临床数据中确定实验室检查的决策区间

医学信息学解锁23（2021）100512一种从临床数据中确定实验室检查的临床决策区间Yuki Hyohdoh*，Yutaka Hatakeyama，Yoshiyasu Okuhara高知大学高知医学院医学信息科学中心，783-8505A R T I C L EI N FO关键词：参考区间实验室检验有序模式无监督学习医学数据库A B S T R A C T背景：参考区间（RI）和临床决策限（CDLs）在评价实验室检查结果时非常重要。然而，医生在临床决策时不仅要考虑简单的RI和CDL，还要根据患者的背景特征灵活地改变标准目的：本研究的目的是提出一种简单的方法来确定医生认为可接受的实验室结果的间隔，即，真实世界的临床决策区间（RCDIs），来自临床数据。方法：研究对象为高知医科大学附属医院20岁以上门诊患者的35项血液检查数据。使用下一次实验室检查顺序之前的检查间隔作为权重对数据进行重新采样，并确定了一组临床可接受的实验室检查值。此外，铁处方和实验室检查值之间的关系进行了评估，以验证估计的血红蛋白RCDIs的有效性。结果：许多估计的RCDIs与临床报告计算的RI和间期相似。此外，血红蛋白的估计年龄特异性RCDIs和铁剂处方行为的趋势是一致的，并且以RCDIs作为阈值的预测模型更好地识别铁剂处方结论：目前的方法可视化的证据，医生的决定的基础上1. 介绍参考区间（RI）和临床决策限（CDLs）是解释血液检测结果的最常用方法[1]。RI显示了健康人群中检测结果的分布，并提供了健康状况的参考指标[1，2]。CDL代表确定特定疾病存在或发展风险的概率的最佳阈值，并且是用于确定是否需要医疗干预的指标[3两种广泛的方法可用于建立RI：直接法和间接法。RI定义为使用任一方法在健康人群中实验室检查值差异的95%或99%区间。CDLs可通过临床研究确定，如病例对照和队列研究，或通过临床经验和情况累积[3，6]。临床研究通常确定一个实验室测试的截止值，可用于诊断或预测特定疾病的存在。诊断试验的实验室临界值是通过检查试验值在疾病和非疾病组中的分布并考虑灵敏度和特异性来确定的。此外，通常根据特定人群队列研究的临床结局确定用于确定因发生特定疾病的风险增加而进行预防性医疗干预的实验室临界值[7，8]。对于RI和CDL，阈值是明确定义的。然而，医生在特定人群中使用定义的RI和CDL进行决策时，以及根据疾病的患病率和患者的背景特征比如说，缩略语：RI，参考区间; CDLs，临床决策限; RCDIs，真实世界临床决策区间; BNP，脑钠肽; HIS，医院信息系统; KMSH，高知医学院医院; IMIS，综合医疗信息系统; ROC，受试者工作特征; AUC，曲线; Hb，血红蛋白; WBC，白细胞计数; Alb，白蛋白; CRE，肌酐; K，钾; CK，肌酸激酶。* 通讯作者。电子邮件地址：yuki_hyohdoh@kochi-u.ac.jp（Y. Hyohdoh），hatake@kochi-u.ac.jp（Y. Hatakeyama），okuharay@kochi-u.ac.jp（Y.Okuhara）。https://doi.org/10.1016/j.imu.2021.100512接收日期：2020年9月12日;接收日期：2020年12月31日;接受日期：2021年1月2日在线预订2021年2352-9148/© 2021作者。出版社：Elsevier Ltd这是CC BY许可下的开放获取文章（http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/）。可在ScienceDirect上获得目录列表医学信息学期刊首页：http://www.elsevier.com/locate/imuY. Hyohdoh等人医学信息学解锁23（2021）1005122脑钠肽（BNP）的RI上限为18.4 pg/mL，CDL的RI上限为100 pg/mL（灵敏度为90%，特异性为76%）[9]。如果目的是进行排除性诊断（在这种情况下，97%的灵敏度），临床医生将使用50 pg/mL的BNP阈值来增加疑似心力衰竭患者的检测灵敏度。此外，对于明确诊断，将使用150pg/mL的阈值来增加测试特异性（在这种情况下，特异性为83%）。在CDLs设置中，较高的灵敏度降低特异性，反之亦然，较低的灵敏度增加特异性。此外，测试阈值和测试后患病概率之间的关系更加复杂，因为疾病的测试前概率（在这种情况下，心力衰竭的患病率）根据患者年龄和其他因素而变化。