骨重建的生物力学过程代数模型的动力学研究 - www.sciencedirect.com获取

可在www.sciencedirect.com在线获取理论计算机科学电子笔记277（2011）41-52www.elsevier.com/locate/entcs骨重建的过程代数和P. 李奥计算机实验室剑桥大学英国剑桥E. Merelli和N. 保莱蒂2卡梅里诺大学科学技术学院计算机科学系卡梅里诺M. Viceconti3Rizzoli Ortopedico意大利博洛尼亚摘要在成年人的生活中，骨骼不断被吸收和更新。在这里，我们提出了一个随机模型的稳态性质的骨重建，破骨细胞进行骨吸收，这是同样平衡的骨形成的成骨细胞。随机模型嵌入在基于形状演算的过程代数规范中，该过程代数规范提供了过程的有效多尺度描述。我们的模型考虑了从RANKL分子信号传导到破骨细胞/成骨细胞的基本多细胞单位（BMU）内的随机动力学对骨量形成的影响。我们发现，微骨折后，模拟骨重建动力学的时间尺度与生物过程一致。我们的组合方法提供了骨重建框架的第一个有效的随机模型，可用于测试健康和病理条件。关键词：生物力学过程代数，形状演算，BMU，骨重建，动力学。1介绍列奥纳多·达·芬奇1电子邮件：pl219@cam.ac.uk2电子邮件：emanuela.merelli，nicola. unicam.it3电子邮件：viceconti@tecno.ior.it1571-0661 © 2011 Elsevier B. V.在CC BY-NC-ND许可下开放访问。doi：10.1016/j.entcs.2011.09.03442P. Lijiang et al./理论计算机科学电子笔记277（2011）41维特鲁威在他的论文《建筑学》第三卷中写道。继维特鲁威之后，在列奥纳多的绘画中，一个人张开的手臂的长度等于他的身高。从肘部到手尖的距离是一个人身高的四分之一。从肘部到腋窝的距离是一个人身高的八分之一我们的三维形状主要是由我们的肌肉骨骼设置建模;鉴于骨骼重塑在不同部位异步发生，如何控制肢体的大小和形状是发育生物学中一个长期存在的问题。已知的是，施加于骨的负荷诱导应变可以刺激其发育和适应。然而，我们对发生在亚厘米到微米尺度上的骨形成机制知之甚少骨重建是一种多尺度现象，因为宏观（组织）和微观（细胞）水平密切相关[12]。在单细胞的规模上，骨形成的过程在过去被视为一个被动的过程，其中构建新骨的特定细胞，成骨细胞，被困或埋在类骨质中，然后被动矿化[12]。最近的发现表明，骨细胞生成实际上可能是一个主动而不是被动的过程，但成骨细胞被埋在骨基质中并转变为骨细胞的确切机制仍然难以捉摸[10]。我们相信，计算建模可能非常有助于解决整合从跨越不同时间和空间尺度的实验和观察中在这里，我们集成了两种强大的计算建模方法：一种是在生物学中定义的系统生物学框架;另一种是在计算机科学中定义的形状演算[2，1]方法，它属于形式规范领域。系统生物学是研究生物系统组成部分之间在不同尺度上发生的相互作用，以及这些相互作用如何引起该系统的功能和行为。虽然过去的还原主义方法侧重于研究单个组件的越来越精细的细节，但系统生物学是关于将它们放在一起而不是分开，整合而不是还原。形状演算提供了实际的方法，通过一个高到低的程序桥梁的在骨重建中使用多尺度建模方法的价值可能超出对生物过程中所涉及的机制的研究，并且可能扩大到代表响应于动态载荷和脆性动力学（骨质疏松症）的骨应变的重要预测因素从我们的方法中获得的信息可能在临床应用中有用，包括在不同尺度上测试治疗以防止骨脆性或加速骨折愈合。本文的结构如下。