高强度运动中的代谢疲劳模型及机制研究

医学信息学解锁19（2020）100355探索疲劳相关代谢物活性在使用简化的全身数学模型的高强度运动Yuttalik Muangkram，Megumi Honda，Akira Amano*，Yukiko Himeno，Akinori Noma日本立命馆大学生命科学学院A R T I C L EI N FO关键词：代谢性疲劳代谢性酸中毒运动性疲劳全身模型A B S T R A C T剧烈的运动会导致肌肉疲劳，肌肉收缩和代谢的失败，以维持所需的工作。人们普遍认为，剧烈运动与代谢副产物的积累之间的密切关系是骨骼肌疲劳的主要原因。高强度运动激活ATP酶活性，并强烈促进ATP的产生，导致代谢副产物的改变。然而，肌肉疲劳发展的复杂机制尚未完全了解。在这项研究中，我们开发了一种新的全身机制的数学模型，可以再现高强度运动期间代谢疲劳的关键生物学过程。代表了五个重要的部分：骨骼肌，肝脏，肺，血管和其他器官。这些隔室捕获所涉及的关键机制，包括肌酸激酶的缓冲作用、调节血液pH值的碳酸氢盐缓冲系统以及代谢副产物的积累。模拟结果为更好地理解肌肉疲劳提供了必要的证据，如血液乳酸和肌肉无机磷酸盐的增加，以及血液pH值的下降。此外，我们修改了我们以前的收缩模型，通过引入代谢副产物的抑制作用的基础上的结构和实验数据。代谢副产物的积累减少了强烈结合的横桥的数量，导致最大收缩的减少。总之，我们的简化模型可靠地反映了代谢流和浓度，与实验结果吻合良好，从而更好地理解高强度运动期间的代谢疲劳。1. 介绍1.1. 能源生产和消费运动需要由三磷酸腺嘌呤（ATP）水解提供的能量。在肌肉的细胞水平，能量产生由三个关键生物系统维持，这三个生物系统共同运作以满足肌肉的能量需求，包括1）涉及肌酸激酶（CK）和腺苷酸激酶（ADK）的磷酸原系统，2）无氧糖酵解途径，以及3）有氧氧化磷酸化系统[1]。这三个能量过程几乎以连续的方式维持日常生活和体育运动的能量需求。磷酸原系统在运动的初始阶段占主导地位，在接近平衡的条件下运行。厌氧糖酵解途径能够以高速率再生ATP，但具有有限的能力。有氧氧化磷酸化系统在大多数条件下在氧化骨骼肌中起着重要作用，但受到几个因素的限制，如代谢率，呼吸机制和心血管系统[2]。在运动过程中，碳水化合物和脂质形成主要的能量来源，包括;肌糖原、循环葡萄糖、脂肪酸和肌内三酰甘油，它们涉及几个关键的代谢途径，如肌细胞中的糖原分解、肝脏中的糖原异生以及脂解和生酮系统中的游离脂肪酸产生，其由主动或被动系统控制以适应全身能量需求[3，4]。注意，还需要氨基酸代谢的替代能源，如丙氨酸和脯氨酸，但据报道它们仅占总能量生产的一小部分能源需求瞬间增加了三个主要能量利用机制，包括肌动球蛋白-ATP酶、肌浆网Ca2 +-ATP酶和Na+/K+-ATP酶。然而，在这方面，在剧烈运动中，哪种是主要的能量消耗者还知之甚少[5* 通讯作者。525-8577滋贺县草津市野寺东1-1-1电子邮件地址：a-amano@fc.ritsumei.ac.jp（A.Amano）。https://doi.org/10.1016/j.imu.2020.100355接收日期：2020年3月24日;接收日期：2020年5月17日;接受日期：2020年5月2020年5月27日网上发售2352-9148/©2020的 自行发表通过Elsevier 公司这是一个开放接入文章下的CCBY-NC-ND许可证（http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/）。可在ScienceDirect上获得目录列表医学信息学期刊主页：http://www.elsevier.com/locate/imuY. Muangkram等人医学信息学解锁19（2020）1003552-CPFig. 1. 该模型中运动期间能量消耗和产生的示意图。GLU，葡萄糖; HMP，单磷酸己糖; PYR，丙酮酸盐; LAC，乳酸盐; GLY，糖原; FFA，游离脂肪酸;AcCoA ， 乙 酰 辅 酶 A; PCr ， 磷 酸 肌 酸 ; Cr ， 肌酸;Pi， 无 机 磷 酸 盐; ATP，腺 苷三 磷 酸 盐;ADP，腺苷二磷酸; AMP，一磷酸腺苷;CO2，二氧化碳;HCO-3，碳酸氢盐;H+，氢离子。