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机器学习揭示肝脏脂肪遗传贡献
文章机器学习使人们对肝脏脂肪积累的遗传贡献有了新的认识图形摘要亮点一种机器学习算法精确量化了36,703人d17%的成像参与者有过多的肝脏脂肪,但大部分未确诊与肝脏脂肪和肝脏疾病dAPOB或MTTP基因的罕见变异突出脂肪变性作者Mary E.放大图片作者:James P.弗里德曼,Rohit Loomba,Puneet Batra,Amit V.Khera对应avkhera@mgh.harvard.edu简言之Haas等人报告了一种用于精确量化肝脏脂肪的机器学习算法,肝脏脂肪是终末期肝病的主要驱动因素,来自36,703名英国生物银行参与者的腹部MRI成像数据。他们确定了影响肝脏脂肪的常见和罕见遗传变异,并证明了流行病学研究的实用性。Haas等人,2021,细胞基因组学1,1000662021年12月8日?2021作者。https://doi.org/10.1016/j.xgen.2021.100066会会开放获取文章机器学习使人们对肝脏脂肪积累的遗传贡献有了新的认识Mary E.James P.1,4,5,6,12Samuel N.弗里德曼,6,12王敏贤,1康纳A。Emdin埃姆丁韦拉尔湾7Tracey G.Simon,4,8Julian R.Homburger,9岁的Xiuqing Guo,11岁的Matthew Buffett,11岁的KathleenE.Corey,4,8Alicia Y.周,9安东尼Philippakis,6,10帕特里克T.Ellinor,1,4,5,6Rohit Loomba,7Puneet Batra,6阿米特V。Khera1,3,4,5,6,13,*1麻省理工学院和哈佛大学布罗德研究所医学和群体遗传学项目,剑桥,MA 02142,美国2马萨诸塞州总医院医学系分子生物学系,波士顿,MA 02114,美国3马萨诸塞州总医院医学系基因组医学中心,波士顿,MA 02114,美国4哈佛医学院医学系,波士顿,MA 02114,美国5马萨诸塞州总医院内科心脏科,波士顿,MA 02114,美国6Machine Learning for Health,Broad Institute of MIT and Harvard,Cambridge,MA 02142,USA7美国加州大学圣地亚哥分校医学系NAFLD研究中心,La Jolla,CA 921038美国马萨诸塞州总医院内科胃肠病学部肝脏中心,波士顿,MA 021149Color Health,Burlingame,CA 94010,USA10Eric and Wendy Schmidt Center,Broad Institute of MIT and Harvard,Cambridge,MA 02142,USA11Lundquist生物医学创新研究所和儿科系,Harbor-UCLA医学中心,Torrance,CA 90502,美国12作者贡献相等13引线触点* 通讯地址:https://doi.org/10.1016/j.xgen.2021.100066avkhera@mgh.harvard.edu总结肝脏脂肪过多,称为肝脂肪变性,是终末期肝病和心脏代谢疾病的主要风险因素,但由于需要直接影像学评估,在临床实践中通常无法诊断我们开发了一种基于腹部MRI的机器学习算法,可以从4,511名中年英国生物银行参与者的真实数据集中准确估计肝脏脂肪(相关系数为0.97-17%的参与者预测了脂肪变性的肝脏脂肪水平,根据BMI等临床因素无法可靠地估计肝脏脂肪。一项关于常见遗传变异和肝脏脂肪的全基因组关联研究复制了三种已知的关联,并在MTARC1、ADH 1B、TRIB 1、GPAM和TRAC 1中或附近鉴定了五种新的关联变异。MAST 3基因(p33 10- 8)。整合这8种遗传变异的多基因评分与慢性肝病的未来风险密切相关(风险比>1.32/SD评分,p 93 10- 17)。在0.8%的脂肪变性患者中发现了APOB或MTTP基因的罕见失活变异,超过6倍的风险(p 23 10- 5),突出了以含载脂蛋白B的脂蛋白分泌缺陷为特征的肝脂肪变性的分子亚型我们证明,我们的成像为基础的机器学习模型可以准确地估计肝脏脂肪,并可用于肝脏脂肪变性的流行病学和遗传学研究。介绍肝脏脂肪变性是指肝脏脂肪含量超过5.5%,是慢性肝病的主要风险因素,与一系列心脏代谢状况密切相关。