因此，临床医生根据每个患者背景下被认为“良好或异常“的实验室值的间隔，参考已建立的RI和CDL，做出临床决策。同样，临床医生可能会认为每例患者的常规实验室检查间隔是可接受的或异常的，与RI和CDL无关。然而，没有报告确定存在这样的实验室值或间隔。医院信息系统（HIS）记录临床医生以各种形式为患者提供治疗过程。换句话说，HIS包含临床医生思想的痕迹近年来，医学信息学研究人员试图使用各种方法自动提取这些信息[10]。为了捕捉临床医生治疗行为的变化，Huang等人根据HIS数据构建了一个扩展的隐马尔可夫模型，通过显示主题随时间的变化来可视化治疗行为的模式[11]。Durojaiye等人表明，通过将过程挖掘应用于临床数据，他们能够提取与实践指南创建的治疗过程相似的模式[12]。临床测试和治疗过程的研究通常使用测试之间的间隔等信息。Weber等人仅使用了测试间隔信息，并显示了临床医生认为可接受的测试结果值趋势[13]。Zhang等人使用了进入重症监护室的患者的数据，并表明进行的测试次数与死亡率独立相关[14]。这些发现表明，检测频率和下一次检测的间隔（如临床医生对状况不佳的患者进行频繁检测）与检测结果本身的值无关[15]。因此，测试之间的间隔可以说是其中之一。这些参数表明临床医生的想法是现成的。使用该信息，可以确定临床医生认为可接受的值的区间，即，真实世界的临床决策间隔（RCDIs），来自HIS中存储的数据。建立一个全面的和自动的方法来估计RCDIs从大量的临床数据存储在HIS中，将有助于支持个性化医疗的临床决策，并在系统中的实施。2. 目标本研究提出了一种简单的方法来推导RCDIs，作为一个区间的临床实验室值反映了临床医生的想法，从存储在HIS中的临床数据。具体而言，区间估计的方法是使用测试订单的区间信息构建的，并通过显示RCDIs的存在及其与各种测试项目的医疗实践的关系来3. 材料和方法3.1. 数据源本研究中使用的数据包括35项代表性实验室检查的结果，包括全血细胞计数和血清化学，以及年龄、性别、检查日期和书面临床记录Fig. 1. 提取实验室试验数据的程序。医 生 在 测 试 的 时 候 。 这 些 数 据 是 从 日 本 高 知 市 高 知 医 学 院 医 院（KMSH）的医疗数据仓库中提取的。本研究中使用的35项实验室检查是医学数据仓库中记录量较大的检查。数据的提取使得实验室测试、材料和待测条件都是统一的。KMSH位于日本西部，是高知县的主要综合医院之一。在日本，从其他医疗机构到医学院医院的转诊率很高，KMSH的转诊率约为60%。此外，在日本的实践中，出于保险原因，要求进行的检查较少。自1981年10月以来，KMSH一直使用综合医疗信息系统（IMIS）记录所有临床订单信息[16，17]。该数据仓库包含医院成立39年来约310，000名门诊和住院患者的临床数据，包括为儿科和成人患者进行的约1.6亿次临床测试。所有基于实验室的分析均基于根据测量的转化因子调整的实验室数据，其准确性由KMSH临床实验室部门的内部和外部质量控制保证。该研究包括2002年至2019年期间在我们的门诊部进行血液检查的20岁及以上患者的数据（图1）。①的人。3.2. 拟议程序这种方法基于这样的前提，即临床医生根据患者的病情安排实验室检查（图2）。如果医生确定患者的状态异常或临床上需要某种形式的监测，医生可以安排更频繁的实验室测试，从而减少测试之间的间隔。相反，如果医生确定监测是不必要的，血液检查之间的间隔将增加。图3示出了实验室测试结果的值、到下一次实验室测试的间隔和女性患者中血红蛋白测试的实验室测试频率之间的关系。显然，测试值越低或越异常，到下一次测试的间隔越短。因此，假定“一Y. Hyohdoh等人医学信息学解锁23（2021）1005123（）下一页图二. 测试间隔的定义。如果医生确定患者的状态是异常的，则医生可以命令更频繁的实验室测试，从而减少测试之间的间隔图三. 实验室检查结果值、下次实验室检查间隔时间和实验室检查频率与女性血红蛋白之间的关系表示倾向于被判断为异常的那些测试值，并且那些值从“具有长间隔的测试值集合”中去除，即，这些价值观可能是好的。这是通过将医生认为异常的值的分布与存储在HIS中的实验室检查值的分布（其中包含许多被认为没有问题的实验室检查值）之间的差异，并应用仅提取医生认为“良好”的实验室检查值分布的程序来实现的。详细方法如下所述。使用R版本3.5.3软件（R Foundationfor统计计算，维也纳，奥地利）。3.2.1. 