pVO2max直接调节肌肉和肝脏中糖原的分解，间接调节葡萄糖的摄取以及丙酮酸转化为AcCoA和乳酸的比例。pVO2max修饰。1.2. 运动中的肌肉疲劳运动引起的最大自主收缩（MVC）减少或无法维持所需的力量通常被定义为“肌肉疲劳”。肌肉疲劳可能与疲惫或疲劳的感觉有关，通常是在高强度运动后。肌肉疲劳的积累可能导致对健康的威胁[10，11]。肌肉疲劳有几个原因，疲劳的发作是可以预见的有限[12]。运动是许多人经历肌肉疲劳的常见原因。大量证据表明代谢副产物水平的改变与骨骼肌疲劳之间存在关联[13剧烈运动激活ATP酶活性并促进ATP产生，导致代谢副产物的积累和产生力、速度和功率输出的能力下降[16人们普遍认为，肌肉疲劳的因素包括氢离子（H2O），无机磷酸盐（Pi）和乳酸盐。肌肉Pi被认为是主要的疲劳相关代谢物[14，15]。然而，短时间的最大运动总是伴随着乳酸盐的积累和pH值的下降。已发现血乳酸浓度增加运动与健身疲劳模型已提出[33然而，缺乏来自实验的微观证据，如酶活性和代谢物浓度，可能会降低这些模型的准确性。微观模型，如糖原分解模型的分离途径[36，37]、骨骼肌模型中的细胞代谢和能量学[38，39]以及哺乳动物骨骼肌模型中的氧化磷酸化[40]，准确地代表了骨骼肌的细胞和生物化学行为。相反，已经基于物理化学原理提出了几种酸碱平衡模型，包括室电中性、室间渗透平衡、物种质量守恒和化学平衡[41沃尔夫[45]扩展了他以前的工作[44]通过构建具有四个隔室（细胞、间隙空间、血浆和红细胞）的模型来描述呼吸和泌尿系统。这些不同的结果不同于全身实验数据。2. 目标在这项研究中，我们的目标是开发一个简化的全身数学-以评估反映血液碳酸氢盐水平下降的X线片具有再现生物机制能力的数学模型[19这些复杂的机制仍然存在争议。1.3. “可持续功率输出”与“疲劳或任务失败时间”之间的当前关系一般来说，无法保持所需的活动被称为数学模型可以解释在剧烈运动中产生肌肉疲劳的复杂生物学现象。功率输出和运动持续时间之间的简单关系长期以来一直由功率-持续时间（PD）关系的双曲线形式描述，即，最大可持续功率输出和耗尽时间[27 PD方程表示为t1/4PW1。 其中t、W'、P和CP分别是耗尽时间、曲率常数、功率输出和临界功率。该经验方程描述了全身运动的可耐受持续时间的极限2) 有一种然而，这个单一的方程可能不足以完全描述骨骼肌疲劳的复杂机制。1.4. 数学模型几个数学模型来预测性能在激烈的高强度运动时肌肉疲劳的症状。为简化起见，将肌糖原分解、肌糖原分解、肌脂肪酸代谢、肝糖原分解和肝糖原生成等几种主要代谢途径简化为一个单一的流感模型，并利用化学平衡模拟能量和血液pH的缓冲系统。这个新的模型应该产生可靠的生物流感和代谢物浓度的值，对应于实验数据。在当前模型中可以改变的变量限于通气效率，并且所有其他参数（诸如脂解效率、糖原含量和分解效率、生酮效率、肾性能）在模型中被建模为固定系数，或者被集中到单个流量参数中。在长期训练中，这些参数会发生变化，然而，在当前模型中，这些训练效果无法重现。3. 方法3.1. 模型特征在这里，我们开发了一个简化的全身模型作为一个概念框架运动引起的肌肉疲劳的基础上已知的生理代谢。当前模型的主要部分改编自Honda、Mitsuzawa、Amano在2018年第95届日本生理学会年会上提出的全身模型; 3 P-132 [46]。简单地说，模型的这一部分描述了在剧烈运动期间葡萄糖和乳酸之间的代谢流和浓度的变化。该模型基本上旨在Y. Muangkram等人医学信息学解锁19（2020）1003553Rþþ þþ¼CK公司简介K¼ þþ2max75： 7KATP酶2ADPKKADPR腿当量9再现运动性肌肉疲劳24：4��CLAC�4：1运动期间未受训练的受试者的氧耗率根据实验结果，在30 min内从静息到85%VO2max的范围内kLAC¼1：2°CLac4： 1当量11�心理数据[47过渡期国家在紧张行使1：76�4：6其他器官，定量描述。