15,6尽管在临床实践中这种情况经常无法诊断,但先前的证据表明,避免过量饮酒、减肥策略(包括减肥手术)和新兴的药物治疗可以减少肝脏脂肪和防止进展到更先进的肝脏疾病。7以往的肝脂肪变性研究表明,在大型队列中进行系统定量可能会提供新的生物学见解或改善临床护理,但存在重要的局限性。首先,传统方法根据很大程度上任意的阈值将患有肝脂肪变性的个体二分为非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)或酒精性脂肪性肝病。7,8第二,肝脂肪变性临床意义的研究通常基于非定量超声评估或医生诊断代码,已知这会给下游分析带来不精确性。9CellGenomics 1,100066,December 8,2021 <$2021作者。1这是一篇基于CC BY-NC-ND许可证的开放获取文章(http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/)。会开放获取文章2Cell Genomics1,100066,2021图1.机器学习使肝脏脂肪定量以及临床和遗传分析成为可能我们开发了一个机器学习模型,使用了来自英国生物银行的4,511名先前量化肝脏脂肪的个体的训练集。我们将其应用于估计英国生物库中另外32,192人的肝脏脂肪。在36,703名肝脏脂肪定量的个体中,17%符合肝脏脂肪变性的标准,定义为肝脏脂肪含量大于5.5%。1.6%的个体的肝脏脂肪大于20%(密度图中未显示一种常见的变体GWAS确定了8个具有全基因组显著性的相关基因座(p 5.03 10- 8),其中5个是相对于以前的研究新确定的(顶部曼哈顿plot)。这些新关联的变异在先前定量的肝脏脂肪的常见变异关联研究中均未被识别(底部曼哈顿图)。一项RVAS发现APOB和MTTP的失活变体与肝脏脂肪和脂肪变性显著相关(p 1.23 10- 5肝脏脂肪常见变异的全基因组关联研究(GWAS)受到限制,受到腹部计算机断层扫描(CT)或MRI图像肝脏脂肪定量耗时的阻碍,因此仅分析了多达16,492例个体。[12-16根据这些先前的结果,仍然存在三个关键的不确定性领域。首先,机器学习算法可以在多大程度上被训练来准确量化一大群人的肝脏脂肪,这需要进一步的研究。其次,临床风险因素与肝脂肪变性的相关性,以及在没有直接成像的情况下预测肝脏脂肪含量的能力,尚未在未确定任何特定临床适应症的个体的大型研究中得到充分表征第三,使用GWAS或罕见变异相关性研究(RVAS),扩大一组具有精确肝脏脂肪定量的个体是否能够实现新的遗传发现在很大程度上是未知的。在这里,我们通过研究36,703名中年英国生物银行参与者来解决这些不确定性领域,这些参与者具有广泛的相关成像,遗传和临床数据(图1)。我们开发了一种机器学习算法,可以使用原始腹部MRI图像精确量化肝脏脂肪,在保持测试数据集中实现了0.97和0.99的相关系数。利用这些数据,我们量化了关键亚组(如肥胖或糖尿病患者)中肝脂肪变性的显著增加率。遗传分析确定了8种在全基因组水平上具有统计学显著性的常见遗传变异,其中5种是新相关的,以及编码载脂蛋白B(APOB)和微粒体蛋白的基因甘油三酯转移蛋白(MTTP)与肝脏脂肪和脂肪变性显著增加相关。结果一种用于肝脏脂肪定量的机器学习模型为了研究36,703名英国生物银行参与者的肝脏脂肪,我们首先开发了一种机器学习算法,可以根据原始腹部MRI数据进行精确量化。我们在基于云的计算环境中处理了可用的图像,利用了4,511名参与者的子集,这些参与者先前通过PerspectumDiagnostics量化了肝脏脂肪。17使用深度卷积神经网络的两阶段方法(详见STAR方法),我们训练了一种算法来量化肝脏脂肪,实现了高度准确的量化:在保持测试数据集中,相关系数为0.97和0.99,两个阶段的平均绝对误差为0.50%和0.41%,自我报告的欧洲和非欧洲研究参与者的表现相当(图S1)。正如预期的那样,使用直接成像数据量化肝脏脂肪的能力远高于单独使用临床数据。例如,在1,214名个体的保持测试数据集中,BMI和肝脏脂肪之间的相关性为0.42,在纳入24个额外临床因素和生物标志物数据(包括肝脏相关生物标志物,如丙氨酸氨基转移酶)的模型中改善至0.58(图S3)。在训练和验证了机器学习算法之后,我们接下来应用该模型量化了剩余的32,192名英国生物银行参与者的肝脏脂肪,并提供了原始MRI图像。