计算机模拟对抗COVID-19：分子与化学数据应用

+医学信息学解锁21（2020）100458应用计算机模拟对抗COVID-19，使用预先分析的分子和化学数据来应对大流行Mohammad Amin Khazeei Tabaria，b，1，Hooman Khoshhala，b， 1，Alireza Tafazolic， d，Mohanna Khandana，b，Abouzar Bagherie，*马赞达兰医科大学学生研究委员会，伊朗b伊朗萨里马赞达兰医科大学USERN办公室c波兰比亚韦斯托克医科大学药学院药物分析和生物分析系实验室医学部d波兰比亚韦斯托克医科大学临床研究中心基因组学实验室e伊朗萨里马赞达兰医科大学医学院临床生物化学和医学遗传学系分子和细胞生物学研究中心A R T I C L EI N FO关键词：COVID-19SARS-CoV-2计算机模拟分子对接A B S T R A C T2019冠状病毒病（COVID-19）对医疗保健服务提出了许多担忧，特别是在寻找有用的治疗方法方面。尽管科学家在大流行期间，研究人员进行了一些分子分析，以从天然和合成药物中找到潜在的治疗方法。计算机模拟和相关数据已经显示出在药物发现和开发中的重要作用。在该领域，抗病毒药物、植物化学物质、抗炎剂等是使用分子建模、分子动力学（MD）和对接工具测试抗COVID-19的化合物的基本组。这些结果表明，这些化合物将在进一步的实验和临床试验中使用的有希望的效果;氯喹，氯喹-OH和Umifenovir作为病毒进入抑制剂，Remdesivir，利巴韦林，Lopinavir，利托那韦和达芦那韦作为病毒复制抑制剂，西罗莫司是例子，在对分子模拟的可用数据进行全面评估后，对患者进行了临床测试。本综述总结了抗击COVID-19的各种计算机模拟数据1. 介绍冠状病毒（Coronaviruses，CoV）是呼吸道疾病的主要病原体。它们是单链RNA病毒（ssRNA），可以在各种动物物种中发现[1]。冠状病毒从其他物种传播给人类，并导致轻度至重度的疾病[2]。近年来，一类冠状病毒家族（SARS-CoV-2）在全球范围内流行，引起了全世界的关注[3]。这是继严重急性呼吸综合征（SARS）和中东呼吸综合征（MERS）之后，该家族的第三种致病性和传播性病毒。在这种情况下，找到任何有效的治疗方法来预防流行病/大流行病的困难是必要的[4]。COVID-19是由SARS-CoV-2引起的疾病，最近被WHO命名[5];更多关于其结构特征的和一般特征可以帮助科学家战胜这次爆发。基于SARS-CoV-2分子结构，可以通过综合数据库进行药物预测和开发的计算机模拟数据利用，以找到针对此类CoV的有希望的药物[6]。目前的综述将对计算机模拟COVID-19发现的特定化合物的数据进行分类，并试图提高对这种新型疾病的可能治疗方法的认识2. 基于可用的计算机数据，比较SARS-CoV-2与其他CoVSARS-CoV-2是一种29891个核苷酸的单链RNA，编码9860个氨基酸[7]。核苷酸序列显示与其他冠状病毒的相似性为82%。SARS-CoV-2基因组结构* 通讯作者。临床生物化学和医学遗传学系，医学系，分子和细胞生物学研究中心，马赞达兰医科大学，萨里，伊朗。电子邮件地址：a. mazums.ac.ir（A.Bagheri）。1 这些作者对手稿的准备作出了同样的https://doi.org/10.1016/j.imu.2020.100458接收日期：2020年6月22日;接收日期：2020年10月8日;接受日期：2020年10月14日2020年10月17日网上发售2352-9148/© 2020作者。出版社：Elsevier Ltd这是CC BY许可下的开放获取文章（http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/）。可在ScienceDirect上获得目录列表医学信息学期刊主页：http://www.elsevier.com/locate/imuM.A. Khazeei Tabari等人医学信息学解锁21（2020）1004582--------其排列顺序为：5′-复制酶（ORF 1/ab）-结构蛋白[刺突（S）-包膜（E）-膜（M）-核衣壳（N）] 3′，不含血凝素酯酶基因，以复合物形式引入，在谱系Aβ-CoV中发现mon基因[8]。