然而，与疲劳相关的关键RGNG¼4：86摄氏度Lac4： 6Eq. 12�代谢物如Pi、乳酸盐和pH未被提及。 基于实验数据，我们扩展了本田等人提出的全身模型。[46]以捕获关键机制，包括CK在缓冲ATP中的作用、碳酸氢盐缓冲系统在调节血液pH中的作用以及其他代谢副产物的积累（图1）。工作负荷的过渡状态或变化与最大氧耗率（%VO2max或pVO2max）的百分比高度相关。示意图如图1所示。当前模型中有四个主要组成部分，包括1）Honda等人[46]提出的改良全身模型，2）具有CK和ADK活性的磷酸原系统，称为3) 碳酸氢盐缓冲系统，和4）MVC减少的显微镜视图（见电子补充材料;ESM）。第一部分包括肌肉糖酵解、肌肉和肝脏糖原分解、肝脏再生、葡萄糖和乳酸调节以及通过有氧氧化磷酸化和无氧糖酵解途径产生ATP。肝脏葡萄糖通过两种基本途径产生，包括糖原生成（由乳酸合成葡萄糖）和糖原分解（由糖原产生葡萄糖），并释放到血液中血糖水平（CGLU）通过肝葡萄糖（Ra，GLU）的释放和肌肉葡萄糖摄取（Rd，GLU）来维持相反，血乳酸浓度通过肌肉乳酸的释放（Ra，LAC）和肝乳酸的摄取（Rd，LAC）以及其他器官的摄取来维持这些机制使用以下等式表示。pVO2max是该隔室的输入参数。我们扩展了本田等人提出的修改后的全身模型[46]使用还原糖酵解途径。RGLY，leg和Rd，GLU产生己糖单磷酸（HMP），即葡萄糖1-磷酸、葡萄糖6-磷酸和果糖6-磷酸的总和从化学计量学上讲，一个HMP分子转化为两个丙酮酸分子，代谢通量只是RGLY，leg和Rd，GLU之和的两倍。x是丙酮酸转化为乳酸的总代谢流X的分数，在另一部分（1-x）中，丙酮酸转化为乙酰辅酶A。初步认为氧化磷酸化系统在运动中提供燃料肌肉糖酵解和糖原分解的简化方程由以下方程给出：（13）Vhex¼R d; GLU当量13Vpfk¼V六角接地GLY;引脚当量14Vldh¼2x�V pfk当量15Vpdh/2��1-x��Vpfk当量16V厌氧的¼2�Vpfk当量17Vaerobic¼15�V pdh pH-FFA当量18己糖激酶，磷酸果糖激酶，乳酸脱氢酶，dCGLUdt¼Ra; GLU-Rd; GLUEq. 1vol核酸酶和丙酮酸脱氢酶反应由Vhex，Vpfk，Vldh，和Vpdh。等式（17）和（18）在化学计量上由2和15摩尔由厌氧糖酵解和有氧糖酵解产生的ATPLAC-Rd; LAC当量2氧化剂 磷酸化 路径， 分别 为了简化，dt Rvol我们将呼吸交换率（RER）固定在0.85，即50%来自脂质和50%来自碳水化合物的能量贡献Ra GLU¼R GLYhepaGNG当量3在剧烈运动时会产生水肿当量（18）是V需氧的1/415 Vpdh2。;;2Rd; GLU¼k GLU�C GLU当量4CK和ADK活动（'PCrADP参与ATPCr' and 'ADPADP参与ATPAMP，分别）被很好地描述为克莱兰（随机排序）比比反应没有死端 产品 与 哈尔基斯坦关系受最大反向通量约束[36，50，51]。的R a; LAC¼2 x�. R GLY; leg glucose R d; GLUglucoseEq. 5R d; LAC ¼k LAC�C LACEq. 6Rvol是作为转换因子的血容量和体重之间的比率（参见ESM）。肌肉糖酵解速率（x）由下式描述：肌酸激酶（KeqCK）的平衡恒定速率与pH值之间的关系取自Vicini和Kushmerick [51]（公式10）。（19））。CK和ADK活性的方程为Eqs。（20）和（21）。KeqCK1： 77 × 109-pHmEq.19无氧糖酵解和有氧氧化磷酸（7））。肝糖原分解率（RGLY，hepa）、肌糖原分解率（RGLY，leg）、血糖参数（kGLU）、血乳酸参数（kLAC）和肝糖原分解率（R GLY，hepa）。VCKaCKb��当量20异生 （RGNG） 是 表示 使用 一个 指数型KiADPPCrKiATP钾铬经验拟合函数，如等式中所示。