定的相似趋势。这一结论也与参考文献一致[34].在图6中，我们给出了常见吸入性和食物过敏原的谱总结，其中显示了它们的IgE阳性率。我们可以观察到牛奶和蛋清是最常见的食物过敏原，而粉尘螨和屋尘螨是最常见的吸入性过敏原。参考文献的结论。[3，10，20，35，36]也可以验证我们观察的正确性。同时，我们注意到猫皮屑、艾草、狗皮屑和烟曲霉也是非常常见的吸入性过敏原。值得注意的是，桦树花粉和柏树花粉的高阳性率是由于北京地区桦树和柏树的快速生长造成的[37，38]。3.3. 过敏原的相关系数根据第二节的描述，我们可以计算所有相关过敏原的相关系数和P值。表2-特别是，表2显示了具有共同抗原的成对过敏原，其中共同抗原可在人体内引起连锁免疫反应。表3显示了没有共同抗原的成对过敏原，其中几种过敏反应是由它们之间的某些关系引起的表4显示C. Wu等人医学信息学解锁24（2021）1005357图六、 统计所有过敏原的过敏原特异性IgE阳性率。对具有交叉反应性的成对变应原进行了预测，并以三对变应原的相关性为例进行了预测。其他一些关于过敏原交叉反应性的研究文章也间接证实了我们的结论。在参考文献[63]中，作者提出了小麦与吸入性过敏原的能力，并断言配对过敏原的交叉反应性有可能在未来得到证明。在文献[18]中，作者提出小麦可引起原发性致敏，并与花粉过敏原有交叉致敏反应。3.4. 过敏反应根据医院的临床记录，可以计算出患者对所有常见变应原的阳性率平均值，代表正常人体对变应原致敏的概率。请注意，[39，40]也建立了过敏诊断的标准，对于一些特定的疾病，通过类似的过程，其中采用了许多人的数据。在图7中，我们给出了对39种过敏原的过敏反应强度，用k1、k2、k3、k 4和k39的绝对值表示。根据线性拟合模型，我们可以相应地获得系数，然后预测总IgE水平。可见某些食物过敏原的致敏强度非常严重，这与其他文献的结论也是一致的。例如，由于过敏原特异性IgE和Th 2/Th 9/Tfh细胞的产生[66]，蛋清和牛奶很可能导致过敏性疾病[64，65]。此外，吸入性过敏原也可引起强烈的过敏反应。例如，吸入性过敏原可导致严重的过敏反应，如尘螨，白色念珠菌，表2过敏原与相似抗原的相关性相关结合变应原相关系数P值虾蟹0.5772819350.003140255&粉尘螨&屋尘螨8. 45× 10-12. 08 ×10-7狗皮屑猫皮屑0.591128482 0.002350776&柏树花粉桃0.499924435 0.012861174&表3预测过敏相关性。豚草和葎草。还应注意的是，严重的过敏性鼻炎和哮喘存在于北美[67]、欧洲[68，69]等。图7给出了关于几种常见过敏原的重要指南，其性质目前在临床实践中尚不清楚。请注意，深度学习方法结合了总IgE水平和过敏原阳性率之间的线性和指数关系，这分别对应于两种生物医学现象。指数系数表示细胞分裂的指数阶段和B细胞的特异性抗体产生。与肥大细胞和嗜碱性粒细胞表面结合相对应的抗体量决定了随后对过敏原致敏的严重程度。同时，线性系数表示由抗原呈递细胞（TH2淋巴细胞）传递的过敏反应的基本水平。请注意，这一水平取决于TH2淋巴细胞的反应[6]和致敏颗粒的大小[5]。3.5. 3-基于多元拟合算法和神经网络结果在此基础上，获得了39种过敏原的阳性率、过敏频率和过敏强度。然后，我们构建了39个过敏原的数据集，并将它们绘制在3D坐标系中，以揭示相互关系。特别地，图8呈现了来自线性拟合模型的阳性率，作为过敏反应频率和过敏强度的函数。随着过敏反应强度的增加，阳性率和过敏反应频率的波动性逐渐减小。这表明，当过敏反应的强度达到平台时，诱导IgE产生的趋势可能达到瓶颈。饱和的IgE也可以防止过敏性阳性率和频率的进一步波动。这一结论也与其他关于过敏原免疫治疗的文献一致[72至于深度学习模型，我们可以在3D中获得另一个图形坐标系如图。 