Cell Genomics1,100066,2021年12月8日3会开放获取文章A BC肝脏脂肪与心脏代谢疾病密切相关在研究的所有36,703名参与者中,中位肝脏脂肪为2.2%,6,250名(17.0%)肝脏脂肪大于5.5%,与肝脏脂肪变性一致。成像时的平均年龄为64岁(范围:45男性与女性受试者相比,肝脏脂肪显著增加(p值阈值= 0.05)(中位数为2.7%与2.0%; p =5.6310- 220),那些报告饮酒超过目前美国临床指南7(中位数,2.6 vs 2.2%; p = 3.13 10- 14)和诊断为糖尿病的患者(中位数,4.9 vs 2.2%; p = 2.73 10- 13)。如预期,中位数在电子健康记录中诊断为NAFLD的93名个体中,肝脏脂肪显著高于其余人群(中位数分别为8.6%和2.2%; p = 8.4± 10-14;图2)。93例诊断为NAFLD的患者中有56例(60.2%)符合基于影像学的肝脏标准,脂肪变性与其余36,610例患者中的6,194例(16.9%)人群中,对应于7.65(95%置信区间[CI],5.02-根据肝脂肪的存在对个体进行分层在高脂血症患者中,我们观察到心脏代谢危险因素显著(p值阈值= 0.05)富集(表1)。例如,13.8%的脂肪变性患者被诊断为糖尿病,而其余患者的诊断率为3.6%(调整后的比值比为4.21; 95%CI为3.831.1310- 189),45.1%的脂肪变性患者已被诊断。高血压患者的鼻出血率为27.1%,而其余患者的鼻出血率为27.1%(校正比值比,2.24; 95% CI,2.11-图2.36,703例患者的临床参数与肝脏脂肪和肝脏脂肪变性的关系(肝脏脂肪变性定义为肝脏脂肪大于5.5%。17高腰臀比在成像时定义在成像时使用BMI定义18个体重类别 : 19 个 体 重 不 足 , BMI 18.5 kg/m2; 正 常 ,18.5%BMI 25 kg/m2; 超 重 , 25%BMI 30 kg/m2; 肥胖,30%BMI 40 kg/m2;严重肥胖,BMIR 40 kg/m2。对于箱形图,方框表示四分位数间距(IQR;第25 -对于条形图,误差条表示95% CI的上限。我们还检查了肝脏脂肪与入组时收集的循环生物标志物的相关性,注意到脂肪变性患者的循环甘油三酯、肝脏相关氨基转移酶和血糖指数均显著升高尽管肝脏脂肪与心脏代谢危险因素相关,在没有直接成像评估的情况下不能可靠地估计肝脏脂肪。例如,在临床实践中使用的BMI分类中观察到了广泛的数值范围(图2)。在重度肥胖者中(BMIR 40 kg/m2),肝脏脂肪中位数为9.8%,361例患者中有254例(70.4%)符合脂肪变性标准,但测量的肝脏脂肪差异很大,范围为0.5%即使在那些体重正常,肝 脏 脂 肪 中 位 数 为 1.6% 的 患 者 中 , 14 , 307 人 中 有 470 人(3.3%)仍然有肝脏脂肪变性的影像学证据同样,17,730例腰臀比(一种中心性肥胖的测量指标)升高的患者中,只有4,854例(27.3%)患有肝脂肪变性。GWAS鉴定了5个新的相关基因座我们首先确认了先前的研究,指出肝脏脂肪的重要遗传成分,12,23,24估计高达30%的观察到的方差是由使用BOLT-REML方法总体考虑时测量的遗传变异解释的为了鉴定对这种遗传性贡献最大的特定变异26考虑到97%的肝脏脂肪定量个体是自我报告的欧洲人(表S1),以及少数个体的潜在差异-试图通过人群分层引入混淆,我们将这些分析限制在通过遗传主成分分析选择的32,974名欧洲人中,27自我报告种族(STAR方法)。 的证据最少观察到检验统计量膨胀,l= 1.10,LD4Cell Genomics1,100066,2021会开放获取文章表1.36,703名具有定量肝脏脂肪的英国生物库参与者的基线特征,按肝脂肪变性的存在分层无脂肪变性(n = 30,453)存在脂肪变性(n = 6,250)p值女性16 540人(54.3%)2 509人(40.1%)1.073 10-92入组时年龄,岁54.9(7.51)54.7(7.23)0.004成像时的年龄,岁64.3(7.62)63.8(7.23)9.03 10-7自我报告的种族白色29 527人(97.0%)6 045人(96.7%)0.36黑色185人(0.6%)29人(0.5%)0.18南亚239人(0.8%)74人(1.2%)0.002其他亚洲138人(0.5%)27人(0.4%)0.82多个、其他或未提供364人(1.2%)75人(1.2%)0.98冠状动脉疾病1 