第二节介绍了骨重建过程中的主要参与者和关键事件，并强调了系统行为的随机性和离散性。第3节回顾并扩展了形状演算，并提供了BR建模的代数规范。细胞的随机规则的实现在第4节中定义。在第5节中，我们给出了使用Repast Symphony Suite进行模拟的结果。本文最后在第6节讨论了相关的和未来的工作。P. Lijiang et al./理论计算机科学电子笔记277（2011）41432骨重建有两种主要类型的骨：1）致密组织，形成骨骼的外壳。 它由排列在同心层中的非常硬（几乎是固体）的骨组织块（Haversian系统）组成; 2）松质（也称为“海绵状”）组织，其位于密质骨下方，由骨条（小梁）的网状结构组成，具有许多包含骨髓的互连空间。在骨重建（BR）的过程中，旧骨不断被替换，新组织[9];这确保了骨的机械完整性得到保持，并且在健康条件下，形态没有整体变化。然而，病理条件可以改变骨吸收和骨形成之间的平衡骨质疏松症是负重塑的一个例子：吸收过程占主导地位的形成之一，这降低了骨密度，从而增加了自发性骨折的风险因此，BR的忠实模型的定义在预测骨疾病方面具有很高的社会和临床相关性[5]。骨重建过程由破骨细胞和成骨细胞进行，形成基本多细胞单位（BMU）。成骨细胞以高度协调的方式跟随破骨细胞，这表明一定存在耦合的调节机制。有人提出[7]，BMU活性由骨基质中的骨细胞控制，骨细胞充当机械传感器，并通过骨细胞小管网络向BMU细胞发送信号。每个BMU都有一个有限的生命周期，所以新的单元不断形成，因为旧的单元正在完成[7]。在正常骨中，BMU数量、骨吸收率和骨形成率均相对恒定[12];而BR期间的关键事件可总结如下：• RANKL/RANK信号传导调节破骨细胞在正常骨建模和重建中以及在以骨转换增加为特征的骨保护素（OPG）通过与RANKL结合并阻止其与RANK结合来保护骨免于过度吸收。骨中RANKL的相对浓度是骨量和强度的主要决定因素[6]。• 破骨细胞前体即前破骨细胞在血管中循环如果出现新的小管网络中的其他骨细胞检测应变并向BMU的骨液部分• 成骨细胞前体，即前成骨细胞，开始在其表面表达RANKL。前破骨细胞在其表面上具有RANK受体• 骨骼周围的衬层细胞从骨骼基质中脱离并形成与血管融合• 前破骨细胞扩大并融合成成熟的破骨细胞。• 在皮质BMU中，破骨细胞在骨的主要载荷方向上挖掘圆柱形隧道。随后是成骨细胞，填充隧道，并产生再生组织的次级骨单位44P. Lijiang et al./理论计算机科学电子笔记277（2011）41• 骨小梁的重建主要是表面事件，破骨细胞在其中挖掘沟槽而不是隧道。我们所做的关键观察是，细胞不会连续和决定性地变化。它们随机而离散地变化。随机建模方法也可以提供对也具有噪声分量的实验数据的更好拟合的多尺度性质的过程中呈现通过一个低级别的随机方法相结合的高级别的代数方法。我们认为，由于过程的离散性，随机建模结果比以前提出的连续模型[13，8]更符合生物学。代数方法在全局（即高级）控制中找到了它的推理，它改变了骨骼的形状和大小，这启发了维特鲁威人。BMU和上述事件的建模将在下一节中描述3代数形状演算中骨重建的具体化我们可以将形状演算想象成一组高阶杠杆，它们拉动已实现的低阶过程。重要的是要注意高尺度骨组织与低尺度分子和细胞之间关于形状演算及其低级实现的类比BMU代表破骨细胞和成骨细胞集体作用的新兴行为，它是组织的主要构建块在这里，我们调查的新兴行为连接形状的值得注意的是，从方法论的角度来看，这种实现在一个有意义的多尺度框架中引入了功能和结构。