（8）CKb<$1��X�0：99pVO2max¼8当量7KiADPKiPCrKiATPKiATPKiPCr¼0： 0025pVO2最大值为 0： 5，否则�P于我��VVCKmaxFpk10iATPpk10CrKiADPPCrKeqCKVADK¼ADKa当量21肝磷脂1： 5分10： 4分六十一：九�P于我�Σ当量8ADKbADKa¼VADKmaxF�ATP�半安培�半ATP半AMP2000万美元半ADP�2�P于我��ADKb1½ATPAMP®ATPAMP þADPþ2电话：+86-21 -88888888传真：KGlu 22： 32分63当量10KKKK2Y. Muangkram等人医学信息学解锁19（2020）1003554¼-图二. 八态收缩模型。力响应于变化的[Pi]（kPi;依赖性）的新函数应用于从强结合CB（cAMDs）到弱结合CB（cAMDPw）的Zpc<$Ca2+结合肌钙蛋白、M<$4肌球蛋白、AM<$4肌动球蛋白复合物或交叉结合肌球蛋白。桥（CB）构象、CB的T1/4ATP、D1/4ADP、P1/4Pi、w1/4弱结合态、s1/4强结合态以及Y Z f g1/4速率常数的字母VADKmaxFV2经典的肺泡通气量方程由PACO 2 → VA 1/4Kair→VCO2给出，其中PACO2是肺泡CO 2的分压（mmHg），Kair是恒定速率（0.863 mmHg），VCO2是CO 2产生速率（L/min），VA是肺泡通气量（L/min）。事实上，PACO2在运动过程中保持在一个接近恒定的水平，这意味着VA的增加与组织CO2的产生成比例该方程可以由 VCO2/RER-VO 2 给 出：[CO2]可以由 VA 操 纵。氧耗率（VO2）由pVO2 max和当前模型中的最大氧摄取率（3.5L·min-1）估计（见ESM）。最后一个组成部分是MVC减少的微观视图，通常认为这会导致无法维持所需的力。是 众所周知，肌肉收缩是通过水解VADKmaxR¼K ATPADPAZKAMPAZKeqADK肌球蛋白ATP酶将ATP转化为ADP和Pi代谢副产物有对参与反应VCKmaxF、VCKmaxR、VADKmaxF和VADKmaxR分别是CK和ADK的最大反向流量和正向流量。‘肌肉pH（pHm）表示为pHm pH0： 5，其中pH代表血液pH。六种主要代谢物的浓度不随时间变化，因为正向和反向反应都以相同的非常快的速率发生几种生物学机制，如存在于肺、肾、脑、红细胞和缓冲系统中的机制，对酸碱平衡的控制有重要作用。然而，目前还不清楚哪些机制是维持高强度运动中的稳态所必需的为了简化，我们假设过渡状态的 短 暂 初 始 阶 段 期 间 的 在 生 物 和 化 学 系 统 中 ， Henderson-Hasselbalch方程描述了血液pH值与酸解离常数（Ka）的关系，血液pH值是酸度的量度。通常给出碳酸平衡'CO2 <$H2O ParticipH 2CO 3ParticipHCO-3 <$H<$'通过pH值pKαlog1 0½HCO-3=½CO2。一个增加在乳酸级联。早期的实验已经证明，不同浓度的ATP、ADP和Pi可以影响几种收缩功能，作为最大Ca2+激活力、肌丝Ca2+敏感性和肌肉速度[52[Pi]的增加会降低肌肉通过反转力产生步骤来产生力，并导致附着状态的数量减少。P1可与ADP结合的横桥（CB）可逆结合，在能量未消耗时，形成ADPP1结合的CB，使P1水平升高，降低运动效率。一般认为，肌肉疲劳与Pi增加有关。肌肉运动有几个反应步骤，然而，增加Pi影响哪些反应步骤仍然是一个争论的问题。我 们 以 前 的 模 型 （ Muangkram ， Amano ， Noma [56] ） ， 将Månsson [57]阐述的生化反应步骤与Negroni和Lascano [58，59]的生物物理收缩模型相和Negroni等人。[60]，继承了这些先前模型[Ca2 π]-ATP水解关系、肌节长度与Fb的关系以及等长模式下肌节长度跳跃后Fb的恢复，在等张模式下，机械负荷快速释放后肌节缩短，具有负荷-速度关系。简而言之，这图三. 85%VO2max大强度运动时代谢浓度的变化。