蝙蝠冠状RaTG 13与NH3中的一个具有最相似的核衣壳（>99%）。SARS-CoV-2 [9].该病毒有12个可识别的开放阅读框（ORF），由9个mRNA表达。SARS-CoV-2基因组测序表明，ORF 1a/b与蝙蝠、果子狸和其他人类SARS-CoV的ORF 1a/b非常相似，但这种新病毒的刺突受体结合结构域的外部亚结构域氨基酸序列与其他SARS相关冠状病毒的相似性仅为40%。SARS-CoV-2的新ORF 8编码一种分泌蛋白，带有一个α螺旋，SIX-链β-片层。与其他CoV相比，ORF3b编码一种新的短蛋白。5′-和3′-UTR序列与其他β-CoV的相同性超过83.5%[8]。为了找到SARS-CoV-2的起源，利用两个单独的cDNA池进行基因组序列比较;一个来自鲫鱼细胞系，另一个来自草鱼头肾组织。翻译的核苷酸BLAST（TBLANDT）分析揭示了两个cDNA克隆（每个库一个）与SARS样冠状病毒显著相似。第一个克隆包含152个氨基酸，覆盖SARS-CoV-2基因组的2%，同源性为93.42%。第二个也包含88个氨基酸的序列，其覆盖SARS-CoV-2基因组的1%，具有93.18%的同源性。因此，SARS样冠状病毒是一般的环境病原体，甚至可能起源于迟缓区[10]。2.1. 非结构蛋白该病毒具有16种公认的非结构蛋白（NSP），包括两种病毒半胱氨酸蛋白酶，称为NSP-3（木瓜蛋白酶样蛋白酶）和NSP-5（胰凝乳蛋白酶样、3C样或主要蛋白酶）、NSP-13（解旋酶）、NSP-12（RNA依赖性RNA聚合酶[RdRp]）以及在病毒复制和翻译过程中发挥作用的其他NSP[8]。2.2. 结构蛋白CoV刺突蛋白是CoV的I类融合蛋白[11]，其被认为是宿主细胞识别中的必需因子[12]。刺突蛋白含有S1-分子对接研究表明，人ACE 2中赖氨酸31和酪氨酸41、82-84和353_357附近的残基对SARS-CoV中的刺突蛋白具有重要的结合位点[ 14，15 ]。它在通过ACE2受体进入病毒细胞中具有重要作用[16]，并且可以被定义为治疗剂的合适靶标[13]。病毒S1蛋白由信号肽、N端结构域和受体结合结构域组成。相反，S2蛋白包含保守的融合肽（FP）、七肽重复序列1和2、跨膜和胞质结构域。S1和S2亚基与两种蝙蝠SARS样冠状病毒（SL-CoVZXC 21和ZC 45）和其他人SARS冠状病毒具有70%和99%的相似性[8]。S2亚基[18]。病毒包膜蛋白（E蛋白）在组装、出芽、包膜形成和发病机制的每个功能中都发挥作用[19]。SARS-CoV-2中的该蛋白与先前的SARS-CoV E蛋白具有94.74%的结构相似性。SARS-CoV-2 E蛋白的每一个单位包含7个α螺旋和8个环。根据完整的结构数据，其中包括5个同源单元，整个构型由35个α-螺旋和40个环组成。因此，这种蛋白质也可以成为抑制SARS-CoV-2细胞功能的可能靶点[20]。根据基因组测序数据，SARS-CoV E蛋白与穿山甲CoV MP 798和蝙蝠CoV CoVZXC 21、CoVZC 45和RaTG 13分离株的序列相似[21]。CoV膜蛋白（M）是一种跨膜蛋白，用于病毒在内质网和高尔基复合体中的装配[22]。 M蛋白具有221-230个残基，并且是最丰富的病毒包膜蛋白。M蛋白具有显著的疏水性，具有三个结构域[23]。序列比对显示SARS-CoV-2与蝙蝠和穿山甲分离株的序列之间具有显著性（98%）[21]。研究报告3-胰凝乳蛋白酶样半胱氨酸蛋白酶（3CLpro）是参与病毒复制和生命周期的重要病毒结构[24]。SARS-CoV-2 3CLpro与蝙蝠SARS样冠状病毒的相似性为99.02%。SARS-CoV-2中这种蛋白质的结构数据的存在也可以为药物靶向阻止病毒复制和生命周期带来见解[25]。比 较 了 SARS-CoV 、 WIV 1-CoV 和 SARS-CoV-2 RNA 受 体 结 合 域（RBD）与ACE 2结合的原子位置值的均方根偏差（RMSD），SARS-CoV为1.2，WIV 1-CoV为0.9和SARS-CoV-2。