工程5（2019）603~~新闻亮点胰岛素的智能药丸伊丽莎白·K 威尔逊高级技术作家糖尿病仍然是一个重要的-并且不断增长的-公共卫生问题，困扰着近10%的美国人口（3000万人），在中国也有类似的比例（1.1亿人），到2040年，后者预计将增加到1.5亿[1，2]。与此同时，糖尿病的基本治疗也基本保持不变，大多数患者仍然面临着每天定期注射胰岛素的严峻考验。由于这代表了显著的负担，以及可能通过更患者友好的解决方案实现的临床益处，寻找非注射替代品来递送胰岛素长期以来一直是药物开发者的圣杯。口服给药途径是患者和医生的首选，但它对大分子药物的有效递送提出了挑战，包括大多数蛋白质，如胰岛素，酶和抗体，这些蛋白质在现代药典中的份额越来越大。人的胃肠道（GI）具有复杂的地形和酸、酶和胆汁的混合物，对许多大分子不适宜，这些大分子在未受保护的形式下被化学破坏或通过身体而不被吸收。麻省理工学院（MIT）的研究人员、美国马萨诸塞州波士顿哈佛医学院的助理教授乔瓦尼·特拉维索（Giovanni Traverso）说，由于对注射的前景感到担忧，糖尿病患者有时会推迟7至8年的治疗。过去和继续努力开发非注射胰岛素主要集中在鼻喷雾剂和吸入剂。尽管美国食品和药物管理局（FDA）在2014年批准了吸入性胰岛素Afrezza® ， 但这些都没有完全令人满意。该药物由MannKind公司开发，并不取代注射的长效胰岛素，在商业上的成功有限[3]。现在，由Traverso和麻省理工学院教授Robert Langer领导的小组，受豹龟的自我定向壳的启发，该团队设计了一种由聚己内酯和高密度不锈钢组成的保护胶囊（图1）。像乌龟壳一样，太空舱也有一个使它自我定向的重心.胶囊内有一个7毫米长的不锈钢弹簧尖端，由胰岛素和聚环氧乙烷组成，然后连接到一个可生物降解的糖轴上。一旦Fig. 1.麻省理工学院的研究人员设计了这种药丸/装置混合体原型--灵感来自于一只自我定向的 海龟 的 外壳 -- 通 过直 接 注射 到 胃壁 的 口服 途 径来 输送 胰 岛素 。 图 片来 源 ：FeliceFrankel，经许可。吞咽时，胶囊自身相对于重力保持平衡，并停留在胃粘膜上。然后轴发生生物降解，使弹簧加载的尖端插入胃壁，从而注射一定剂量的药物（这是无痛的，因为胃粘膜中没有疼痛感受器）。一旦轴完全溶解，药丸从胃壁释放，并继续通过肠道与粪便一起消除。研究结果表明，药丸/设备混合物，可与胰岛素以外的其他敏感分子一起使用，在猪身上效果良好。虽然这对全世界的糖尿病患者来说是一个很有前途的发展，但使用这种智能药丸有好的和不太好的先例。其他药丸/装置混合体的经验表明，通往诊所的道路可能很长。几十年来，研究人员一直在探索胃滞留药丸，这些药丸旨在安全地留在胃中，并使用不同的方法在数天或数周内逐渐释放药物，包括生物粘合剂，漂浮在胃液表面的药丸，水凝胶和可膨胀的几何形状[5]。然而，所有这些方法都还没有进展到临床，在很大程度上是因为使用的动物模型-通常是猪-具有与人类肠道大不相同的消化系统，具有不同的禁食动力，pH值，几何形状和折叠，德国Greif-swald大学在过去的30年里，研究人员https://doi.org/10.1016/j.eng.2019.07.0082095-8099© 2019 THE CONDITOR.由爱思唯尔有限公司代表中国工程院和高等教育出版社有限公司出版。这是一篇基于CC BY-NC-ND许可证的开放获取文章（http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/）。目录可在ScienceDirect工程杂志主页：www.elsevier.com/locate/eng604E.K. Wilson /工程部 5 （2019）603设计的胶囊可以膨胀成盘状、环状、多臂星状和其他形状，在胃中展开，并随着时间的推移逐渐释放药物。但是，虽然动物试验取得了一些成功，但在20世纪90年代初，一个四面体形状的装置的人体试验失败了[6]。从那时起，人们一直在努力克服动物到人类的翻译问题，包括开发一种弹性超分子聚合物凝胶，可以在胃内安全地分解[7]，并调整动物模型中的胃pH值，使其更接近人类。但Weitschies说，要真正推动这项技术的发展，研究人员可能需要设计一种药丸/设备混合体，从一开始就可以在人体中进行安全和道德测试。‘‘The only model for a human is ahuman,” he另一方面，一种药丸/装置的混合物已经被证明是相当有效的，尽管不涉及药物PillCam®和相关的“胶囊式内窥镜”设备于2001年首次获得美国FDA的批准，其中包含微型摄像机，可在患者肠道从一端移动到另一端时捕获其图像（图11）。 2），能够检查常规结肠镜检查不易到达的区域[8]。微波发射器由微型电池供电尽管科学家们早在20世纪50年代就设想了可吞咽的相机，但直到2000年，小型化电荷耦合器件相机技术才允许当时在以色列拉斐尔军备发展局的电光工程师Gavriel IddanIddan创立了Given Imaging公司来销售PillCam，自2015年以来，PillCam已用于超过170万例手术[9]，现在由全球医疗器械公司Medtronic 销售，该公司于2015年收购了Given Imaging 。