A）VO2 max的百分比（pVO2 max或%VO2 max）（实线）和肌酸激酶（虚线）、无氧糖酵解（点线）和有氧氧化磷酸化（密集点线）途径之间的ATP产生比率; B）以mM为单位的血糖“[ GLU ]”（点线）和乳酸“[ LAC ]”（实线）的浓度; C）以mM为单位的肌肉无机磷酸盐“[PI]”（实线）和磷酸肌酸"[ PCR ]“（点线）的浓度; D）以MM为单位的E）ADP浓度Y. Muangkram等人医学信息学解锁19（2020）1003555见图4。85%VO2max大强度运动时pH缓冲系统的生理反应.A）、VO2固体 线路板 和 VCO2 线素 升; B）、 pH 在 pH 单位; C）½HCO-3′：½CO2′;D）肺泡通气率（VA），单位为升;B至D）高VA的虚线，中等VA的实线，低VA的虚线; X轴“时间”以秒八态收缩模型假设了一个相对简单的等效CB，便于收缩力的计算。这八个国家由 的 五种Ca~（2+）结合构象 （图 （二） 包括cMDP，cAMDPw、cAMDs、cAMT和cMDP（cMT），以及三种Ca2+未结合构象，包括MDP（MT）、AMT和AMDs，其中c、M、AM、T、D、P，w和s分别代表钙结合肌钙蛋白-原肌球蛋白复合物、肌球蛋白、肌动球蛋白复合物或CB构象、ATP、ADP、Pi、弱结合CB构象和强结合CB构象。力生成状态包括cAMDPw、cAMDs、cAMT和AMDs。钙未结合的肌钙蛋白-原肌球蛋白复合物在AMT迫使CB分开，产生相对较小的收缩力。3.2. 时间积分和单位该模型是基于标准的微分方程形式的衍生物的代谢物浓度（流感）。初始值和参数值在补充材料中给出。在模型中应用了以下维度：浓度为毫摩尔（mM）或微摩尔（μM），时间为秒（s），运动强度水平为% VO2max或pVO2max。模拟程 序 的 所 有 代 码 都 是 使 用 Visual Studio Community 2013 上 的Microsoft Visual Basic（Microsoft Corp.，Redmond，WA）。4. 结果4.1. 大强度运动时的代谢变化总ATP产量的77%是由静止时的无氧糖酵解产生的，VO2max为8%，而总ATP产量的90%是由高强度运动时的有氧氧化磷酸化产生的，VO2max为85%（分别见图3A肌酸激酶活性作为“ATP缓冲系统”发挥重要作用血液乳酸水平从1.3 mM逐渐上升至10.4 mM，血糖下降至起始值的6.6%（图3B）。[PCr]的减少与[Pi]的增加大致匹配（图3C）。肌肉ATP水平略有下降（初始值的1.7%）（图3D）。 ADP（图3E）和AMP（图3F）分别从初始值显著增加至约150 μ M和1.2μ M。在该模型中，ATP消耗量与pVO2max或氧耗量呈线性关系4.2. 血液pH缓冲系统与运动能力运动肌的摄氧量（VO2）和CO2释放量（VCO2）分别从0.28L·min-1和0.238L·min-1增加到2.975L·min-1和2.529L·min-1。85%VO2max强度运动（图4A）。O2吸收的时间过程的修正与有氧运动一致ESM中描述了动力学方程氧化剂磷酸化通路的估计的 pH值，在新的模型中，我们引入了一个新的功能的力响应变化[Pi]和稍微修改一些参数，以符合骨骼肌活动中观察到的高强度运动。力-Pi的关系由方程给出（22）.½HC O-3�：½C O2�和VA见图。 4B-D，分别与VA的差异。九比一¼当量224.3. 无机磷酸盐依赖性1þ�八点八分00：4当前模型中的修改与�P于我��kPi;依赖性指示强结合状态“cAM Ds”被反转为弱结合状态“cAM DPw”，并且反转步骤由1/�Z p�k P i; dependency.实验观察不同[Pi] [18，61MVC随着P1的加入而降低，在给定恒定的Ca 2+浓度的 情 况 下 ， P1 的 范 围 为 0 至 约 30 mM （图1B）。 5A）。从cAMDs到cAMDPw的转换率随着[Pi]的增加而增加（图 5 B）。 弱束缚CB态（cAMDPw、cAMT、&AMT ） 的 布 居 随 着 [Pi] 的 增 加 而 增 加 ， 而 强 束 缚 CB 态（cAMDs&AMD）的布居随着[Pi]的增加而减少（图13）。 5 C）。图五. 随着肌肉[Pi]的增加，最大自主收缩减少。