原子之间的平均距离的测量证实SARS-CoV-2比SARS-CoV更类似于WIV 1-CoV。然而，与WIV 1-CoV相比，它的RBD也有三个突变[ 26 ]。3. COVID-19的计算机模拟和分子对接及分子动力学数据3.1. 抗病毒蛋白酶活性通过对先前发表的具有潜在抗病毒活性的天然化合物的研究进行筛选，并研究其对SARS-CoV-2 3CLpro同源模型的活性，研究人员发现了一些可用于对抗COVID-19的天然分子。分析表明，9个非毒性化合物具有配制成药物的能力，并与SARS-CoV-2 3CLpro的受体结合位点和催化二联体（Cys-145和His-41）包括， 5，7，3 ′，4 ′-四氢XY-2 '-（3，3-二甲基烯丙基） 异黄酮（2019 - 05 - 25）、中国科学院长春研究所（20.62 kcal/mol）、3，5，7，3′，4′，5′-六氢X y黄烷酮-3-O-β-来自菜豆的D-吡喃葡萄糖苷（19.10 kcal/mol）、来自余甘子的（2S）- Eriodictyol 7-O-（6′′-O-没食子酰基）-β-D-吡喃葡萄糖苷（-19.47 kcal/mol）、来自白蜡的Calceolarioside B（-19.87kcal/mol ） 、 来 自 茶 树 的 杨 梅 素 3-O-β-D- 吡 喃 葡 萄 糖 苷 （ -18.42kcal/mol）、来自甘草此外，SARS-CoV-2刺突蛋白与ACE 2的结合能（-15.7kcal/mol）高于SARS-CoV（-14.1 kcal/mol）。因此，我们认为，（19.64 kcal/mol）和来自三色苋（Amaranthus tricolor）的苋黄素（18.14 kcal/mol）。进一步比较了这些化合物的结合亲和力SARS-CoV-2可以使更多的蛋白质与蛋白质接触和相互作用。这使得这种病毒难以控制并在人类中迅速传播[17]。基于平行生物信息学预测，已证实SARS-CoV-2的某些氨基酸序列可能作为B或T细胞表位，这将有助于科学家设计潜在疫苗。此外，SARS-CoV刺突糖蛋白中的五个区域（残基274-306、510-586、587-628、784-803和870-893）显示出信号传导。Nelfinavir，PrulifloX acin和Colistin，这些药物以前是预先治疗的。被认为是治疗COVID-19的有效药物[27]。5，7，3 ′，4 ′-四氢XY-2 ′-（3，3-二甲基烯丙基）异丙肾上腺素已被用作抗利什曼原虫的药物 在以前的研究中[28]。结果表明，该化合物的结合亲和力最高（29.57kcal/mol），可能是抗SARS-CoV-2 3CLpro的最有效化合物。分子动力学（MD）模拟用于研究对接结果，并确定结合行为和稳定性，显著的免疫反应这三个是潜在的S1亚基的一部分化合物.5，7，30，40-四氢XY-2 '-（3，3-二甲基烯丙基）C-末端结构域（CTD）2和3，以及另外两个位于HR 1的结构域，杨梅苷和迷迭香酸甲酯都经历了MDM.A. Khazeei Tabari等人医学信息学解锁21（2020）1004583±----------------------------------------------------仿真时间为50 ns。RMSD显示配体-蛋白质复合物的稳定性。三者均稳定，RMSD值分别为1.6± 0.02 μ g，1.5± 0.05 μ g，5，7，30，40-四氢-2'-（3，3-二甲基-2，4-二氧杂环己基lallyl）甜菜碱、杨梅苷和迷迭香酸甲酯。主要的催化二联体残基（Cys-145和His-41）表现出稳定的行为。回转半径（ROG）显示蛋白质的紧密性、稳定性和折叠，并且所有三种化合物在50 ns模拟中显示正常行为。氢键的研究表明，SARS-CoV-2 3CLpro的内部氢键保持稳定，通过模拟。所有数据显示，这三种植物化学物质可能有助于COVID-19治疗[27]。