030人(3.4%)253人(4.0%)0.009糖尿病a1 094人(3.6%)862人(13.8%)1.6310-234高血压a8 264人(27.1%)2 821人(45.1%)2.5310-175肥胖3 964人(13.0%)2 531人(40.5%)<13 10-300药物抗高血压治疗3 555人(11.7%)1 385人(22.2%)1.8310-108降脂治疗4 287人(14.1%)1 265人(20.2%)3.1310-35人体测量数据重量(kg)74.7(13.8)86.6(15.3)<13 10-300腰臀比0.85(0.08)0.91(0.08)<13 10-300体重指数,kg/m225.9(3.8)29.7(4.4)<13 10-300体脂肪,%29.4(8.1)32.6(8.1)3.1310-136估计未经治疗的收缩压,mmHg136(19.2)136(19.2)143(18.8)饮酒每周饮料,美国标准5.4(6.1)5.9(7.7)0.02每周饮料,英国标准9.4(10.6)10.4(13.6)0.02酒精摄入过量,美国1 559人(5.1%)456人(7.3%)5.9310-12饮酒过量,联合王国7 417人(24.4%)1 649人(26.4%)7.13 10-4肝脏相关生物标志物浓度丙氨酸氨基转移酶,IU/L21.3(12.0)31.4(18.9)<13 10-300天冬氨酸转氨酶,IU/L25.2(9.9)28.7(12.9)8.7310-174γ-谷氨酰转移酶,IU/L31.3(31.3)45.6(42.6)<13 10-300估计的未处理脂质浓度总胆固醇,mg/dL226(40.3)230(42.3)1.5310-11LDL胆固醇,mg/dL143(31.7)150(32.8)9.2310-65HDL胆固醇,mg/dL58.5(14.6)49.5(11.6)<13 10-300甘油三酯,mg/dL117 [85176 [129<13 10-300甘氨酸生物标志物浓度糖化血红蛋白,%5.3(0.4)5.5(0.6)1.4310-128葡萄糖,mg/dL89.2(16.0)93.4(23.1)6.1310-45肝脏脂肪,%2.0 [1.59.9 [7.1<13 10-300在36,703名英国生物银行参与者中,使用先前的商业供应商测量对4,511人的子集进行了MRI数据的机器学习,对肝脏脂肪进行了量化。列显示参与者根据他们是否有肝脂肪变性的证据分组,定义为肝脏脂肪大于5.5%。图17显示了初始英国生物样本库评估访视时的测量值,数值对应于数量(%)、平均值(SD)或中位数[IQR]。p值对应于通过卡方检验或Wilcoxon秩和检验(分别针对分类变量和连续变量)评估的存在或不存在脂肪变性之间的未校正比较肥胖定义为BMI ≥ 30 kg/m2。2,19过量饮酒,美国被定义为酒精摄入量超过美国肝病研究协会NAFLD定义指南7过量饮酒,英国的定义是酒精摄入量超过英国首席医疗官20估计的未处理的脂质测量和血压根据先前描述的调整。21、22另见表S1和S2。aMRI成像访视时评估的疾病状态。Cell Genomics1,100066,2021年12月8日5会开放获取文章图3. 32,974名个体肝脏脂肪的常见变异GWAS确定了8个位点使用线性混合模型评估了来自英国生物库的32,974名个体中980万个常见(替代等位基因频率> 1%)遗传变异与逆正态转化肝脏脂肪的关联,这些遗传变异使用机器学习从MRI数据中量化。每个变体关联的结果用X轴上的变体的染色体和碱基对位置示出,-y轴上与肝脏脂肪相关性的log10(p值)铅变体在8个全基因组显著基因座中的每一个上,用橙色点表示。灰线表示全基因组显著性阈值(p = 53 10- 8)。参见图S4。(连锁不平衡)评分回归截距,28解释多基因性的膨胀测量,为1.02(图S4)。考虑到测量的肝脏脂肪的高度右偏分布,我们对肝脏脂肪残差应用了逆正态变换,以满足正态分布表型残差的标准GWAS算法假设。这导致平均值为零且SD为1的高斯分布(图S5)。β系数来自回归模型的这种转化和标准化的表型与SD单位的报告。为了提高临床可解释性,我们还提供了以绝对肝脏脂肪百分比和肝脏脂肪变性比值比为单位的效应估计值。GWAS确定了8个基因座,其中常见的遗传变异与肝脏脂肪增加显著相关,值阈值小于5.03 10- 8,包括五个不确定的,以前在全基因组水平上有统计学意义(图3;表2)。