A）%MVCPi（mM）关系; B）随着[Pi]的增加，从动力交叉桥到弱交叉桥的过渡状态的速率; C）动力交叉桥（实线）和弱交叉桥（虚线）的群体。&KY. Muangkram等人医学信息学解锁19（2020）1003556ðÞATP�Σþ表1当前模型的自由能分布和代谢浓度ΔGATP 1/4-7：3千卡 J�310：15K�l�N��pVO状态[ATP][ADP][P]μMΔGmol摩尔钾半ATP�小行星4134J2Max（%）mMμMi ATPATP水解的能量效率降低了约30%，其余8 8.268 9.309 1.437-11.3千卡热量初始值在运动中。静止时，0.12 mol ATP-1产生的ATP-1mol-1可以释放1.3千卡的自由能。释放的能量E X运动147.0 28.069-7.7千卡/摩尔5. 讨论5.1. 描述高强度运动我们的新代谢模型成功地为高强度运动期间的关键生物学机制提供了新的见解。肌动球蛋白-ATP酶、SR Ca2 +-ATP酶和Na+/K+-ATP酶的ATP消耗在运动中瞬间增加。肌酸激酶反应在维持运动开始时ATP稳态中起重要作用。在其他ATP产生途径能够满足ATP需求之前，快速ATP再合成机制充当有氧氧化磷酸化是过渡状态下ATP产生的主要机制，但需要几分钟才能满足所需的ATP需求。无氧糖酵解ATP的产生是在休息时的主要途径，并在运动过程中受到几种代谢产物的调节。然而，这些复杂的机制仍不清楚。模拟血糖和乳酸浓度在实验观察范围内。Eqs. （7）几位作者报告了运动期间肌肉ATP和PCr的降低[68，69]。剧烈运动期间肌肉磷酸肌酸水平的变化与肌肉无机磷酸盐的变化，如早期报告使用31P MRS [65，70]和31P NMR [67]。在高强度运动期间，ATP浓度比静息水平降低约1.7%。一些实验研究报告称，肌肉ATP水平不能低于静息肌肉ATP水平的40%[68]。发现与ATP和ADP水平相关且强烈依赖于pH的[Pi]增加主要降低MVC（见第4.4节）。血液乳酸积累和肺泡通气（VA）两者通常与运动期间与强度相关的血液和工作肌肉的pH降低有关。增加运动强度引起乳酸产生率的变化，随后是能量底物利用平衡，即碳水化合物和脂质之间的消耗率。此外，运动活动也可以通过运动训练的结果而改变通气性能。这些发现与普遍公认的运动提高运动成绩的效果大致一致。5.2. 能源消费和生产在有氧氧化磷酸化和无氧糖酵解系统之间划分的总ATP产生的百分比在一般观察的范围内。这些包括从无氧糖酵解途径产生的ATP（静止时总ATP产生的70%），从有氧氧化磷酸化产生的ATP（运动期间总ATP产生自由能的经典方程给出了Eq.其中ΔGATP是ATP水解的自由能，ΔG0与宏观数据“1.4kcal·mol-1”5 kcal：1 L O2接近。 有氧氧化磷酸化和无氧糖酵解途径产生[ATP]的速率分别约为0.25和0.03mol·min-1释放的总能量约为2.1 kcal/min（表1）。 然而，它明显低于肉眼观察值“14.9 kcal/min-1”。进一步的研究可能需要考虑其他关键因素，以解释这些复杂的事件在近微观尺度上在整个身体系统。5.3. 血液pH缓冲系统在高强度运动中，肌肉需要的氧气占总消耗量的最大比例。血乳酸水平、碳酸氢盐缓冲系统和通气率之间存在密切关系。在模型模拟中，VA（代偿）的增加减少了代谢性酸中毒或pH值的降低。VA的变化可以表示为该方程中部分或全部参数的变化;VA¼RrVT-VD其中Rr是每分钟呼吸率，VT是潮气量，VD是死腔容积。许多研究表明，运动期间血浆乳酸盐的增加等于碳酸氢盐的减少[71]。然而，几项研究表明，碳酸氢盐不能反映乳酸盐浓度。我们的模型表明，乳酸盐水平不仅控制碳酸氢盐浓度，而且也是酸碱平衡的关键机制，即，肺泡通气率。5.4. [Pi]的增加会降低最大自主收缩肌肉疲劳伴随着力量或发电能力的下降，并且在次最大和最大收缩中可能都很突出[16]。强烈的肌肉收缩伴随着肌肉水容量的增加以及在血管、细胞外空间和肌肉细胞中的分布。几种肌肉代谢物如钾、PCr、Pi、乳酸盐、钠和胆碱的波动在肌肉疲劳的发展中起重要作用。在高强度运动期间肌肉疲劳的关键代谢物是Pi和乳酸。在这里提出的模型中，随着[Pi]的增加，力的最佳大小由等式（1）很好地表示。