尽管PillCam仍然是领先的胶囊式内窥镜设备，拥有95%的市场份额[9]，但其他公司，包括重庆金山科技有限公司，有限公司、奥林巴斯公司、CapsoVision公司、Medimetrics 和IntroMedic Co.，有限公司、现在还生产GI成像胶囊，主要在涉及数据传输和存储以及图像处理的技术规格上有所不同医学工程师设想继续扩大胶囊内窥镜技术的能力，目标是取代更多的胃肠道侵入性手术，包括可能的活检。 例如，Piotr R.美国田纳西州纳什维尔范德比尔特大学机械工程专业的研究生Slawinski和他的同事们正在探索使用磁铁来控制胶囊路径的速度和方向。通常情况下，骨膜-食道，胃和脊椎的肌肉收缩-驱动胶囊通过肠道，但是磁性胶囊的运动可以潜在地由外部磁体控制[9]。从+ “药物”是一个真正的挑战，但最终可能会屈服于工程解决方案。在任何情况下，其他密集的研究工作正在进行中，以开发改进的监测和植入或贴片胰岛素泵技术，可以作为图2. PillCam是目前可替代许多传统侵入性GI手术的众多无线内窥镜设备之一。胶囊包含微型电池和摄像头，当设备穿过肠道时，可以将肠道壁图像传输到外部接收器。图片来源：Medtronic 2017。这可能会解决并可能逆转潜在的自身免疫性，被认为是导致糖尿病[11胰岛素释放药丸如何适应糖尿病患者更大、更光明的未来前景仍有待确定。引用[1] 疾病控制和预防中心。国家糖尿病统计报告，2017年。亚特兰大：疾病控制和预防中心，美国卫生与公众服务部; 2017年。[2] 世界卫生组织中国办事处。中国糖尿病发病率马尼拉：世卫组织西太平洋办事处;2016 年 4 月 6 日 [ 引 用 于 2019 年 6 月 16 日 ] 。 可 查 阅 ：www.wpro.who.int/china/mediacentre/releases/2016/20160406/en/。[3] OleckJ，Kassam S，Goldman JD. 评论：为什么吸入性胰岛素在市场上失败？糖尿病谱2016;29（3）：180-4。[4] AbramsonA ，Caffarel-Salvador E，Khang M ， Dellal D ，Silverstein D， GaoY ， 等 . 一 种 用 于 口 服 递 送 大 分 子 的 可 摄 取 自 定 向 系 统 。 Science 2019;363（6427）：611-5.[5] Lopes CM，Bettencourt C，Rossi A，Buttini F，Barata P.用于改善药物生物利用度的胃滞留药物递送系统概述。 IntJ Pharm 2016;510（1）：144-58。[6] 张文辉，张文辉，张文辉. 控制胃排空。三. 人体志愿者胃内非崩解几何形状的滞留时间。Pharm Res1993;10（7）：1087-9。[7] Zhang S，Bellinger AM，Glettig DL，Barman R，Lee YA，Zhu J等人. A pH-responsive supermolecular polymer gel as an enteric elastomer for use ingastricdevices. Nat Mater2015;14（10）：1065-71.[8] Iddan G ， Meron G ， Glukhovsky A ， Swain P. 无 线 胶 囊 式 内 窥 镜 。Nature2000;405（6785）：417.[9] Slawinski PR，Obstein KL，Valdastri P.胶囊式内窥镜的新兴问题和未来发展。Tech GastrointestEndosc 2015;17（1）：40-6.[10] Schiel R ， Bambauer R ， Steveling A. 糖 尿 病 治 疗 技 术 ： 更 新 与 未 来 。 ArtiffOrgans2018;42（11）：1017-27。[11] Tan SY ， Mei Wong JL ， Sim YJ ， Wong SS ， Mohamed Elhassan SA ， TanSH，et al. 1型和2型糖尿病：当前治疗方法和基因治疗作为潜在干预的综述。糖尿病代谢综合征2019;13（1）：364-72。[12] Doiron B，Hu W，DeFronzo RA.在野生型成年小鼠中通过细胞网络、整合和加工（CNIP）在体内形成β细胞。CurrPharm Biotechnol 2016;17（4）：376-88.[13] JimenezV，Jambrina C，Casana E，Sacristan V，Muñoz S，Darriba S，等.FGF21基因治疗肥胖和胰岛素抵抗EMBO Mol Med2018;10（8）：e8791。
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