十三种化合物，包括桦木酸，香豆酰酪胺，最知名的SARS-CoV-2蛋白酶抑制剂，如洛匹那韦（8.1 kcal/mol）[35]和奈非那韦（7.9 kcal/mol）[36]。 蛋白酶药物的发现主要是由疏水相互作用驱动的，对接研究显示这些分子如何填充催化二元体侧翼的疏水口袋[37，38]。3.2. 抗病毒RdRp茶黄素已显示出作为抗SARS-CoV-2 RdRp的潜力。使用对接在SARS-CoV-2、SARS-CoV和MERS CoV RdRp之间比较茶黄素的抑制作用[25]。Idock评分[39]表明，茶黄素具有更高的结合能，隐丹参酮，去甲肾上腺素X利血平，二高-γ-亚麻酸酸，SARS-CoV-2（-9.11 kcal/mol）高于SARS-CoV（-8.03 kcal/mol），以及使用对接数据测试二氢丹参酮I、山奈酚、木脂素、莫匹酰胺、N-顺式-阿魏酰酪胺、槲皮素、杉醇和丹参酮IIa对病毒蛋白酶（包括PLpro和3CLpro）和病毒刺突蛋白的作用。这些化学物质与3CLpro的拇指和手掌结构域结合，并干扰底物进入该酶的活性位点[29]。此外，检索TCMSP数据库[30]，得到11种植物中的26种草药实体，包括连翘、甘草、桑白皮、甘草、款冬、桑叶、前胡、野荞麦、柽柳、灯盏细辛、柴胡、甘草、山楂、旋覆花、枇杷叶、多花岩黄芪、千里光子、紫金牛、紫菀、泽漆、银杏、白毛藤、淫羊藿、乳香等13种成分。这些植物被证明在治疗呼吸道感染、免疫/炎症反应和低氧血症方面有效。对接结果表明，隐丹参酮与PLpro的结合亲和力最高（5.25 kcal/mol），槲皮素与3CLpro的结合亲和力最高（6.25 kcal/mol），二氢丹参酮I与病毒刺突蛋白的结合亲和力最高（5.16kcal/mol）[29]。先前的研究表明，HIV-1蛋白酶抑制剂也可以阻断SARS-CoV蛋白酶[31]。利用对接模型分析了沙奎那韦、洛匹那韦、替拉那韦、达芦那韦、安普那韦、阿扎那韦和利托那韦等HIV-1蛋白酶抑制剂对SARS-CoV-2主要蛋白酶的影响。数据分析表明，这些化合物具有与SARS-CoV-2蛋白酶活性位点结合的潜力。沙奎那韦的结合能为9.6kcal/mol9.1洛匹那韦为8.7kcal/mol，替拉那韦为8.7kcal/mol，达芦那韦为8.2kcal/mol， 7.6安普那韦为kcal/mol，7.2阿扎那韦为kcal/mol，和6.9利托那韦为kcal/mol。的组分根据结合能，与SARS-CoV-2主要蛋白酶活性位点最有效的相互作用是沙奎那韦（9.6 kcal/mol）。另一方面，在PubChem和ZINC中挖掘蛋白酶抑制剂，发现了20种化学物质。根据这些化合物与病毒蛋白酶的结合能，选择这些化合物进行研究。按以下ID分类的5种元素：444603（8.7 kcal/mol）、444743 （ 8.3 2019 - 04- 25 00 ： 00 ： 009.3Kcal/mol ） 、 ZINC 0010114061081 （ 8.7kcal/mol）、ZINC 001014061061（7.8 kcal/mol）是对SARS-CoV-2主要蛋白酶具有最高结合能的最佳化合物[32]。其他研究人员利用维纳计算分析，以找到最好化学品在外地比较了13种抗HIV蛋白酶抑制剂的Vina评分，包括沙奎那韦 （9.3 kcal/mol） 、 茚地 那 韦 （ 8.7 kcal/mol ） 、 替拉 那 韦 （ 8.6kcal/mol）、利托那韦（8.1 kcal/mol）、洛匹那韦（8.1 kcal/mol）、阿扎那韦（8.0 kcal/mol）、奈非那韦（7.9kcal/mol），安普那韦（ 7.7 kcal/mol）、达芦那韦 作为与3CLpro结合最好的化合物，引入了 抗 3CLpro 的 化 合 物 ， 包 括 Simeprevir （ 7.6 kcal/mol ） 和Fosamprenavir（7.2 kcal/mol）以及抗HCV的化合物，包括Simeprevir（10.0 kcal/mol）、Faldaprevir（8.4 kcal/mol）、Asunaprevir（8.1kcal/mol）[33]。令人惊讶的是，Simeprevir，一种HCV NS 34 A蛋白酶抑制剂[34]，显示出比其他药物更高的结合能。