这个框架可以解释细胞的“正常”行为如何在BMU的集体行为中产生小的差异，这些差异可以扩大到组织水平的显著干扰。类似地，可以理解连接形状演算程序和低级别程序的杠杆中的微小差异会导致骨病变。在下文中，我们介绍了形状演算[2，1]，一种生物启发的空间过程演算，用于描述在三维空间中移动、碰撞和相互作用的3D过程。在形状演算中，3D过程的特征在于：• 一个3D形状S，指定为元组V，m，p，v（几何形状，质量，位置，速度）。形状集合S由以下语法生成S：：= σ| S XS其中X是两个形状可以组合的接触面。P. Lijiang et al./理论计算机科学电子笔记277（2011）4145μ∈ C <$ω（C）无P参考 STRt t tnil~tnilμ.B~tμ.Bρ（L）.B~tρ（L）.BB1~tB′B2~tB′t′≥tSUMt1 2DELt ttB1+B2~tB′+B′n（t′）.B~n（t′−t）.B1 2B~tB′def当K=BK~tB′时，表1形状的时间行为的SOS规则• 一个行为B，在一个定时的CCS类语法中指定[14]。通过以下语法生成形状向量BB：：=零|Xα，Xβ.B|ω（α，X）.B|ρ（L）.B|（t）B|B + B|K其中<$α，X<$∈ C是一个通道，其特征在于名称α和接触面X; C是通道的集合;<$（t）是时延动作; K是进程名称; ω和ρ分别是弱分裂（非紧急）动作和强分裂（紧急）动作; L <$C是能够分裂的通道子集。弱分裂作用集和强分裂作用集记为ω（C）={ω（α，X）|<$α，X<$∈ C}，且ρ（C）={ρ（α，X）|分别为<$α，X<$∈C定义3.1（3D过程）3D过程的集合3DP由以下语法生成：P：：= S [B]| Pα，XP其中S是P的形状，B是其行为。两个3D过程可以通过α，Xα，即α型的非空接触表面X结合和相互作用。定义3.2（3D过程网络）3D过程网络的集合N是由语法生成的：N：：=无p N N||其中P∈3DP。物体按照它们的速度运动，而速度是由一般的运动定律（例如力场或布朗运动）和形状之间发生的碰撞决定的。在非弹性碰撞的情况下，物体可以结合并成为具有新形状和可能不同行为的复合新物体建立的债券也可以通过执行拆分操作来打破兼容3D过程的组成以与互补通道上的CCS通信类似的方式建模表1和表2示出了形状演算的行为项的结构操作语义（SOS）。有关演算的语法以及3DP和N项的语义的进一步细节，我们向感兴趣的读者提供论文[1，2]。46P. Lijiang et al./理论计算机科学电子笔记277（2011）41⟨ ⟩ ⟨⟩μ∈ C <$ω（C）P参考一 μ.B−→Bμ德拉（0）.B−→B′B−→B′μμSUMaB1+B2−→B′B−→Bμ1′μB−→B′DEFμ一K−→B′STR2μ如果K定义BL==STR1{α，X}ρ（α，X）L={α，X}L′L′/=ρ（L）.B−−−−→Bρ（L）.B−→ρ（L′）.Bρ（α，X）表2形状功能行为的SOS规则SO[BO'] a，Z>S1[B1']（b）第（1）款（一）（c）第（1）款图1.一、两个3D过程的绑定和拆分示例。 程序S0[B0]和S1[B1]分别暴露通道a，X（蓝色）和a，Y（红色）。碰撞后，它们结合并开始表现为B0′和B1′。 实际上，复合过程分解了键，假设它们可以在分裂动作上同步。图1说明了两个3D过程S0[B0]和S1[B1]之间的碰撞和交互S0和S1的暗（蓝色）和亮（红色）部分分别表示向环境展示的通道通道作为结合位点，形式为α，Xα，其中α是通道名称，X是活性表面。在此示例中，S0暴露通道X1，X2，而S1暴露通道X2，Y3。