数据准备目标数据按年龄组分层。也就是说，根据检查时的年龄将数据分为四组：20-39岁; 40- 59岁; 60-79岁，以及20-59岁作为总类别的代表。将距离同一供试品下一次试验日期的天数加1进一步定义为“试验间隔时间“，并添加到试验结果记录中。如果在同一天进行多项测试，则测试间隔设置为1。图四、拟议程序的示意图。该图显示了实验室检查项目频率分布的变化。生成测试区间的两个具有不同权重的分布，并计算两个分布的频率差。对由计算出的频率组成的测试结果值的分布进行Box- Cox-在计算分布之间的频率差之后，对由计算的频率组成的测试结果值的分布执行BoX-CoX变换，以计算第2.5和第97.5次采样。Y. Hyohdoh等人医学信息学解锁23（2021）1005124（）下一页（）=ln1i此外，仅进行一次或检查间隔超过365天的测试也被排除在外。表1按科室（前10名）和患者登记分析病种（前3名）分列的分析检验记录数。3.2.2. 数据恢复使用以下加权重采样程序从目标的实验室测试项目i中的数据Di获得两组数据集：医院科室记录数量（实验室ICD-10疾病名称记录数具有短测试间隔（Dshorti）的一组测试结果值和test）name）具有长测试间隔Dlongi的结果值。我们使用对数标度转换的区间值作为权重，因为预期区间的实际在临床上，短时间间隔的天数和长时间间隔的天数之间的差异预计会表现为相对的（图3）。也就是说，我们假设下一次检查的短时间间隔的1天差异和下一次检查的长时间间隔的1天差异不相同（例如，1和8天的测试间隔之间的“7天差异”与358和365天之间的“7天差异“具有不同的此外，我们认为对数转换将为365天左右的波动提供稳健的结果，这是待分析数据的上限权重ω1间隔i肾脏病学、糖尿病、内分泌学和代谢呼吸内科和变态反应学4892429 J06急性上呼吸道多部位和非特异性感染代谢和肝炎5041权重ω2i=ln间隔iK59康尼2666心脏病学2249895 I50心力衰竭6111Dshorti n重采样（Di，ω1i）德龙岛 n重采样（Di，ω2i）3.2.3. 分布的推导两个数据集之间的差异用于估计“医生认为良好“测试结果的分布概率密度函数也是根据估计的分布估计的，第2.5和第97.5个单位作为RCDIs的下限和上限（图1）。 4）.1. 使用实验室测试项目i的最小单位（例如，1克/升，J06多发性和未指明部位的急性上呼吸道I10原发性高血压乳腺呼吸道感染，47944411白蛋白）作为类宽度。2. Dshorti的频率与fre-fret i的频率之间的差异是K59泌尿科1582977 N40未指明联系人778计算Dlongi的频率。如果计算的频率为负，则将其设置为零。前列腺增生间质性膀胱炎443343203. 通过Box-Cox变换对由计算频率组成的测试结果值的分布进行了转换。对于BoX-CoX参数λ，我们使用“C61皮肤科1420437 L30（慢性）的前列腺恶性其他皮炎23116380在R统计分析环境中获得最大值，如-最接近数据L85其他表皮增厚4408一个正常的分布。4. 平均值和标准差，作为正态分布的参数，估计算术的转换分布。此外，计算了由估计参数表示的正态分布的第2.5和第5. 将BoX-CoX逆变换应用于计算的第2.5和第97.5位数，并返回到原始妇产科B35皮肤真菌病3997贫血K59 Conjugate 2287实验室测试结果这些值分别定义为RCDIs的下限和上限。对每个实验室检测项目进行1000次上述程序。将计算的1000个RCDIs下限和上限的中位数作为每个RCDIs的代表值。3.3. 计算的RCDIs与“根据报告计算的RCDIs”的比较实验室 值 的 是 ”“什么也没有 特别是“在 临床缩略语：ICD，疾病和有关健康问题国际统计分类。与实验室有关的报告也包括在比较中。医生在实验室医嘱后审查测量的实验室值，并在临床报告上注明“无特殊情况“。这一过程由医生决定，考虑到KMSH实验室检查值的RI和患者的症状。我们将“根据报告计算的RCDIs“定义为根据临床报告中列出的“无特殊“值计算的区间。