中国疫苗监管科学促COVID-19疫苗发展2022年综述.

工程10（2022）127研究生物医学工程中国药品监管科学促进COVID-19疫苗发展综述Zhiming Huanga，Zhihao Fub，Junzhi Wangb，a国家药品监督管理局，中国b中国食品药品检定研究院，北京102629阿提奇莱因福奥文章历史记录：2021年11月8日收到2021年12月12日修订2022年1月6日接受2022年1月21日在线提供关键词：监管科学COVID-19疫苗疫苗产业A B S T R A C T监管科学是一门综合运用自然科学、社会科学和人文科学的方法在H1N1流感、严重急性呼吸综合征（SARS）和中东呼吸综合征（MERS）等传染病引发的大流行期间，监管科学有力地支持了针对病毒的药物和疫苗的开发。特别是在药品监管科学研究的支持下，疫苗在2019冠状病毒病（COVID-19）防控中发挥了重要作用。本综述总结了中国疫苗行业、COVID-19疫苗研发（R D）的总体状况此外，本文还从国家规划、相关法律法规、技术指南、质量控制平台和上市后监管等方面分析了监管科学如何促进中国COVID-19疫苗的研发最终，本综述为制定应对当前大流行的疫苗开发策略和后大流行时代的疫苗开发领域提供参考，并为如何更好地应对未来可能发生的新发和复发传染病提供指导。©2022 The Bottoms.Elsevier LTD代表中国工程院出版，高等教育出版社有限公司。这是一篇CC BY-NC-ND许可下的开放获取文章（http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/）中找到。1. 介绍疫苗是人类历史上接种疫苗是预防传染病最有效和最经济的中国自1978年开始在全国范围内实施计划疫苗在应对甲型H1N1流感大流行[3]和中国疫苗接种不仅提高了中国人民的整体健康水平，也为全球公共卫生进步做出了贡献[1，2，6]。自2018年以来，中国的疫苗管理制度和法律法规已经*通讯作者。电子邮件 地址： wangjz_nifdc2014@163.com（J.Wang）.进行了重大改革。疫苗监管更加科学、严格，有效促进了疫苗行业的发展。2019冠状病毒病（COVID-19）大流行无疑加快了全球疫苗研发（研发）的速度，包括在中国。在疫情开始后的一年内，超过12种COVID-19疫苗罐进入了3期临床试验。其中，BioNTech（德国）/Pfizer（美国）和Moderna，Inc. (USA);腺病毒载体疫苗，CanSinoBiologics Inc.（中国）和阿斯利康（英国）;以及国药集团（中国）和科兴生物技术有限公司的灭活疫苗，Ltd.（中国）获准有条件上市。然而，自COVID-19大流行开始以来，严重急性呼吸道综合征冠状病毒2（SARS- CoV-2）的多种变体相继出现并在全球范围内迅速传播。因此，这种病毒继续挑战疫苗工业和卫生系统。截至2021年，全球共报告了五种关注变体（VOCs），包括Alpha（B.1.1.7和Q谱系）、Betahttps://doi.org/10.1016/j.eng.2022.01.0012095-8099/©2022 THE COMEORS.由爱思唯尔有限公司代表中国工程院和高等教育出版社有限公司出版。这是一篇基于CC BY-NC-ND许可证的开放获取文章（http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/）。可在ScienceDirect上获得目录列表工程杂志首页：www.elsevier.com/locate/engZ. Huang，Z. Fu和J. 王工程10（2022）127128（ B.1.351 和 后 代 谱 系 ） 、 Gamma （ P.1 和 后 代 谱 系 ） 、 Delta（B.1.617.2和AY谱系）和新鉴定的菌株Omicron（B.1.1.529）。疫苗监管科学也在快速发展，在短时间内为人类研发安全有效的COVID- 19疫苗发挥了不可替代的作用在监管科学的支持下，中国疫苗产业取得了快速发展，生产并向国内外提供了有效的预防性疫苗。