如果发生冲突（图1（a）），则两个进程在互补通道a和a上绑定在一起。图1（b ） 中 的结果是S0[B0J]a，ZS1[B1J]，其中Z表示X和Y之间的公共接触表面。如果改变-nels不兼容（互补），碰撞将被视为弹性。 图1（c）的右手侧描绘了分离后的系统。之前的对象。此外，我们丰富了形状演算的语言与一些新的功能，这将在下面讨论。迭代。我们表示迭代行为，具有有限或无限次重复，SO[BO]SO [BO“]S1[B1“]P. Lijiang et al./理论计算机科学电子笔记277（2011）4147∈⎧⎪∞⎪⎩德埃尔塔aB−→B′μt >0B~t' B′t > t′δ（t，B）−→δ（t，B）μ′DELTAtδ（t，B）~δ（t-t，B）t'′ ′t=t′DELTAt=0 δ（t，B）~nil不我不知道Θ特赫塔特Θ.B~t Θ.BS=V，m，p，vB−→B′S′=<${p}，0，p，（0，0，0）<$特赫塔ΘΘ.B−→BSS[B]−→S′[B′]Θ记法（B）k，其中B∈B：B. （B）k， 如果k=（B）kB. （B）k−1，如果k >0，k∈Nnilifk = 0，k∈N一方面，迭代构造提供了一种紧凑的形式来表达有限重复的行为（（B）k，kN）;另一方面，它以递归的方式捕获有限行为（（B）∞）。当B是一个原子项时，我们也可以写为Bk，不带括号。塔纳托斯像坏死和凋亡这样的现象在细胞生物学中非常常见，特别是在我们的BMU模型为此，我们引入了一个新的行为项Θ，使得当通过3D过程S[Θ.B]执行时，S=V，m，p，v，θ，S变成不同的形状SJ=V {p}， 0，p，（0， 0， 0）θ;换句话说，新的形状具有零速度和质量，并且点V的集合仅由中心组成p.因此，我们通过执行Θ-action并达到nil行为来模拟3D进程的死亡。行为持续时间。它允许表达这样一个事实，即特定的行为必须在特定的时间戳内执行（例如， 破骨细胞持续矿化骨直到其寿命结束）。事实上，项δ（t，B）∈B具有以下含义：直到t >0，B被执行;一旦t= 0，δ（t，B）为零。表3中示出了上述术语的操作语义。表3Θ和δ项的时间和函数行为的SOS规则表4显示了BMU模型在形状演算的扩展版本中的正式规范。特别是，我们没有对结合表面做任何假设，假设每个形状都暴露了每个通道的整个表面。因此，每当我们提到一个形状为S的曲面X时，我们实际上考虑的是S的边界。表5列出了我们模型的参数4细胞随机规则的实现活细胞是各种复杂分子的复杂混合物，这些分子不断地相互发生反应48P. Lijiang et al./理论计算机科学电子笔记277（2011）41组织，BMUT问题ActBMUQuietBMUdef=def=def=ActBMU1. ActBMU kQuietBMU hOy1 . OynOy .OcnOc . ObnOb喂，我... ǁ Oy nOy骨组织的结构在k活跃的BMU参与重塑过程，和在h静止的BMU。每个活跃的BMU又由nOy骨细胞、nOc破骨细胞和nOb成骨细胞组成。一个不活跃的BMU被建模为一个网络，只有骨细胞。骨细胞Oydef=S Oy[（Xcan，X+ X can，X）k+ X consume，X. Θ]一个骨细胞可以通过微管通道与其他骨细胞结合，形成骨小管网络。沿着微裂缝，它们不足以相互通信。因此，它们暴露出将激活再吸收阶段的通道消耗。 在对骨消耗进行结合后，骨细胞死亡，因为它已被结合中的破骨细胞破坏破骨OCdef=S Oc [δ（t Oc，（t消耗，X）resorb）∞）。Θ。钙钛矿，X<$[nOb/nOc<$]在其寿命tOC期间，破骨细胞持续地与骨细胞在通道上结合，从而消耗、吸收和再吸收骨。