（22）.当[Pi]增加超过25 mM时，力发展的幅度降低至初始MVC的约85%。普遍认为，肌浆[Pi]是通过一系列强直收缩使纤维疲劳而升高的。根据这些发现，在涉及骨骼肌的实验中，高强度运动期间，Pi增加而不是酸中毒似乎是疲劳的最重要原因[72，73]。来自净PCr分解的Pi的增加P1被认为通过将CB的分布向具有结合产物（ADP和P1）的完全补充的状态转移来逆转CB循环中的P1释放步骤[53，61，74早期的研究表明，紧张是抑制由Pi的结果，是标准的吉布ATPPi与强束缚CB态s自由能，R是气体常数，T是绝对温度，单位为开氏度。因此，增加[Pi]会降低每单位水解ATP的能量产量，与½ADP·½Pi·=表1.弱结合CB状态在最大Ca2+激活过程中，当[Pi]迅速增加或减少时，皮肤骨骼肌和心肌纤维的力产生显著改变。[52，61，75，79，80]。因此认识到，酸中毒和PiΔGATP¼ΔG0RTln½ADP？½Pi？Eq. 23半ATP�通过减少强结合CB的数量来减少细丝的协同活化。然而，这些机制仍然存在争议。Y. Muangkram等人医学信息学解锁19（2020）1003557þþþ图六、 恒定功率输出85%MVC时的耗尽时间（t）。W5.5. 至衰竭和代谢性疲劳疲劳的时间是个体差异。我们假设，当运动强度大于可用临界功率时，可以在30分钟内观察到肌肉疲劳。PD关系的经验方程为：t/4W' = 0.0% MVC - % MVC临界值，其中t是至力竭的时间，W '是曲率常数，%MVC临界值等于82.5% VO 2 max。如果我们假设85%VO2max等于85%MVC，则耗尽时间为360 s（图6）。然而，关于功率-持续时间关系的实验结果可以通过在给定功率输出下自愿恒定功率运动的功率输出对时间的依赖性来描述，具有（近）双曲线形状。P1是导致肌肉疲劳的主要因素，这一事实证明，该假设导致PD关系的（近）双曲线形状。虽然失去稳态，从而疲劳发展得更快，更多的功率输出超过临界功率，代谢紊乱和外周疲劳的程度达到类似的值时，任务失败。5.6. 模型局限性其目的是构建一个模型，可以预测高强度运动期间的代谢浓度，并估计疲劳（代谢性疲劳）的时间。这种简化模型不能定量描述厌氧糖酵解途径和有氧氧化磷酸化系统的复杂生物学机制。已知这些途径被上调，或这些途径的控制被长期运动改变，例如，Warburg效应或氧化应激和亚硝化应激的改变是已知的。此外，在病理条件下，肾脏性能或通气性能将改变。此外，肌肉疲劳的病因，如糖原消耗和其他代谢物的改变可能需要解决。6. 结论总体而言，目前的模型可以准确地模拟从休息到高强度运动的生物事件。由此计算的代谢浓度与实验结果吻合良好，可能对未来的观察有用，从而准确估计疲劳风险。这一新的代谢模型可以简单地描述过渡状态下磷酸原系统、无氧糖酵解途径和有氧氧化磷酸化途径之间的密切关系。该模型可以定量地描述骨骼肌中常见的pH升高高强度运动时的肌肉疲劳。此外，碳酸氢盐缓冲系统在调节血液pH值中的重要作用是通过改变关键机制，包括CO2产生率和肺泡通气来明确的。为了进一步研究，我们的模型与其他因素的结合影响机制相关的疲劳，如肌纤维内的底物短缺和其他代谢物的改变可能有助于阐明代谢性疲劳的本质确认部分研究由本田研究所资助附录A. 补充数据本文的补充数据可在https：//doi网站上找到。org/10.1016/j.imu.2020.100355。竞争利益使用简化的全身数学模型探索高强度运动期间疲劳相关代谢物活性的作用。作者声明该部分研究由本田研究所资助。伦理声明没有与人类和动物实验相关的主题，因此没有需要申报的主题引用[1] Baker JS，McCormick MC，Robergs RA.剧烈运动时骨骼肌能量代谢系统JNutr Metab 2010;2010.https://doi.org/10.1155/2010/905612网站。文章ID 905612。[2] Gastin PB.极量运动时能量系统相互作用及相对贡献。运动医学2001;31：725-41. https://doi.org/10.2165/00007256-200131100-00003。