MERS-CoV（8.26 kcal/mol）在RdRp的催化口袋中[25]。该研究使用Achilles盲对接服务器完成[40]，结果显示，当茶黄素对接在SARS-CoV-2的催化口袋中时，结合能较低（8.8 kcal/mol）。茶黄素与SAR-S-CoV-2RdRp的Asp 452、Arg 553和Arg 624之间发生结合相互作用[25]。在另一项研究中，三种类型的RdRps（SARS-CoV-2 RdRp、SARSRdRp和HCV RdRp）被四种生理核苷酸（GTP、UTP、CTP和ATP）靶向 ， 五 种 批 准 的 针 对 各 种 病 毒 RdRps 的 药 物 （ Galidesivir 、Remdesivir、Tenofovir、Sofosbuvir和Ribavirin），已 用 于 抗 HCV NS 5 B RdRp 的 13 种 化 学 品 （ Upri- 非 布 韦 、Setrobuvir、Balaprevir、MK 0608、R7128 IDX-184、2′ C-甲基胞苷，BMS-986094，牦牛，PSI-6130，PSI-6206，R1479，以及Valopectibine）加另外两种对RdRp无毒性的阴性对照化合物（肉桂醛和百里醌）。根据对RdRps活性位点的观察，D255和D256残基周围的区域是所有人类冠状病毒（HCoV）中最易接近的表面数据还表明，两种磷酸核苷酸（ATP和GTP ）、五种药物（Galidesivir、Remdesivir、Tenofovir、Sofosbuvir和Ribavirin）以及Setrobuvir、IDX-184和YAK与SARS-COV-2 RdRp具有适当的结合能，7,-8.7,7.0,7.6，6.9，7.5、7.8 - 9.3、9.0和8.4kcal/mol。根据结合能数据，对SARS-CoV-2 RdRp具有潜在高亲和力的最佳化合物Setrobuvir和YAK与RdRp形成H-键、疏水接触、（p）-阳离子接触和卤素相互作用，IDX-184在结合RdRp方面显示出与GTP（其亲本核苷酸）相同的相互作用模式[41]。其他分析数据包括8种抗HCV药物的抗RdRp活性，包括Sofosbuvir、IDX-184、利巴韦林、Remdisivir、三磷酸鸟苷（GTP）、三磷酸尿嘧啶（UTP）、肉桂醛和百里醌，针对SARS-CoV-2 RdRp进行了测试;研究表明，这些药物对SARS-CoV RdRp具有稳定的结合能;与上述其他药物相比，IDX-184（9 kcal/mol）和sofisbuvir（7.5 kcal/mol）可能是更好的COVID-19抑制剂，因为它们具有更高的结合能[42]。通过分子对接方法，对Sofosbuvir、IDX-184、Ribavirin、Remdisivir、Guanosine triphosphate（GTP）、Uracil triphosphate（UTP）、Cinnamaldehyde和Thymoquinone等8种抗HCV药物进行了抗SARS CoV-2 RdRp的活性检测。结果表明，IDX-184（9 kcal/mol）和sofisbuvir（7.5 kcal/mol）可能是更好的组合。根据它们的结合能计算出它们对COVID-19的抵抗力。3.3. 抗病毒E蛋白E蛋白与SARS-CoV-2的致病机制有关。评价了Belachinal（11.46kcal/mol ） 、 Macaflavanone E （ 11.07 kcal/mol ） 、 Vibsanol B（ 11.07 kcal/mol ） 、 14 R* ， 15-EpoX yvibsanin C （ 10.56 kcal/mol）、Macaflavanone C（10.49 kcal/mol）、LuzeldD（10.47 kcal/mol ） 、 Grossamide K （ 10.50 kcal/mol ） 、 （ - ） -Blestriarene C（ 10.40 kcal/ mol ） 、 Macaflavanone F （ 10.36 kcal/mol ） 和Dolichosterone（10.31 kcal/mol）的抗病毒E蛋白活性。