随着SARS-CoV-2的遗传谱系在全球范围内出现和传播，绝对需要科学和有效的监管科学来支持疫苗开发的整个生命周期，以应对新变体的流行。2. 中国疫苗行业整体状况及COVID-19疫苗研发2.1. 中国疫苗行业概况中国是少数几个能够以自身能力保障计划免疫的国家，国产疫苗占中国疫苗接种的95%以上[7、8]。截至2020年底，中国批准了55种疫苗，用于预防35种传染病。截至2020年，中国有38家国内企业生产了47种已批签发的国产疫苗。2020年国产人用疫苗批签发量为6.51亿剂次更进一步，2020年我国人用疫苗总产值2.2. 中国疫苗国际化进展我国疫苗产业及相关标准国际化水平持续提升。中国2013年，世卫组织生物制品标准化与评价合作中心首次在中国成立，国产乙型脑炎减毒活疫苗成为首个通过世卫组织预认证（PQ）的中国疫苗[10]。此后，中国流感、甲肝、二价口服脊髓灰质炎、人乳头瘤病毒疫苗先后通过世卫组织PQ，并被列入联合国全球疫苗采购清单。新冠肺炎疫情爆发后，中国依托多个技术平台，迅速研发并产业化新型冠状病毒疫苗。确保根据世界卫生组织的数据[13]。为快速应对COVID-19大流行，许多国家已采用多种技术方法开发不同类型的COVID- 19疫苗。参考世界卫生组织公布的数据，截至二零二一年十一月三十日，全球共有329种新型冠状病毒疫苗在研究中，其中135种已进入临床试验[14]。全球已批准超过10种COVID-19疫苗上市或紧急使用，包括COVID-19 mRNA疫苗、灭活COVID-19疫苗、腺病毒载体COVID-19疫苗和重组COVID-19亚单位疫苗[15]。此外，截至2021年11月底，全球已接种近79亿剂COVID-19疫苗[13]，中国已接种超过25亿剂，超过10亿人接种了COVID-19疫苗[16]。2.4. 中国COVID-19疫苗研发概况早在2020年2月，中国就在COVID-19疫苗研发中部署了多条技术路线，包括灭活疫苗、基因工程重组亚单位疫苗、禽流感病毒载体疫苗、核酸疫苗和减毒流感病毒载体疫苗[17]。中国有条件地批准了国药集团（北京）、国药集团（武汉）和科兴生物技术有限公司开发的三种新型冠状病毒灭活疫苗上市，有限公司的; 一种由CanSinoBiologics Inc.开发的腺病毒载体COVID-19以及智飞隆康（中国）研发的1种COVID-19重组蛋白亚单位疫苗。在灭活疫苗中，国药控股（北京 ） 开 发 的 BBIBP-CorV 和 科 兴 生 物 技 术 有 限 公 司 开 发 的CoronaVac，Ltd.完成并通过了WHO PQ，并支持全球流行病控制[18]（表1）。由深圳康泰（中国）和中国医学科学院医学生物学研究所（中国）研发的新型冠状病毒灭活25支中国COVID-19疫苗已进入临床阶段。3. 药品监管科学3.1. 监管科学监管科学是监管决策的基础，旨在开发新的工具，标准和方法来评估表1世卫组织紧急使用清单/PQ清单上的COVID-19疫苗。为了确保COVID-19疫苗的可及性和全球分配的公平性，世卫组织、全球制造商疫苗候选平台决策日期疫苗和免疫联盟（GAVI）和流行病防范创新联盟（CEPI）建立了BioNTech/辉瑞BNT162b2核苷修饰的mRNA 12月31日2020“COVID-19疫苗全球获取（COVAX）”。值得注意的是，中国加入了COVAX 计 划 。 国 药 控 股 （ 北 京 ） 的 灭 活 COVID-19 疫 苗 BBIBP-CorV[11]和阿斯利康ChAdOx1_nCoV-19（AZD1222）SARS-CoV-2刺突蛋白重组ChAdOx 1载体疫苗的构建16 Apr2021北京科兴生物技术有限公司Ltd.[12]已被列为紧急使用由WHO。截至2021年11月，中国已提供超过1.8亿剂COVID-19疫苗和散装疫苗，销往全球110多个国家或国际组织。2.3. 