将“根据报告计算的RCDIs”逆变换为上限和下限I10基本（主要）3329E78高血压障碍3207脂蛋白其它脂质血症2634368J20急性支气管炎1891K25胃溃疡1792K59便秘1718胃肠病学2346600K25胃溃疡3244B18慢性病毒性2693结直肠手术2204270K59便秘3123C16恶性肿瘤2048C50恶性肿瘤1951放射肿瘤学1748745C50J06乳腺恶性肿瘤急性上19319471124682N76急性阴道炎7400D50缺铁2839骨科1031989M17膝关节病3533M48椎管狭窄3214M47病2948Y. Hyohdoh等人表5医学信息学解锁23（2021）1005125原始数据的第2.5和第97.5个样本，35项实验室检查（20-59岁）的真实世界临床决策区间的估计结果从Box-Cox转换中得到的。实验室试验（简称）SI单位参考区间2.5和97.5原始单位数据估计的真实世界临床决策区间BOX-COX变换的参数λ男性女性男性女性n男性女性n男性女性白蛋白（Alb）g/L 41-碱性磷酸酶（ALP）IU/L 106- 322 106-丙氨酸氨基转移酶（ALT）IU/L 10-淀粉酶（Amy）IU/L 44-天门冬氨酸氨基转移酶（AST）IU/L 13-钙（Ca）mmol/L 2.19-胆碱酯酶（ChE）IU/L 240氯化物（Cl）mmol/L 101肌酸激酶（CK）IU/L 59-肌酐（Cre）μmol/L 57-葡萄糖（Glu）mmol/L 4.1-血红蛋白（Hb）g/L 137-血红蛋白A1 c（HbA 1c）mmol/mol30-42 30-42 21-80 20-89 60929 32-85 31-80 46754 -1.7 -1.8高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）mmol/L 1.0红细胞压积（Ht）/L 0.41-IgA g/L 0.93IgG g/L 8.6IgM g/L 0.33钾（K）mmol/L 3.6-乳酸脱氢酶（LDH）IU/L 124-低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）mmol/L 1.7红细胞平均体积（MCV）电话：+86-10- 8888888传真：+86-10 - 88888888镁（Mg）mmol/L 0.74-钠（Na）mmol/L 138-磷（P）mmol/L 0.9血小板（Plt）109/L 158-红细胞计数（RBC）1012/L 4.35-总胆红素（T-Bil）μmol/L 6.8- 25.7 6.8-总胆固醇（T-Chol）mmol/L 3.7甘油三酯（TG）mmol/L 0.5-总蛋白（TP）g/L 66-尿酸（UA）μmol/L 220尿素氮（UN）mmol/L 2.8- 7.1 2.8-白细胞计数（WBC）109/L 3.3-8.6 3.3-γ-谷氨酰转肽酶（γ-GT）电话：+86-21 -8888888传真：+86-21 - 88888888分别为测试值的Bo x -Co x转换分布计算的第2.5和第97.5个时间间隔的限值。此外，计算并比较了估计的RCDIs的频率分布和“根据报告计算的RCDIs”的频率分布的Kullback-Leibler散度。3.4. 计算的RCDIs与临床实践之间的关联血红蛋白（Hb）是一种常见的血液检测，RI存在性别差异。此外，缺铁性贫血，其中病理状况的存在可以从Hb水平推断，是经常遇到的日常基础上。这种疾病的最初治疗通常是含铁制剂的处方。因此，我们假设，有注射和口服铁剂预治疗史的患者将患有缺铁性贫血，临床医生认为这是真正的预防治疗，类似于Poole等人使用的方法[18]。基于这一假设，计算了Hb检测3天内按处方状态和年龄类别分层的中位Hb值。此外，我们还建立了铁的逻辑回归模型以药物处方状态为客观变量，以年龄、性别、Hb是否低于阈值为解释变量。建立了两个逻辑回归模型，一个使用KMSH中按性别划分的RI下限作为阈值，另一个使用按性别和年龄划分的估计RCDIs下限作为阈值（RI模型和RDCI模型）。我们估计了参数并计算了受试者工作特征（ROC）曲线和曲线下面积（AUC），以评估含铁试剂的预测能力。缺铁性贫血的存在）。使用bootstrap方法获得AUC的95%置信区间。3.5. 伦理本研究获得了高知医学院伦理审查委员会的批准（许可编号：31-160（2019）），并按照赫尔辛基宣言的伦理标准进行。KMSH获得了患者同意将匿名数据用于研究目的。4. 结果表1显示了所分析样品的临床组成。 大约一半的数据是由内科部门安排的血液检查。血液检测患者登记的疾病多为普通门诊常见病。表2和表3显示了原始数据的第2.5次和第97.5次样本、35项实验室检查的RCDIs估计结果、KMSH中的RI [19]、BoX-CoX转换的参数λ、根据报告计算的RCDIs和Kullback-Leibler发散。