[3] Brooks GA，Mercier J.运动期间碳水化合物和脂质利用的平衡：“交叉”概念。J Appl Physiol 1994;76：2253-61. 网址：//doi.org/10.1152/jappl.1994.76.6.2253。[4] Spriet LL，Watt MJ.运动中碳水化合物与脂质氧化相互作用的调节机制生理科学学报2003;178：443-52. https://doi.org/10.1046/j.1365-201X.2003.01152。X.[5] Crow MT，Kushmerick MJ.小鼠慢肌和快肌的化学能量学。J Gen Physiol1982;79：147https://doi.org/10.1085/jgp.79.1.147网站。[6] Baker AJ，Brandes R，Schendel TM，Trocha SD，Miller RG，Weiner MW.用~（31）P-NMR估计骨骼肌收缩和非收缩过程的能量美国生理学细胞生理学杂志1994;266：C825-31。https://doi.org/10.1152/ajpcell.1994.266.3.C825.[7] ZhangSJ，AnderssonDC，Sandstro€mME，WesterbladH，KatzA. 在小鼠快缩骨骼肌的次最大等长收缩中，横桥仅占总ATP消耗的20%。美国生理学细胞生理学杂志2006; 291：C147-54。https://doi.org/10.1152/ajpcell.00578.2005网站。[8] Barclay CJ，Woledge RC，Curtin NA.骨骼肌中钙循环的能量周转。J MuscleRes Cell Motil 2007;28：259-74. https://doi.org/10.1007/s10974-007-9116-7.[9] Smith IC，Bombardier E，Vigna C，Tupling AR.肌浆网Ca 2泵消耗的ATP占小鼠快、慢收缩骨骼肌静息代谢率的40-50%。PLoS One 2013;8：e68924.https://doi.org/10.1371/journal.pone.0068924.[10] Kroenke K，Wood DR，Mangelsdorff AD，Meier NJ，Powell JB.初级保健中的 慢 性 疲 劳 ： 患 病 率 、 患 者 特 征 和 结 局 美 国 医 学 会 杂 志 1988;260 ：929https://doi.org/10.1001/jama.1988.03410070057028网站。[11] Gutstein HB.疲劳的生物学基础癌 国际癌症学会杂志2001;92：1678-83。https：//doi.org/10.1002/1097-0142（20010915）92：6 <1678：：AID-CNCR1496> 3.0.[12] Bigland-Ritchie B，Woods JJ. 人类肌肉疲劳时肌肉收缩特性与神经控制的变化。肌肉神经1984;7：691-9. 网址：//doi. org/10.1002/mus.880070902。[13] 绿 色 HJ 。 剧 烈 运 动 中 肌 肉 疲 劳 的 机 制 JSports Sci 1997;15 ：247https://doi.org/10.1080/026404197367254网站。[14] Westerblad H，Allen DG，Lannergren J.肌肉疲劳：乳酸或无机磷酸盐的主要原因？生理学2002;17：17-21.https://doi.org/10.1152/physiologyonline.2002.17.1.17.[15] Allen DG，Lamb GD，Westerblad H.骨骼肌疲劳：细胞机制。Physiol Rev2008;88：287-332。https://doi.org/10.1152/physrev.00015.2007网站。Y. 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