2019冠状病毒病疫苗国际研发概况Janssen Ad26.COV2.S重组，复制编码SARS-CoV-2刺突蛋白Moderna mRNA-1273 mRNA疫苗包封在脂质纳米颗粒中12 Mar202130 Apr2021COVID-19是一个世纪以来对人类健康和社会影响最大的传染病。截至2021年12月3日，全球共确诊262 866 050例新冠肺炎病例，累计报告死亡5 224 519例。国药控股（北京）科兴生物技术公司，公司BBIBP-CorV灭活，在Vero细胞CoronaVac灭活，Vero细胞7可以20216月1日2021Z. Huang，Z. Fu和J. 王工程10（2022）127129≥受监管产品在其整个生命周期内的安全性、有效性、质量和性能监管科学是一门高度交叉的学科，其研究范围和应用领域十分广泛该学科综合运用自然科学、社会科学和人文科学的方法，随着社会的发展和新技术、新产品的不断涌现，对监管对象进行科学有效的评估，为行政决策提供支持[19]。规则科学起源于国际环境保护领域经过几十年的发展，监管科学的研究目前主要集中在食品安全、医药卫生、生命科学等与公共卫生密切相关的监管科学的主要研究内容包括以下三个方面：研究和建立保证产品质量的评估方法和标准;研究和制定指导产品开发和评估所需的技术指南;在科学研究和具体实践的基础上研究和制定相关法律法规。3.2. 中国疫苗由于疫苗主要用于健康个体，其评估和监管是所有药物中最严格的。疫苗也是监管科学的一个关键研究课题20年来，在国家应对疫苗安全性和有效性评价挑战项目的支持下，开展了目标产品的质量控制方法、质量标准、相关参考品和非临床安全性评价研究，推动甲型H1N1流感疫苗、EV71手足口病疫苗、2014年埃博拉病毒变异株埃博拉疫苗、戊型在2009年甲型H1N1流感大流行的关键时刻，中国率先成功开发了甲型H1N1流感疫苗，并获准上市[20]。为了支持EV71疫苗的研发，中国食品药品检定研究院（NIFDC）与多个实验室在研发的每一步都进行了密切合作，包括疫苗株的筛选、EV71抗原和中和抗体参考标准的建立、效力评价方法的开发以及质量控制的法定标准。中国于2015年批准了EV71疫苗[21，22]，这是全球首个中国H1N1流感疫苗和EV71疫苗的成功研发是监管科学支持创新疫苗研发的范例[19]，表明中国疫苗的研发和监管科学2019年5月，3.3. 监管科学监管科学是科学监管的基础，是指在科学研究的基础上形成的方法、方针、法律、法规，强调科学研究。而科学监管属于行政管理的范畴，解决的是监管的执行问题2019年，我国在全面总结以往疫苗监管经验的基础上，颁布实施《中华人民共和国疫苗管理法》[23]，按照《关于改革和完善疫苗管理体制的意见》中华人民共和国《于二零一九年十二月实施的《中华人民共和国行政管理法》为贯彻落实这两部法律，国家4. 监管科学促进中国COVID-19疫苗的研发COVID-19疫苗研发是历史上第一个涉及数百家机构或公司开发单一疾病疫苗的研发此外，正在同时开发多种疫苗类型新型冠状病毒疫苗的快速发展和短时间内的成功接种改变了传统疫苗研发和应用的这种大规模疫苗接种也是人类疫苗和传染病防控史上的一个独特事件，是现代分子生物技术和疫苗生产技术成就的体现。4.1. 中国一种非常理想的COVID-19疫苗可能具有以下特征[25]：安全性（低风险，可耐受）、有效性（高保护率，理想情况下为70%，最低为50%）、耐久性（滴度可长期保持）、灵活性（多次增强）、普适性（适用于所有年龄组，包括老年人和患有基础疾病的个体）、可及性（可在短时间内以低成本大量生产，全球均可获得）和便利性（在4°C下长期储存或在室温下短期然而，在COVID-19大流行开始时，由于病原体的新颖性，无法预测COVID-19的各种疫苗类型的安全性和有效性。因此，中国采取了多种策略，包括灭活疫苗、重组亚单位疫苗、腺病毒载体疫苗、核酸疫苗和减毒流感病毒载体疫苗（表2）。在中国，灭活疫苗和5型腺病毒载体疫苗已获得有条件批准上市，重组亚单位疫苗已获准紧急使用。其他疫苗类型，包括mRNA、DNA和减毒流感病毒载体疫苗，正处于临床试验的不同阶段[14]。由于多样化研发技术路线的进步，我国已具备变异株疫苗研发的技术储备。SinoCellTech Ltd.