数据的平均数量Y. Hyohdoh等人表6医学信息学解锁23（2021）1005126根据报告计算的真实世界临床决策区间、35项实验室检查的真实世界临床决策区间估计结果和Kullback-Leibler分歧。实验室检查（简称）SI单位真实世界临床决策区间根据报告估计的真实世界临床决策区间Kullback-Leibler散度男女n男女n男女白蛋白（Alb）g/L 40碱性磷酸酶（ALP）IU/L 118丙氨酸氨基转移酶（ALT）IU/L 8淀粉酶（Amy）IU/L 36天门冬氨酸氨基转移酶（AST）IU/L 12钙（Ca）mmol/L 2.11胆碱酯酶（ChE）IU/L 173氯化物（Cl）mmol/L 98肌酸激酶（CK）IU/L 41肌酐（Cre）μmol/L 48葡萄糖（Glu）mmol/L 4.2血红蛋白（Hb）g/L 128血红蛋白A1 c（HbA 1c）mmol/mol 22高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）mmol/L 0.8红细胞压积（Ht）/L 0.33IgA g/L 0.65IgG g/L 4.6IgM g/L 0.15钾（K）mmol/L 3.5乳酸脱氢酶（LDH）IU/L 126低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）mmol/L 1.5红细胞平均红细胞体积（MCV）fL 82.4镁（Mg）mmol/L 0.67钠（Na）mmol/L 135磷（P）mmol/L 0.6血小板（Plt）109/L 102红细胞计数（RBC）1012/L 3.28总胆红素（T-Bil）μmol/L 4.6总胆固醇（T-Chol）mmol/L 3.3甘油三酯（TG）mmol/L 0.5总蛋白（TP）g/L 60尿酸（UA）μmol/L 202尿素氮（UN）mmol/L 2.7白细胞计数（WBC）109/L 3.0γ-谷氨酰转肽酶（γ-GT）IU/L 10三十五项化验的总得分为十六万三千七百四十一分。IgM的最低检测次数为12，873次，白细胞计数（WBC）的最高检测次数为253，305次。对于大多数测试，与简单估计区间而不应用所提出的方法的结果相比，估计的区间显示出接近RI的合理区间。根据报告计算，可用于RCDIs的实验室检测总数不到5%。许多估计的RCDIs与根据报告计算的RCDIs相似。此外，在实验室测试项目中，发现相对较小的Kullback-Leibler分歧在实验室测试中，可能会在短期内发生变化，例如电解质。表4显示了按年龄组分列的估计结果。20-39岁年龄组的平均数据项目数为42，790个，40-59岁年龄组为124，293个，60-79岁年龄组为228，297个，显示出数据项目数随年龄增长而增加的趋势。图5显示了代表性测试的估计RCDI结果。 白蛋白（Alb）和Hb的估计RCDIs随年龄增长而下降。相比之下，肌酐（CRE）和钾（K）在不同年龄组之间的差异不大。此外，我们的方法估计的RCDIs反映了性别差异，特别是对于按性别具有不同参考区间的项目，如肌酸激酶（CK）、CRE和Hb。表5显示了按年龄组、按铁制剂处方分层的平均Hb水平。有或没有处方的男性显示，随着年龄的增长，平均血红蛋白水平下降。与此相反，女性，有或没有处方，并没有显示显着的变化，随着年龄的中位数血红蛋白水平。这些血红蛋白的趋势与我们的方法估计的血红蛋白的RCDIs图6示出了用于预测铁制剂处方的RI模型和RCDIs模型的ROC曲线和AUC。铁制剂处方的AUC在具有RCDIs的模型中较高，阈值比模型中的RI作为阈值。5. 讨论本研究的目的是估计临床医生实际认为可接受的测试值的区间，即，通过使用实验室测试命令的间隔信息，真实世界的临床决策间隔。我们的方法估计的实验室值的区间反映了相同的性别差异，在我们的医院使用的RI，和许多估计的RCDIs更接近RCDIs计算的报告间隔比的RI。此外，某些实验室检查中的RCDIs具有年龄依赖性，并且与实际处方行为的趋势一致，这表明可能已正确提取了反映医生判断的实验室值区间。以前的研究表明，时间信息，如实验室检查订单之间的间隔，反映了医生的行为，可以作为一个HIS固有的集体知识。Weber等人通过绘制检测结果和复检之间的时间间隔，可视化了临床医生对实验室结果正常的“一致性“[ 13 ]。