对接研究的结果表明，Belachinal，Macaflavanone-E和Vibsanol-M.A. Khazeei Tabari等人医学信息学解锁21（2020）1004584----表1使用分子对接方法预测用于COVID-19治疗的最佳化合物化合物源靶效应结合能（kcal/mol）对接方式参考5，7，3 ′，4 ′-四羟基-2天然3CLpro细胞周期和复制将被阻止-29.57分子操作环境（MoE）[27日]二氢丹参酮I天然刺突蛋白抑制病毒进入-5. 16 Autodock [29]隐丹参酮天然PLpro抑制SARS-CoV-2细胞周期和复制槲皮素天然3CLpro抑制SARS-CoV-2细胞周期和复制[29]第二十九话[29]第29话茶黄素天然RdRp抑制病毒复制-9.11aIdock和盲对接服务器[25]-8.8bBelachinal，Macaflavanone-E Vibsanol-B天然E蛋白抑制病毒进入-12.35 Autodock工具[20]-11.96-11.97IDX-184 Sofisbuvir合成RdRp抑制病毒复制-9.0 AutoDock Vinasoftware[四十二]塞曲布韦合成RdRp复制抑制-7.5在SCIGRESS[41]IDX-184 YAK沙奎那韦合成3CLpro抑制SARS-CoV-2细胞周期和复制444603合成3CLpro抑制SARS-CoV-2细胞-9.3自动坞站-9.0-8.4-9.6 VINA/VegaZZ 3.1.0.21和30 [32]-8.7 VINA/VegaZZ 3.1.0.21和30 [32]444743循环与复制-8.3444745-9.3ZINC0010114061081-8.7ZINC001014061061-7.8Simeprevir合成3CLpro抑制SARS-CoV-2细胞周期和复制[33]第三十三话Umifenovir合成刺突蛋白抑制病毒进入-7. 7Autodock [33]普利可那利-7.1恩夫韦肽-5.9CLQ CLQ-OH宿主细胞的合成抑制病毒附着-10.7553 Hyperchem和Molegro[四十三]a在SARS-COV-2中RdRp的催化口袋中。苷脂对宿主细胞-10.9943分子观察器bSARS-COV-2催化口袋中的盲对接B（分别从射干、血桐和珊瑚树中分离得到）能降低SARS-CoV-2 E蛋白的功能活性，但其亲和力高于其它化合物。两种氨基酸，包括VAL25和 PHE26 ， 表 现 出 强 烈 的 相 互 作 用 ， 这 三 种植 物 化 学 物 质 。Belachinal、Macaflavanone E和Vibsanol B也通过了ADMET（吸收、分布、代谢、排泄和毒性）。基于这些结果，这三种植物化学物质可能在进一步的研究中被认为是对抗COVID-19的治疗药物。在200ns内对SARS-CoV-2 E蛋白进行分子动力学分析。RMSD在170 ns后稳定，为2.74 μ m。RMSF波动平均值为5.96 Ω。在200 ns内具有最大波动的氨基酸为VAL 17、ALA 22、LEU19、LEU27、PHE23、PHE26、LEU27 、 VAL 24 、 VAL 25 、 VAL 29 、 ILE 33 、 ALA 36 和 TYR 42[20]。这些残留物可能有助于作为进一步药物发现的生物标志物[43]。3.4. 抗病毒刺突蛋白病毒刺突蛋白的N端结构域（NTD）与宿主细胞表面神经节苷脂连接的唾液酸结合。分子动力学模拟结果表明，纤突蛋白的NTD与唾液酸的相互作用依赖于许多氨基酸，尤其是Phe-135、Asn- 137和Arg-158。氯喹（CLQ）和羟氯喹（CLQ-OH）是两种可能的靶向唾液酸的药物[44]。冠状病毒与称为9-O-乙酰基-N-乙酰神经氨酸（9-O-SIA）的特定唾液酸[45]. CLQ表明一显著能源45 kJ/mol（10.7553 kcal/mol）。GM1的唾液酸的羧酸CLQ-OH与唾液酸之间形成氢键，结合较稳定，结合能为46 kJ/mol（10.9943 kcal/mol）。