两个最显著相关的变体证实了编码马铃薯糖蛋白样磷脂酶结构域蛋白3(PNPLA3)的基因中的p.I148M错义变体和编码跨膜6超家族成员2(TM6SF2)的基因中的p.E167K错义变体的已知关联13、29在我们的研究中,TM 6SF 2变体(β = 0.29 SD,p = 2.83 10- 85)在一定程度上与对照组差异不显著。大于PNPLA 3变体的(β = 0.19 SD,p = 5.63 10- 95),与之前对英国生物库参与者的研究一致14,但与通过CT15或通过肝活检诊断的NAFLD,30其中PNPLA3变体具有比TM6SF2更大的效应量。需要对不同人群和NAFLD相关表型进行进一步的遗传学研究,以量化这些因素的相对影响。两种变体。最近,两项研究报告了编码载脂蛋白E(APOE)的基因中的p.R130C变体与肝脏脂肪增加相关,14,15与此相同的变体随后也与终末期肝病(肝硬化)在我们的分析中,这种变异与肝脏脂肪增加相似(beta= 0.12 SD,p = 1.5 x 10- 29),对应于增加肝脏脂肪含量为0.51个百分点,1.40的偏差。对于这三种变体中的每一种,最近描述的PolyFun精细映射算法32的应用为错义变体可能是因果关系的理论提供了支持,其中每一种的后验包含概率(PIP)为94%或更大(表S3)。除了重复以前的肝脏脂肪结果,我们的GWAS确定了五个相关的常见变异,这些变异以前在全基因组水平上没有统计学意义。在这五种新相关的遗传变异中,对肝脏脂肪百分比的影响范围为0.18首先,编码线粒体偕胺肟还原组分1(MTARC1)的基因变异与肝脏脂肪增加相关(β = 0.05 SD,p = 0.001)。1.7310-9,相当于0.22个百分点),与Pol-支持p.T165A错义变体的yFun精细映射为因果关系(PIP = 0.91)。我们和其他人同样发现这种变异与肝硬化风险增加有关。33(beta= 0.16 SD,p = 7.03 10- 10)。ADH1B在以下方面发挥关键作用:将乙醇氧化成乙醛,该变体与之前,酒精厌恶率降低,酒精消耗增加,肝纤维化率增加。38肝脏脂肪增加10分(β = 0.05 SD,p = 3.83 10- 10),精细映射指定一组30-60 kb的三个变体在95%可信集中的基因流(表S3)。该基因附近的变异体以前与循环甘油三酯浓度相关,功能研究表明其在调节肝脏脂肪生成中起作用。42-年龄点肝脏脂肪增加(β = 0.05 SD,p = 1.43 10- 9)。精细映射突出显示了GPAM中或附近的17个变体,95%可信集,包括具有最高PIP(0.26)的p.V43I错义变体。该基因先前在小鼠过表达和敲除实验中与肝脏甘油三酯含量相关46,47第五,编码微管相关丝氨酸/苏氨酸激酶3(MAST 3)与肝脏脂肪增加0.18个百分点相关(β = 0.05SD,p = 2.7× 10- 8)。精细定位未能解决这个位点的因果变异,有9个变异,蚂蚁包括在95%可信集:七个内含子变异在MAST 3中,一个与炎性肠病相关但在肝脏脂肪代谢中作用未知的基因,以及分别在MPV 17线粒体内膜蛋白样2(MPV 17L2)和IFI30溶酶体巯基还原酶(IFI30)中的两个错义变体(PIP 0.03和0.02)会开放获取表2.与肝脏脂肪指数增加相关的八种常见遗传变异导联变体Chr.位置(hg19)最近基因后果效应等位基因其它等位基因效应等位基因频率对肝脏脂肪的影响,β(95% CI)p值对肝脏脂肪的影响,%(95% CI)p值对肝脂肪变性的影响,OR(95% CI)p值新关联变异rs26424381220970028MTARC 1错义(p.T165A)G一0.700.05(0.04p=23 10-90.22(0.14p = 33 10-91.17(1.11p = 63 10-11Rs12299844100239319ADH1b错义(p.H48R)C不0.980.16(0.11p=73 10-100.51(0.29p = 33 10-61.37(1.18p = 33 10-5rs1128756518126506694TRIB1基因间G一0.610.05(0.03p=43 10-100.19(0.13p = 23 10-81.10(1.06p = 93 10-6rs225080210113921354GPAM内含子G一0.270.05(0.04p=13 10-90.24(0.17p = 13 10-101.13(1.08p = 13 10-7rs562524421918229208MAST 3内含子不G0.250.05(0.03p=33 10-80.18(0.1p = 33 10-61.09(1.04p = 33 10-4先前相关的变体rs585429261919379549TM6SF2错义(p.E167K)不C0.070.29(0.26p=33 10-851.37(1.25p = 13 10-1041.90(1.78p = 13 10-75rs4293581945411941APOE错义(p.R130C)不C0.850.12(0.10p=23 10-290.51(0.42p = 23 10-281.40(1.32p = 23 10-26rs738409a2244324727PNPLA3错义(p.I148M)GC0.210.19(0.18p=63 10-950.88(0.81p = 13 10-1061.59(1.52p = 73 10-83进行了一项常见变异全基因组关联研究(GWAS),以测量980万种常见(替代等位基因频率> 1%)遗传变异与肝脏脂肪的关联,这些遗传变异使用机器学习从来自英国生物库的32,974名个体的MRI数据中量化图1显示了与肝脏脂肪相关的8个位点中每个位点上p值最小的变体(前导低于使用逆正态转化的肝脂肪评估的全基因组显著性阈值P值5 ±3 × 10- 8在全基因组意义上与肝脏脂肪相关 13,14,29前8列显示每个导联变异的信息,包括位置、频率和后果。“对肝脏脂肪的影响,β”显示了使用线性混合模型评估的每种变体对以SD单位的逆正态转换肝脏脂肪的影响。对于临床可解释性,rs738409是PNPLA3基因区域中已知的致病变异体,29与我们研究中的主要变异体rs738408处于近乎完美的连锁不平衡(一起遗传,R2 = 0.999)。克里斯,染色体;频率,频率; OR,比值比。另见表S3文章6Cell Genomics1,100066,2021会开放获取文章Cell Genomics1,100066,2021年12月8日7我们基于机器学习成像的分析将肝脏脂肪定量的个体数量从4,040人扩大到32,974人,为GWAS的发现工作提供了更大的动力。以PNPLA3中最强相关的变体p.I148M错义变体为例,关联性从仅在4,040名个体中进行GWAS时的2.3310-20下降到使用GWAS时的5.6310-9532,974人(表S4)。此外,尽管五种新发现的变异体中的每一种在GWAS中具有方向一致的关联证据,但仅限于4,040名先前定量的肝脏脂肪个体(p值范围为0.163.6310- 4),均未达到全基因组统计学显著性的标准阈值p5310- 8(表S4)。接下来,我们试图复制额外的变体,这些变体被报告为不利地影响肝脏脂肪或NAFLD的风险(表S5)。编码葡萄糖激酶调节因子(GCKR)的基因中的错义变体12,14,15,23显示与肝脏脂肪的关联低于全基因组统计学显著性的阈值(p = 0.001)。4.13 10- 7),正如编码膜的基因附近的变体一样,结合的含O-酰基转移酶结构域7(MBOAT 7;49-与先前的报告一致,表明编码羟基类固醇17-β的基因中的失活变体尽管在我们的研究人群中,HSD 17 B13与肝脏脂肪的相关性更强,但我们没有观察到HSD 17鉴于酒精摄入对肝脏脂肪的重要作用,我们进行了两组敏感性分析。首先,我们在排除了那些报告已经停止饮酒或报告饮酒量超过美国NAFLD或英国指南的人后重复其次,我们重复了GWAS,调整了自我报告的每周饮酒量。在这两种情况下,鉴定的8种变体的结果基本相似,表明这些变体对肝脏脂肪具有一致的影响,与饮酒无关(表S6)。对于ADH 1B中的p.H48R错义变体,效应量在一定程度降低,但在所有敏感性分析中与肝脏脂肪增加的相关性仍然存在(p = 5.33 10- 5至3.43 10- 9)。对ADH 1B变体的观察结果与最近的一项研究一致。这项研究集中在非酒精性脂肪性肝炎(NASH),这是一种更晚期的脂肪肝疾病,还包括严重的肝脏炎症。需要进一步研究这种变异、饮酒和肝病之间的相互作用,以了解这种关系的机制基础。为了测试GWAS相关性在独立队列中的重复性,我们分析了3,284名Frachial Heart Study Offspring和第三代队列参与者和4,195名多种族动脉粥样硬化研究(MESA)参与者的肝脏脂肪,通过替代成像模式(CT)进行评估。