FX等人通过使用实验室检查顺序之间的间隔信息和进行的实验室检查数量来确定检查结果的有效期并将其用于表型分析，从而证明了隐性知识的可用性[20]。本研究证实，通过使用检查区间作为重新检验的“权重“，可以将异常区域周围的结果分布与参考区间周围的结果分布分开，并且可以通过计算差异来估计接近参考区间的结果分布。该方法基于HIS中存储的大多数检查数据没有问题的事实，Y. Hyohdoh等人医学信息学解锁23（2021）1005127表4按年龄组列出的35项实验室检查的实际临床决策间隔的估计结果实验室检查（分析物缩写）SI单位估计的真实世界临床决策区间20男女n男女n男女n白蛋白（Alb）g/L44–5143–514744642–4942–4914519741–4841–49271283碱性磷酸酶（ALP）IU/L113–51996–41058826115–420107–374171265120–379128–390315921丙氨酸氨基转移酶（ALT）IU/L7–1025–246436813–668–2218296912–3910–27334864淀粉酶（Amy）IU/L28–16439–1763553938–16140–14710927449–16948–162195686天冬氨酸转氨酶（AST）IU/L12–4111–216445515–3412–2418321316–3316–29335067尿素氮（UN）mmol/L3.3-6.12.3-4.6589143.3-6.33.0-5.81721153.7-7.03.7-6.7326430钙（Ca）mmol/L2.12-2.622.14-2.51227482.26-2.572.28-2.52727492.25-2.522.27-2.50127198胆碱酯酶（ChE）IU/L189–569163–50243281188–502216–499132485221–425235–477230909氯化物（Cl）mmol/L101–106102–10636601102–106102–106114647102–107102–106224577肌酸激酶（CK）IU/L51–48043–1675198968–38055–20314996167–33360–236267547克雷蒂安（Cre）μmol/L47–9836–635902652–9139–6317226254–9240–65326862葡萄糖（Glu）mmol/L4.0-8.83.9-6.7544044.4-9.54.3-6.01653224.6-7.14.5-6.3304178血红蛋白（Hb）g/L140–172119–14869217134–168121–148189301128–163118–146344510血红蛋白A1c（HbA1c）mmol/22–9326–93800332–8331–823960135–6836–7496629mol高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）mmol/L0.7-2.30.8-2.8136190.7-2.30.9-2.9478790.7-2.30.9-2.581370红细胞压积（Ht）/升0.39-0.500.34-0.44692170.40-0.500.37-0.451893390.38-0.480.36-0.44344591IgAg/L0.28-6.350.63-5.8856040.39-6.550.47-10.3695830.36-11.970.48-15.0714310IgGg/L3.2-23.76.3-29.060333.5-31.95.0-32.1116634.3-43.94.5-34.819187IgMg/L0.12-2.400.23-3.1745400.18-4.530.16-8.7086650.11-27.670.21-8.3313477钾（K）mmol/L3.8-4.63.7-4.5371013.9-4.63.8-4.41162113.8-4.53.8-4.4232671乳酸脱氢酶（LDH）IU/L118–250114–22159640131–230130–218171913137–235148–244314527低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）mmol/L1.4-5.51.3-5.6104801.3-4.81.7-5.1379341.2-4.41.6-4.868025红细胞平均细胞体积FL84.7-94.277.3-94.86