因此，结合CLQ和CLQ-OH抑制SARS-CoV-2进入细胞[44]。还通过分子对接比较了乌非诺韦、普来可那利和恩夫韦肽与刺突蛋白的结合亲和力，结合能分别为-7.7、-7.1和-5.9kcal/mol [33]。4. 基于网络的药物再利用基于网络的药物再利用方法也用于选择可能的COVID-19治疗药物，包括选择性雌激素受体调节剂（SERM）、血管紧张素受体阻滞剂（ARB）、免疫抑制剂或抗肿瘤剂（ANA）和抗炎剂。托瑞米芬等SERMs影响HCoV宿主蛋白，包括RPL 19（在蛋白催化中起作用）、HNRNPA 1（在mRNA代谢中起作用）、NPM 1（与单链和双链核酸结合）、EIF 3I（编码与TGFβ相互作用的蛋白）、EIF 3F（与雷帕霉素的哺乳动物靶标相互作用）和EIF 3E（在病毒mRNA翻译中起作用 ） [46] 。 ARB 如 厄 贝 沙 坦 可 以 抑 制 钠 / 胆 汁 酸 共 转 运 蛋 白（NTCP），这也可以阻止病毒进入。免疫抑制剂和ANA如巯基嘌呤靶向HCoV中的宿主蛋白，如JUN、PABPC 1、NPM 1和NCL。抗炎因子如褪黑激素也以间接方式影响HCoV细胞靶点，如ACE2，BCL2L1，JUN和IKBKB。ACE2使病毒能够进入宿主细胞[13]，BCL 2L1在细胞凋亡中起作用[47]，JUN在细胞增殖和凋亡中起作用[48]，IKBKB在免疫应答中的精氨酸激活的细胞信号传导途径中起作用[49]。最后，西罗莫司被认为是一种病毒蛋白表达阻断剂[46]。由于以下研究，推荐了一种可能的药物方案。1. 西罗莫司加更生霉素被认为是HCoV感染细胞中MTOR信号传导和RNA合成途径的抑制剂[50]。M.A. Khazeei Tabari等人医学信息学解锁21（2020）1004585表2使用基于网络的药物再利用的COVID-19治疗的最佳预测化合物。复合源目标和效果参照这些基因会下调[58]。基于方程[59]，去羟肌苷、苄基喹唑啉-4-基-胺、喜树碱和RO-90-7501四种药物在该领域显示出最高得分。PNP、EGFR、TOP 1、HIF 1A和APP被引入作为靶基因，西罗莫司放线菌素DMTOR信号传导的合成RNA合成途径[46个]这些药物[60]。在这方面，去羟肌苷是核苷逆转录酶抑制剂类的抗HIV药物[61]，并获得FDA批准。天然合成托瑞米芬大黄素SARS-COV相关蛋白3a的抑制作用[47，48]艾滋病治疗的批准。苄基-喹唑啉-4-基-胺属于表皮生长因子受体（EGFR）抑制剂[62]。喜树碱（Camptothecin）是喜树属植物喜树（Camptotheca acuminate）中的一种生物碱，作为拓扑异构酶抑制剂（TOP1和巯嘌呤褪黑激素合成蛋白质和ACE 2抑制plainlike蛋白酶、ACE 2、c-JUN信号传导和诱导抗炎途径[49HIF1A）[63]。RO-90-7501是一种淀粉样蛋白-42聚集抑制剂，靶向淀粉样蛋白前体蛋白（APP）基因[64]。淀粉样蛋白-42也是人类阿尔茨海默病分子的候选者去羟肌苷苄基-喹唑啉-4-基-胺喜树碱RO-90-7501PNP的合成EGFR下调TOP 1和HIF 1A下调APP下调5. 讨论和结论从上述探索性数据中，制药公司可以预期开发针对COVID-19的潜在药物的见解。因为影响周围的人2. 托瑞米芬和大黄素;托瑞米芬作为SERM和大黄素的组合可以降低细胞中SARS-CoV相关的3a蛋白水平[51]，并且还分散SARS-CoV刺突蛋白和ACE 2之间的相互作用[52]。3. 巯基嘌呤加褪黑激素;体外和体内研究表明，这两种药物可能是COVID-19的治疗方法，通过显示对病毒的蛋白酶[53]、ACE 2[54]、c-JUN信号传导[55]和抗炎途径[56]的影响。其它的储存数据也显示了SLC1A5、CXADR、CAV 2、NUP98、CTBP 2、GSN、HSPA1B、STOM和RAB 1在受影响患者的II型肺泡细胞中表达上调。下调这些基因的策略可能有助于治疗程序，因为这些基因控制病毒的传播和复制[57]。