9，其中指数系数与浆细胞分裂和特异性IgE产生的潜在能力有关。我们提出了阳性率、潜在过敏强度和过敏反应频率之间的相关性。与图8一样，由指数系数表示的潜在过敏强度与阳性率成反比此外，图9的某些点与图8中所示的那些点具有相似性，其中由食物过敏原引起的过敏比由吸入性过敏原引起的过敏更可能具有高的过敏反应频率。这种差异可以通过长期摄入食物过敏原来解释[36]。然而，吸入性过敏原引起的过敏性疾病似乎更受其传播时间的影响，这可能导致一年内过敏反应的频率较低过敏相关性。相关结合变应原相关系数P值桦树花粉大豆&0.4085448080.047471153柏树花粉&0.4999244350.012861174大豆小麦&-0.4784198020.018036876表4相关结合变应原相关系数P值东方大豆&0.435213480.033541561猫皮屑小麦&狗皮屑小麦&六、59 ×10-10.4542111130.0004659410.025770669C. Wu等人医学信息学解锁24（2021）1005358见图7。 对39种过敏原的过敏强度预测。图8.第八条。过敏反 应 阳性率与过敏反应强度和频率的相关性。图9.第九条。 阳性率与潜在过敏强度及过敏反应频率的相关性。C. Wu等人医学信息学解锁24（2021）10053594. 结论在本文中，我们利用线性拟合和深度学习方法来预测39种常见过敏原与过敏性疾病指标之间的关系，其中疾病指标由总IgE水平表示。特别是，我们首先得到的拟合函数的阳性率相对于时间，所有常见的过敏原，通过傅立叶级数分解。然后，我们拟合线性模型，并使用大量数据训练深度网络，在此基础上，相应地获得了两个具有高精度的预测模型。两个独立的数据集，从医院的记录，用来验证我们的预测模型的正确性。此外，所获得的模型分别与两种生物现象相匹配。这些结果对指导临床实践和变态反应性疾病的研究具有重要价值。竞合利益作者声明，他们没有已知的可能影响本文所报告工作确认感谢匿名审稿人引用[1] Wide L，Bennich H，Johansson SG.通过过敏原抗体的体外试验诊断过敏。《柳叶刀》1967年11月25日;2：1105-7。[2] 华文春，陈春春，廖世林，姚天春，蔡明华，赖世华，等。婴儿喂养方式与粪便嗜酸性粒细胞阳离子蛋白及血清免疫球蛋白E的关系。 临床生物化学杂志2017年3月;54：246-52。[3] Pourpak Z，Movahedi M，Foroughi N，et al.伊朗儿童常见的食物过敏原。63.第六十三章：一个人3 1 8 -318[4] 阿塞罗·R，博塔齐·G。鼻息肉病：与空气过敏原超敏反应相关性的研究。《过敏性哮喘免疫学年鉴》，2001年3月;86：283-5。[5] 赫夫勒海峡隐藏的食物过敏原 变态反应临床免疫学新观点2001;1：269-71.[6] Cabanillas B，Novak N.日常食品加工对过敏原性的影响。Crit RevFood Sci Nutr2017;59：31-42.[7] 洪CS，Chongjing JT，Chung JH，等。澳大利亚常见吸入性过敏原。收录于：第5届西太平洋过敏研讨会/第7届韩日联合过敏研讨会; 1997年6月。p. 41比9[8] 阿尔伯斯河哺乳动物空气过敏原。过敏史化学免疫学过敏2014：243[9] 克拉施卡大学腋窝接触性过敏原过敏性香水上指定的。IntJ Hyg EnvironHealth 2012;215：584-91.[10] 王若青，张海艳. 20万个过敏原特异性IgE检测结果。下巴 J. 过敏临床Immunol. 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