在死亡之前，它会释放生化信号，以吸引成骨细胞重建骨骼的消耗部分。特别是，单个“ 死 亡 ” 破 骨 细 胞 可 以 与 [ n Ob/ n Oc ] 成 骨 细 胞 结 合 ， 从 而 使 活 性 破 骨 细 胞 和 成 骨 细 胞 之 间 的 比 例 相 匹 配 。成骨ObBOPG博奥布def=def=def=S Ob[秩，X <$.ρ（秩，X）. B OPG+ Pb（t Pb）。BOPG]（Rank，X <$.ρ（rank，X））aOPG.BOb+BObδ（t Ob，（t）矿物，X（t）form）∞）。Θ成骨细胞最初表现为产生RANKL的非分化细胞（通道蛋白，·RANKL）。在OPG抑制作用后或其分化时间tPb过去后，它开始表现为产生OPG的成熟成骨细胞。特别是，单个成骨细胞可以抑制许多a OPG的前体，通过结合在通道上（rank，·rank）。然后，形成期持续时间t0b，之后细胞经历凋亡。表4生物描述和形状演算规范参数值参照说明尺寸BMU2.4× 1.6× 0.01mm3[13] BMU的尺寸nOc20 [8，13] BMU中Oc的预期数量nOb2000 [8，13] BMU中Ob的预期数量tOc10天[13]Oc寿命tOb15天[13]成熟Ob寿命tPb5天[13] Ob扩散时间aOPG3OPG抑制因子表5模型参数已经表明，随机波动在生物过程中起关键作用，无论是在分子水平，其中分子的低细胞内拷贝数可以从根本上限制基因调控的精度，例如在基因表达动力学中[3]，还是在宏观水平，例如驱动细胞的表型状态。RANKL浓度的统计学波动将导致破骨细胞和成骨细胞的趋化性（即细胞向引诱分子移动的过程）发生变化（例如，细胞分化、数量和到达时间）。 变异性的其他重要来源与BMU的时间和空间组织有关;与构建骨所需的分子的可用性有关;与调节反馈控制有关;以及与骨的机械结构有关。P. Lijiang et al./理论计算机科学电子笔记277（2011）4149边界条件[4]。请记住，随机和代数形成两个不同的层，在这项工作中提出的模拟环境，同时考虑定性和定量方面。代理执行的操作具有随机速率。该速率表征具有负指数分布的随机变量，模拟动作本身的持续时间此外，执行输出绑定动作的代理还可以检测远距离的兼容输入动作。通过这种方式，我们可以用对邻域的感知来建模代理，这与形状演算不同，在形状演算中，当两个3D过程共享一个共同的接触面时，它们之间的绑定只能发生特别地，给定两个代理A1和A2，我们定义A1和A2之间的最小平移距离d（A1，A2）为使它们的表面接触所需然后，输出绑定动作配备有所谓的敏感性距离dsens∈R，使得如果d（A1，A2）至多为dsens，则相应的代理A1可以检测到另一代理A2的输入动作。正如预期的那样，更长的距离导致更长的动作持续时间。事实上，绑定动作的持续时间不仅取决于随机速率，而且还取决于与绑定剂的实际距离。5结果我们的BMU模型的模拟器已经在Repast Symphony Suite [11]中实现，这是一个用Java编写的基于代理的建模和模拟平台。特别是，我们已经开发了一个库，允许在类似Shape Calculus的语法中指定Repast代理。通过这种方式，给定正式模型，实现是非常简单的，只需要专注于设置运动规律和随机速率。破骨细胞的运动是随机游走和RANKL吸引力出于我们的目的，我们可以假设骨折附近的骨细胞产生RANKL。换句话说，破骨细胞的运动由骨细胞和成骨细胞暴露的RANKL信号的浓度梯度决定。类似地，成骨细胞的运动受随机运动和吸引因子的调节。