在心脏研究队列中,成像时的平均年龄为52岁,48%为女性;在MESA中,平均年龄为61岁,51%为女性。尽管基于肝脏衰减的肝脏脂肪CT测量值除了与肝脏脂肪指数相关外,我们还寻求使用肝脏生物学指标对GWAS鉴定的变体进行额外验证。在研究入组时评估的标志物和病历中的临床诊断。在英国生物库中,我们分析了多达362,910名英国生物库参与者,不包括腹部MRI子研究中的参与者。我们首先确定了与肝脏相关的生物标志物丙氨酸转氨酶(ALT)和天冬氨酸转氨酶(AST)的相关性。所有8种变体均稳健(p值阈值= 0.00625 = 0.05/8种变体)与ALT升高相关(p = 0.0002至1.310- 300),8种变异中有7种与AST升高相关,统计学显著性的标称水平(p 0.05;表S8)。我们接下来检查了GWAS变体与英国生物库和马萨诸塞州总布里格姆生物库(一个基于医院的生物库)中记录的NAFLD或NASH临床诊断的关联。英国生物银行的362,910名参与者中有2,225人和马萨诸塞州布里格姆生物银行的30,573名参与者中有4,129人被诊断患有NAFLD或NASH。在这两项研究的Meta分析中,8种变异中有7种与风险增加密切相关(p值阈值= 0.00625),比值比范围为1.0810- 23;表S9)。剩余的变体,rs56252442,MAST 3,方向一致,但没有达到统计学意义,cal显著性(p = 0.32)。与慢性肝病相关的多基因评分认识到8种常见变异中的每一种都对肝脏脂肪百分比或脂肪变性风险有适度的影响加权多基因评分。在32,974名英国生物库个体的发现研究人群中,该多基因评分解释了肝脏脂肪百分比观察到的3.5%的方差。为了确定多基因评分与慢性肝病的关系,我们计算了361,852名英国生物银行参与者的多基因评分,这些参与者未被纳入肝脏脂肪成像子研究,并且在入组时未被诊断为肝病在平均8.6年的随访中,多基因评分与随访期间录入病历的NAFLD新诊断代码密切相关,每SD评分增量的风险比(HR)为1.33(95%CI,1.2710- 36;图4)。发展NAFLD的个体有一个我-分布第62百分位数的dian多基因评分而其余人口的第50个百分点。当将多基因评分添加到由年龄、年龄平方、性别、基因分型阵列和遗传变异的前10个主要成分组成的基线模型中时,多基因评分显著提高了区分度,C统计量从0.55增加到0.60(p = 4.43 10- 34)。除NAFLD外,多基因评分为也与更晚期肝病的风险增加相关:NASH(HR/SD,1.67; p =1.13 10- 17),肝硬化(HR/SD,1.41; p = 1.63 10- 32)和肝细胞癌(HR/SD,1.72; p = 8.43 10- 17),每个模型均显示C统计量相对于基线模型的改善(p 2.63 10- 15;表S10)。 基于先前对之间关联的观察,PNPLA3和TM6SF2基因变异体的肝病风险增加等位基因和胆固醇降低,13,56我们确定了多基因评分与估计的未治疗低密度脂蛋白(LDL)胆固醇浓度的关系。评分中的每个SD增量与LDL胆固醇降低1.9 mg/dL(95% CI,1.7-2.0; p = 6.4 x 10 - 245)相关会开放获取文章8Cell Genomics1,100066,2021一B图4.多基因评分包括与肝病风险相关的8种常见遗传变异通过将图3中确定的8种常见的全基因组关联研究(GWAS)变体相加组合,计算每个个体的单个多基因评分,这些变体通过每个个体中存在的肝脏脂肪增加变体的数量确定,每个变体通过其GWAS效应量估计值加权。(A) 在361,852例未纳入影像学数据发现GWAS且在入组时未患有流行性肝病的个体中,使用Cox比例风险模型评估了英国生物库入组后多基因评分与偶发疾病发生率之间的相关性,调整了入组时的年龄、入组时的年龄平方、性别、遗传变异的前10个主要成分和基因分型阵列。显示了多基因评分中每SD增加的发病风险比(HR);误差条代表95%置信区间(CI)。(B) 显示了多基因评分的每个十分位数中的发病率;误差条表示95%CI。另见表S10。浓度,说明了植根于肝脏脂质分泌速率的权衡,对药物开发具有潜在的重要意义。APOB和MTTP中的罕见失活变体对于18,013名英国生物银行参与者的肝脏脂肪定量和外显子组测序,我们接下来研究了罕见的失活DNA变体是否可能影响肝脏脂肪或脂肪变性的风险。