（中国）开发的另一种针对VOC的疫苗已进入2/3期临床试验[14]。4.2. 相关法律法规推动我国中华人民共和国疫苗管理法[23]规定，中国支持疫苗基础和应用研究，促进疫苗研发和创新，将重大疾病防控疫苗的研制、生产和储存纳入国家战略。对于重大突发公共卫生事件急需的疫苗，在疫苗效益大于风险的情况下，可批准疫苗注册申请疫苗可以在一定范围内紧急使用，表2中国COVID-19疫苗开发的技术平台和重大进展疫苗平台疫苗剂量附表路线开发商地位灭活疫苗BBIBP-CorVCoronaVac22第0天+21天第0天+14天IMIM国药控股（北京）+中国生物技术集团有限公司有限公司+北京生物制品研究所有限公司，公司北京科兴生物技术有限公司公司有条件批准有条件批准COVILO2第0天+21天IM国药控股（武汉）+中国生物技术集团有限公司公司+武汉生物制品研究所批准条件KCONVAC2第0天+28天IM有限公司、公司深圳康泰生物制品有限公司公司批准紧急使用蛋白质亚基灭活疫苗（Vero细胞）ZF200123第0天+28天第0 + 28 + 56IMIM中国医学科学安徽智飞隆康生物制药有限公司中国科学院微生物研究所紧急使用条件科学批准重组疫苗（sf9）2第0天+28天IM四川大学3期SCB-20192第0天+21天IM三叶草生物制药公司+葛兰素史克公司+ Dynavax Technologies3期SCTV01C靶向VOCs1第0IM深圳市华芯科技有限公司2/3期重组疫苗重组疫苗（V-01）32第0 + 28 + 56第0天+21天IMIM军事医学科学院、军事科学院+宗一安科生物科技有限公司，辽宁茂康源生物科技有限公司公司广东省疾控中心+高州市疾病预防控制中心2期2期重组疫苗（中国2第0天作为IM控制和预防国家疫苗血清研究所+北京众生恒益药业1/2期卵巢细胞）助推器深圳市科创科技有限公司公司+兰州生物制品研究所有限公司公司202冠状病毒2第0天+28天IM上海泽润生物科技有限公司公司+华威生物科技有限公司公司+ CEPI1期ReCOV2第0天+21天IM江苏瑞科生物科技有限公司公司1期PIKA佐剂疫苗2第0 + 7IM亿盛生物制药有限公司公司1期病毒载体AD5-nCoVDelNS1-2019-nCoV-RBD-OPT112第0第0天+28天IM在CanSino Biologics Inc香港大学+厦门大学+北京万泰生物制药企业有限公司，作必要修改后批准3期病毒载体+抗原-COVID-19/aAPC疫苗3第0 + 14 + 28SC公司深圳基因免疫医学研究所1期呈递细胞mRNAARCoV2第0 + 14天或IM军事科学院+Walvax生物技术公司，公司+苏州瑞源生物科技有限公司公司3期mRNA疫苗2第0天+28天TBDIM上海东方医院+斯捷美纳医疗科技有限公司1期mRNA疫苗2TBDIM珠海利凡达生物科技有限公司公司1期DNAINO-4800SARS-CoV-2 DNA疫苗22第0天+28天第0天+21天ID +电穿孔IM +Inovio制药公司+ 国际疫苗研究所+爱生新（苏州）生物制药有限公司公司香港大学3期1期电穿孔IM：肌内; IN：鼻内; SC：皮下; TBD：待定; ID：皮内。Z. Huang，Z. Fu和J. 王工程10（2022）127130Z. Huang，Z. Fu和J. 王工程10（2022）127131在发生重大突发公共卫生事件时的时限。新修订的《中华人民共和国药品管理法》中国于2021年3月1日实施的《生物制品批签发管理》[26]为应对COVID- 19疫情，国家药品监督管理局在中国建立了COVID-19疫苗的加速审批和批签发制度为确保安全性及有效性，本集团通过滚动提交申请材料及加快审批程序，加快COVID-19疫苗研发流程。目前，中国已通过紧急使用授权和加速审批制度上市7种COVID-19疫苗。4.3. 