成骨细胞被引导向死亡破骨细胞存在的最近点，从而确保骨表面的每个吸收区都将被矿化。此外，我们假设成骨细胞仅在依赖于骨细胞信号传导的RANKL浓度低于 一个固定的门槛。图2显示了系统的三个快照，拍摄于：• t = 10：第一个破骨细胞（黄色球体）沿着微裂缝附着在骨细胞（粉红色）上，并开始消耗骨表面，形成第二排的黑色空腔。• t= 190：成骨细胞（紫色球体）开始矿化空腔;在此阶段，50P. Lijiang et al./理论计算机科学电子笔记277（2011）41图二.模型仿真第一行显示BMU的空间组织;第二行显示骨密度值;第三行显示RANKL向量场。RANKL的产生是显著的，因为BMU中成骨细胞的数量高。• t= 330：微损伤几乎已修复;随着成骨细胞的存在减少，RANKL信号变得不太相关请注意，最上面一行原则上可以告诉我们细胞的位置和方向，即骨的生长方向（形成骨小梁），最终决定新形成骨的强度和阻力方向。中间一行描述了骨量的增加及其位置;对数字的分析可以告诉微骨折愈合的进展（或治疗后骨质疏松的状态）。底行描述了RANKL信号的动力学，这是整个过程的最终驱动力虽然我们保留了非常基本的图形，但后期处理和高级可视化将在不久的将来实现。作者提供了数字数据图3显示了BMU生命周期期间骨吸收和形成的累积量 在前200天，由于骨细胞被消耗，再吸收活性从其初始值下降，从而削弱了整体RANKL信号传导。在约t=200时招募成骨细胞。他们的存在P. Lijiang et al./理论计算机科学电子笔记277（2011）4151再吸收形成累积骨活性2.521.510.500 50 100150200250300350400450 500时间[天]图三. 累积骨活性a以两种方式影响破骨细胞的行为：一方面，它们释放促进骨细胞活性的RANKL;另一方面，成骨细胞和破骨细胞在接近位置时倾向于相互抑制这可以解释破骨细胞和成骨细胞之间的自然协调。类似地，成骨细胞活性是波动的，但每天形成的骨总是高值的6结论和今后的方向总之，我们很高兴地报告，骨重建过程的建模和模拟是一个重要的研究领域它有两个直接和显着的好处：提高对在不同尺度上塑造骨骼稳态的过程的理解，以及测试工程干预以抵消干扰重塑的病理的关于骨重建中最重要的当前研究[13，8]，这些研究基于连续数学，我们的方法将随机建模和代数公式联系起来，提供了生物学意义和方法学新颖性。我们的目标是将细胞内通路网络的细节，并使用乳腺癌风险人口统计。我们正在积极追求的未来研究的另一个途径是在运行时属性的搜索证明。假设我们知道系统的状况（细胞密度、代谢物等），系统的状况可以通过医学调查来识别，我们的目标是验证诸如“Given a local density Φ of bone, does Φ holds in all the system骨百分比52P. Lijiang et al./理论计算机科学电子笔记277（2011）41引用[1] E. Bartocci，D. Cacciagrano，M. Di Berardini，E. Merelli和L.铁清 时间操作语义和形状演算的良构性计算机科学年鉴，20，2010。[2] E. Bartocci，F. Corradini，M. Di Berardini，E. Merelli和L.铁清形状演算。一个三维空间移动演算。计算机科学年鉴，20，2010。[3] M. Elowitz，A. Levine，E. Siggia和P. 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