基于小于0.1%的次要等位基因频率和预测导致蛋白质过早截短(无义)、扰乱蛋白质翻译的插入或缺失(移码)或信使RNA剪接过程的破坏(剪接位点),将观察到的变体纳入本分析中,如LOFTEE(功能丧失转录本效应估计器)算法所注释57由于此类变异的发生频率不足以检测个体变异-表型关系,因此我们进行了在这种方法中,将观察到的给定基因的任何失活变体的携带者的肝脏脂肪这项分析仅限于4,156个基因,观察到10个失活变体的携带者,导致外显子组范围Bonferroni校正的统计学显著性p值为1.2± 10- 5(0.05/4,156)。编码载脂蛋白B基因的失活变体(APOB)或微粒体甘油三酯转移蛋白(MTTP),都已知在脂质体内平衡中起关键作用,肝脏脂肪显著增加在APOB失活变异的23名携带者中,与17,990 名没有这种变异的个体 相比,肝脏脂肪显著增加(β=0.001)。1.15 SD; p = 1.413 10- 7)。这相当于一个中等的肝脏携带者和非携带者的脂肪含量分别为8.3%和2.2%,携带者肝脂肪变性的优势比为6.3(95% CI,2.7-与RVAS一致,提供互补且通常不重叠的-在GWAS形成过程中,APOB基因中没有常见变异与肝脏脂肪增加相关(所有p > 0.001)。重要的遗传学和药理学数据表明APOB与肝脏脂肪蓄积有关。载脂蛋白B是脂蛋白颗粒的组成部分,其将脂肪输出肝脏。58具有APOB(人基因敲除)失活变体的两个拷贝的个体患有孟德尔病症纯合子家族性低β脂蛋白血症,其特征在于循环载脂蛋白B和LDL胆固醇的水平几乎不存在,但肝脂肪变性的比率显著增加。59,60类似地,先前对杂合子家族性低β脂蛋白血症个体的研究表明,携带APOB失活变体的一个拷贝,脂肪变性的风险增加,尽管具有可变的突变率。61-通过反义寡核苷酸mipomersen的APOB基因的药理学敲低被批准用于治疗严重的高胆固醇血症,但会开放获取文章Cell Genomics1,100066,2021年12月8日9A B C图5.18,013人肝脏脂肪的RVAS18,013名具有外显子组测序数据和肝脏脂肪估计的无关个体根据他们是否携带任何预测会破坏给定基因的罕见变异(携带者)或非携带者(非携带者)进行分组。罕见失活变体定义为预测导致蛋白质过早截短(无义)、扰乱蛋白质翻译的插入或缺失(移码)或信使RNA剪接过程中断(剪接位点),替代等位基因频率低于0.1%。使用线性回归评估每个基因的携带者状态与使用机器学习从MRI数据量化的逆正常转化的肝脏脂肪的关联排除具有少于10个失活变体携带者的基因,以增加具有足够的突变的可能性。检测效果的统计功效,导致分析中有4,156个基因,显著性阈值为p = 1.2× 10- 5(0.05/4,156个测试基因)。(A) 分位数-分位数(QQ)图,其中来自均匀分布的每个基因的预期p值显示在x轴上,并且每个基因的相应观察p值显示灰线表示显著性阈值(观察到的p =1.203 10- 5)。(B) APOB或MTTP基因失活变异携带者和非携带者的肝脏脂肪分布灰线表示肝脂肪变性阈值(肝脂肪= 5.5%)。(C) APOB或MTTP失活变异携带者和非携带者肝脂肪变性的患病率 对于箱形图,箱形表示IQR(第25 -75位),须线表示距离箱形限值1.5IQR的距离。对于条形图,误差条表示95% CI的上限。另见表S11和S12。由于在临床试验中肝脂肪变性的发生率较高,因此在临床实践中很少使用66MTTP基因的失活变异也与19名失活变异携带者的肝脏脂肪增加显著相关(β = 1.17 SD,p = 1.0310- 6),而17,994名失活变异携带者的肝脏脂肪增加显著相关(β = 1.17 SD,p = 1.0 310 - 6)。没有这样一个变种。这相当于一个中位数携带者和非携带者的肝脂肪百分比分别为6.9%和2.2%,肝脂肪变性的比值比为11.0(95% CI,3.9-一个帖子对GWAS结果的专门分析指出了一个常见的错义变体在MTTP中,p.I128T(先前与LDL胆固醇56相关),与阈下统计学显著增加的肝脏脂肪显著性(β = 0.04 SD,p = 3.703 10- 5)。没有任何关系观察到这种常见的变异和存在的MTTP失活变异(R20.0 1)。MTTP中失活变体与肝脏脂肪的关联也与已知的生物学高度一致。MTTP在从肝脏分泌含载脂蛋白B的脂蛋白中起核心作用具有两种失活MTTP变体的个体患有孟德尔病症无β脂蛋白血症,其特征在于缺乏循环载脂蛋白B和肝脂肪变性的比率增加。
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