制定技术指南，促进中国COVID-19疫苗研发参考世界卫生组织和中国现有疫苗相关法规和指南，结合中国新型冠状病毒疫苗应急研发的特点，国家药品监督管理局于2020年8月14日发布了中国新型冠状病毒疫苗研发的五项技术指导原则，包括《新型冠状病毒预防性疫苗研究与开发技术指导原则（试行）》[27]、《新型冠状19预防性mRNA疫苗（试行）[28]、《2019冠状病毒病预防性疫苗非临床研究与评价技术要点（试行）》[29]、《2019冠状病毒病预防性疫苗临床研究技术指导原则（试行）》[30]、《2019冠状病毒病预防性疫苗临床评价技术指导原则（试行）》[31]。此后，制定了多项COVID-19疫苗研发指南，在确保安全有效、不降低标准的前提下，推动中国COVID-19疫苗研发为保持中国疫苗研发与国际标准和共识的一致性，新冠疫苗系列的研发和评价参考了中国和世界卫生组织制定的相关指南，并与世界卫生组织保持沟通，确保疫苗研发在质量、安全性和有效性相关数据的基础上进行4.4. 完善的质量控制和评价技术平台，确保疫苗的安全性和有效性中国依靠国家疫苗质量控制实验室、相关检查和科研机构，在疫情爆发后立即研究和开发了相关动物模型[32-通过毒种验证、细胞库验证、产品验证和临床血清检测等实验室工作，中国研究人员确保了COVID-19疫苗的安全性和有效性，促进了COVID-19疫苗的研发。疫苗有效性的评价方法对于疫苗质量控制非常重要;例如，在COVID-19流行之初，NIFDC基于假型SARS-CoV-2病毒[38，41]和表达人源化SARS-CoV-2受体血管紧张素转换酶2（ACE 2）的转基因小鼠模型[32]建立了SARS-CoV-2中和试验。该等评价工具已广泛用于新型冠状病毒候选疫苗的临床前和临床评价，促进了中国新型冠状病毒疫苗的研发。由于其灵活性和可用性，SARS-CoV-2假病毒也被广泛用于SARS-CoV-2变体的感染性和抗原性的研究[42-45]，这有助于了解SARS-CoV-2变体的感染性和抗原性评估目前疫苗对流行变种的效力为确保新型冠状病毒疫苗的紧急使用授权13个省级药品质量控制机构承担批签发任务，为我国疫苗接种提供质量保证4.5. 加强上市后监管，促进中国新冠疫苗质量和供应中国的COVID-19疫苗具有全新的特点，包括人类历史上最大规模的疫苗生产、分销和管理。中国已及时发布了增加生产和生产线扩张的工作流程以及COVID-19疫苗的技术指南，包括COVID-19疫苗扩张和生产的监管要求，注册和管理的上市后变更工作流程新型冠状病毒疫苗扩产研究、新型冠状病毒疫苗上市后质量和供应保障变化研究、委托生产技术重点考虑、新型冠状病毒疫苗多剂次增加研究技术要点（无保留意见），明确增加生产线和扩线后变更的具体情况和工作流程。国家药品监督管理局对疫苗生产企业实行派驻检查制度，使派驻工作与企业生产计划相协调，派出检查与企业生产批次相衔接，确保企业在我国大规模、重负荷条件下履行疫苗质量责任。除建立疫苗信息跟踪监管体系外，中国还紧急建立了独立的COVID-19疫苗跟踪监管体系，确保COVID-19疫苗的来源和去向可追溯。5. 结论自COVID-19爆发以来，全球疫苗研发体系、模式和能力发生了重大变化。此外，中国的疫苗研发、生产和监管也发生了明显变化。接种COVID-19疫苗有效减少了COVID-19导致的住院、重症和死亡人数。当局已在全球疫苗供应、分销、管理及实际监控COVID-19疫苗的安全性及有效性方面积累经验。为应对未来新发和复发传染病对人类健康的重大威胁，应在推进监管科学的总体框架下，重点推进病原体基础研究、病原流行病学和分子流行病学研究、疫苗基础研究、疫苗产业化关键技术、疫苗审评审批机制和疫苗国际化等方面的疫苗快速研发。遵守道德操守准则Zhiming Huang、Zhihao Fu和Junzhi Wang声明他们没有利益冲突或财务冲突需要披露。引用[1] 梁X，吴Z.实施计划免疫30年，保障亿万群众健康。中华预防医学杂志2008;42：4-6.[2] Zheng J，Zhou Y，Wang H，Liang X.中国免疫规划专家咨询委员会的作用。Vaccine 2010;28（Suppl 1）：A84-7.Z. 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