连接图链接用户环境（CLUE）平台和基于集成网络的细胞签名库（LINCS）的组合搜索帮助研究人员找到化合物在全球范围内，访问新的和可靠的数据似乎是必要的研究人员和临床医生谁是在这一领域的工作。在这里，我们试图收集化学品与新型冠状病毒相互作用的最新计算机模拟数据，以及患者失调基因的分子分析信息。所选数据可以被认为是相关的即将到来的药物和治疗决策的基本特征，无论是作为功能成分还是作为特定的子单元。我们报告中的最佳化合物列于表1和表2中，化合物与病毒结构之间的相互作用如图1所示。然而，由于外地的迅速变化，仍然需要查阅主要数据库以获得这类信息。这些来源可以包括广泛的指定页面，如WHO网站上的COVID-19全球研究页面，以计算建模专用数据库[66]以及PMDB [67]，SWISS-MODEL [68，69]和UniProt [70]。最近，研究人员开始使用模拟和建模用于药物开发和针对新型CoV的有效性预测的技术;预先存在的数据被证明是此类研究Fig. 1. 分子对接研究预测SARS-CoV-2组成和可能的治疗药物之间的相互作用。SARS-CoV-2通过其S蛋白与ACE 2受体或表面神经节苷脂结合。+ssRNA在附着后进入人类细胞。复制过程使用RdRp继续。另一方面，病毒蛋白质被生物合成并发送到粗面内质网（RER）。病毒蛋白质和基因组在囊泡中结合，然后被送到高尔基体。一个完整的病毒结构将被送到细胞膜进行胞吐。M.A. Khazeei Tabari等人医学信息学解锁21（2020）1004586研究领域。实例包括Verscheijden研究，其采用建模和模拟方法来支持儿科COVID-19中CHQ的剂量调整。由于无法在儿童中进行此类研究，为了避免任何对X线的影响并达到次优剂量建议，采用知识驱动和模型知情剂量选择作为该目标的科学替代方案[ 71 ]。Macchia-Godena及其同事还利用对接和分子方法来寻找任何潜在的非共价3CLpro抑制剂SARS-CoV 2的主要化合物。基于结构的配体设计和分子建模成功地实现了为SARS-CoV 2主要蛋白酶引入的最合适的对接配体，其具有与芳香族部分结合的典型模式，所述芳香族部分通过可旋转键以伪线性排列连接[72]。其他重点工作 优化方案和有效的药物再利用，为COVID-19患者提供可用药物。开发并外部验证了一种机制药代动力学/病毒学/QTc模型，以成功预测SARS-CoV 2病例中的病毒载量下降[73]。此外，作为病毒进入抑制剂的氯喹、氯喹-OH和Umifenovir（无FDA标签），作为病毒复制抑制剂的Remdesivir（无FDA标签）、利巴韦林、洛匹那韦、利托那韦和达芦那韦，以及西罗莫司是临床测试的药物的其它实例在对现有数据进行全面评估后，分子模拟和目标预测[74，75]。这些针对COVID-19预测药物的临床研究可以推动基于先前药物靶点预测方法的进一步临床研究。为了快速阻止COVID-19大流行，研究人员和医务人员必须在现有化合物中找到合适的治疗方法，作为药物开发策略的第一步。通过指定的免费和/或许可的分子建模工具，如Swiss-Prot服务器，Molsoft ICM浏览器和PyMOL，以及早期引入的数据库和资源进行计算机模拟，也为以高精度和灵敏度测试SARS-CoV-2上的不同化合物铺平了道路。虽然计算机模拟将帮助我们找到COVID-19的可能疗法，但它们不会 在我们进行实验和临床研究之前是可靠的。计算机模拟无法考虑药物与细胞/身体环境之间相互作用的所有方面，并且在微观尺度上发生的情况可能完全不同，必须进行进一步的体外和体内研究以确认化合物本研究和综述中对可能的天然和合成药物进行的计算机模拟研究总结，与其他CoV相比，更好地了解了SARS-CoV-2的基因组和结构特征。对于其他致力于COVID-19药物发现和开发的研究人员来说，这可能是一个有用的工具。利益冲突提交人声明，他们没有利益冲突。竞合利益作者声明，他们没有已知的可能影响本文所报告工作确认本研究得到了伊朗马赞达兰医科大学分子和细胞生物学研究中心（批准号：7640）的支持。引用[1] PerlmanS，Netland J. 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