808386.0-95.384.2-92.718673388.7-96.686.8-95.1338554（MCV）镁（Mg）mmol/L0.76-0.990.73-0.9568830.74-0.920.76-0.95138560.76-0.930.77-0.9325339钠（Na）mmol/L137–142136–14036908137–142137–142116149138–143138–143232250磷（P）mmol/L0.6-1.50.8-1.4151100.7-1.30.8-1.4353470.7-1.21.0-1.457366血小板（Plt）109/L105–374149–38368943141–323166–339189183140–265158–294344502红细胞计数（RBC）1012/L4.22-5.673.82-5.03692294.20-5.483.97-4.941893564.01-5.213.82-4.87344630总胆红素（T-Bil）μmol/L6.4-23.76.2-18.1543688.0-22.26.4-17.01588707.6-17.86.5-15.5294816总胆固醇（T-Chol）mmol/L3.0-7.43.3-7.3515043.4-6.94.1-7.11529953.8-6.44.3-6.9260858甘油三酯（TG）mmol/L0.4-7.60.3-5.9145590.5-8.90.4-4.9517720.5-5.70.4-4.185601总蛋白（TP）g/L67–8168–804881268–7968–8114244767–7968–80266182尿酸（UA）μmol/L189–541120–37151809225–498166–343154762252–448206–367284786白细胞计数（WBC）109/L4.0-10.03.8-9.7692544.2-9.24.1-8.41894174.2-8.04.0-7.6344645γ-谷氨酰转肽酶（γ-GT）IU/L7–1886–26611409–2347–2617584010–818–28321079因此支持了先前的发现，即可以通过适当过滤来使用有问题的值[21此外，本研究结果支持了在HIS中提取医生群体集体智能的可能性。一些实验室检查显示，估计的RCDIs存在性别差异，RI也存在性别差异。这可能是由于基于性别相关参考限值的试验报告的影响，而不是临床医生因此而认为男性与女性不同。事实上，KMSH按性别报告RI。此外，假设RI没有变化[24]，KMSH实验室不断实施准确度控制。然而，有趣的是，对某些测试项目使用这种方法显示出根据年龄和性别估计的不同RCDIs的趋势。两个可能的原因可以解释这一点。首先，由于健康个体的生理效应，参考区间确实随年龄而变化。其次，参考区间不随年龄变化，但医生认为异常的阈值随年龄变化。因此，前者显示RI随年龄的变化，而后者显示CDLs随年龄的变化。白蛋白的RI随着年龄的增长而下降[25]，[ 19 ]这是一个比较明显的现象。用我们的方法估计的RCDIs在60-79岁年龄组中比在20-39岁年龄组中在男性中低约3g/L，在女性中低约2g/L。不同性别和年龄组的RCDIs估计值的差异与先前调查RI的研究一致，我们认为所提出的方法是合理的。另一方面，Hb在RI中几乎没有随年龄下降[19]，但通过我们的方法估计的Hb的RCDIs显示男性的变化约为10 g/L。贫血是一种常见的疾病，年龄组。然而，医生会怀疑存在一些出血性疾病，即使Hb水平轻微下降，因为贫血在年轻男性中很少见。换句话说，医生可能会改变他们的阈值在临床决策有关血红蛋白水平的男性，这取决于他们的年龄。特别是在年轻人群中，提高阈值水平比老年人群可能代表医生的行为，增加了测试的灵敏度，减少了漏诊的疾病数量。这可以从以下事实推断：年轻男性患者比老年男性患者服用具有更高Hb水平的铁，而在女性患者中未观察到这种趋势。此外，使用RCDIs作为阈值的预测模型比使用RI作为阈值的模型更好地预测了医生是否会开铁制剂。这表明，通过这种方法估计的RCDIs可以被解释为测试值的区间，比使用健康个体计算的RI更好地反映了医生这 研究 并 不 权利要求 到 取代 常规 方法用我们的方法测定RI和CDLs。该方法计算出的检测值区间是真实世界的参考区间，反映了医生在实际操作中根据从患者处获得的信息进行综合判断的结果RCDIs、RI和CI之间的关系是互补的。例如，用于确定RI的传统方法仅限于健康个体，这使得难以计算更可能患有某种疾病的老年人的RI，而这种方法使我们能够轻松确定医生认为可接受的值的区间。此外，与Hb的情况一样，可以通过改变阈值来可视化灵敏度和特异性的实际调整Y. Hyohdoh等人医学信息学解锁23（2021）1005128图五. 按年龄组估计的RCDIs和RI（白蛋白、肌酐、血红蛋白和钾值）。图中实线表示男性患者的RI，虚线表示女性患者的RI表5按年龄组列出的血红蛋白中位值，按铁制剂处方分层组血红蛋白中位数（g/L）男性女性204060204060处方124120110108110105非处方151145135126127125见图6。用于铁制剂处方预测的RIs模型和RCDIs模型的受试者工作特征曲线和曲线下面积。以估计的RCDIs为阈值构建的逻辑模型显示出比RIs模型对铁制剂处方提供更好的预测能力。这是医生在临床推理过程中自然会做的，尽管传统上认为RI没有变化。这些都是难以确定与传统的方法计算参考区间，是我们的方法的优势之一，常规方法。我们的方法还有一个优点，即它比使用临床笔记进行分析更容易执行，因为它可以仅基于实验室测试结果和测试间隔信息进行计算。通过使用该方法计算RCDIs，可以基于所用参考区间与真实世界临床决策之间的差异生成新的假设，这可以推动调查和临床研究，以确定进一步的RI和CDLs。此外，由于我们的方法可以估计实验室值的分布，我们认为它可以作为医生不进行测试的缺失值的适当补充。我们已经证明了使用RCDIs进行疾病识别和预测的临床价值，尽管是在特定的疾病中，如缺铁性贫血。这表明，在未来，RCDIs可以作为临床决策系统中的预测变量，帮助医生做出诊断。这项研究有一些局限性。首先，虽然该方法假设由于医生也就是说，尽管CDLs为给定疾病设定了特定阈值，但该方法中的估计区间并不针对特定疾病。此外，仅使用来自单个测试值的信息计算拟定方法，并将其与其他测试或临床情况的结果分开考虑。然而，我们认为有可能使用这种方法估计CDLs，Y. Hyohdoh等人医学信息学解锁23（2021）1005129测试后的疾病名称等信息，并限制要分析的队列。其次，实验室订单很可能受到医疗指南和保险支付等外部因素的影响。这些因素在多大程度上影响估计的准确性仍然不清楚。然而，我们认为医生会根据需要为患者安排检查的观点是合理的假设，因为之前的研究表明，实验室检查的模式和频率并不总是遵循指南建议[26]。此外，其他非临床因素也可能影响检测间隔，如法医学因素或医院对患者随访的确定。第三，本研究中使用的数据是来自日本单一医院的临床数据，由于医生的思维过程和患者人群因医院特点而异，因此估计的RCDIs可能会有所不同由于单靠本研究难以验证这些因素，因此需要进行多中心协作研究进行进一步验证。然而，考虑到KMSH的转诊率，本研究中使用的数据代表了该地区的急性护理医院，我们认为将结果推广到日本的其他急性护理医院没有任何问题。第四，本研究中涵盖的数据是血液生化检查的结果，因此我们无法就其对其他定性检查（如涉及微生物学或外科病理学的检查）的可推广性得出任何结论。6. 结论所提出的方法是能够估计区间的实验室值，反映了医生的决定，许多实验室检查。特别是，按年龄和性别分层的结果表明，医生认为“无特殊情况“的实验室检查值区间在每个队列中存在差异。这种方法有望应用于 从测试顺序信息中可视化医生决策的证据，其可用于特定疾病的表型分析和RI和CDL的重新评估。资金来源本研究由JSPS KAKENHI资助编号19K19389支持。JSPS在本研究的设计、数据的收集、分析和解释或手稿的撰写中没有任何作用。同意本研究获得了Kochi Medical School伦理审查委员会的批准（许可编号：31-160（2019）），并按照赫尔辛基宣言的伦理标准进行。KochiMedical School Hospital获得了患者同意将匿名数据用于研究目的。作者贡献Yuki Hyohdoh、Yutaka Hatakeyama和Yoshiyasu Okuhara策划了这项研究。Yuki Hyohdoh进行了关键分析并起草了文本。YutakaHatakeyama和Yoshiyasu Okuhara编辑了手稿并提供了概念建议。所有作者阅读并批准了最终版本的手稿。竞合利益作者声明，他们没有已知的可能影响本文所报告工作引用[1] Horn PS，Pesce AJ.参考区间：更新。临床化学学报2003;334：5-23. https：//doi.org/10.1016/S0009-8981（03）001