医学信息学解锁23（2021）100529抗SARS-CoV-2病毒潜在临床意义的HIV药物组合Dr.a.aBagrskoTomi'ca，*，DavorDavidovi'ca，AttilaMarcelSzaszb，MelindaRezelic，BorisPiki'cd，JozsefPetrike，VesnaBaBagrci'cVrcaf，VladimirJanBagrelg，TomislavLipi'ch，KaroljSkalaa，JosipMesari`ci，MarijaMilkovi`cPeriZorislavSojata，BrankaMedvedRoginaaa克罗地亚萨格勒布RuerBoskovi`c研究所信息学和计算中心b肿瘤生物学系，国家Koranyi肺病研究所，Kor a'nyiFrigyesút1，布达佩斯，H-1121，匈牙利c瑞典隆德隆德大学生物医学工程系d外科、矫形外科和眼科诊所，兽医学院，萨格勒布大学，克罗地亚e克罗地亚萨格勒布萨格勒布大学药学和生物化学系医学生物化学和血液学系f克罗地亚萨格勒布杜布拉瓦临床医院中心中心医院药房g克罗地亚萨格勒布大学医院中心产科h机器学习实验室和知识表示，克罗地亚萨格勒布RuerBoskovi'c研究所i克罗地亚萨格勒布大学电气工程和计算机学院j克罗地亚萨格勒布萨格勒布大学医学院病理学研究所A R T I C L EI N FO保留字：SARS-CoV-2刺突糖蛋白HIV鸡尾酒疗法抑制效率虚拟药物筛选抗病毒药物COVID-19A B S T R A C T刺突糖蛋白对于SARS-CoV-2病毒的繁殖至关重要，使用已经批准的抗病毒药物抑制它可能为COVID-19疾病患者的治疗开辟新途径。因此，我们分析了FDA批准的抗病毒药物及其双重和三重组合对SARS-CoV-2刺突糖蛋白的抑制作用。我们使用VINI癌症计算机模型来进行这种虚拟药物筛选，显示HIV药物是最有效的。此外，cobicistat-abacavir-rilpivirine HIV药物的组合在计算机模拟中显示出抑制SARS-CoV-2刺突糖蛋白的最高功效。因此，有必要对有限数量的中重度和重度COVID-19患者进行cobicistat-阿巴卡韦-利匹韦林的临床试验。1. 介绍目前还不清楚SARS-CoV-2病毒的起源：我们也没有科学证据证明这种病毒已经从动物物种转移到人类身上。然而，我们确实确认了SARS-CoV-2病毒通过人类传播给狗和猫。具体而言，世界卫生组织（世卫组织）的数据描述了香港的两只狗和比利时的一只猫，它们受到了人类的病毒污染，但这与这些动物感染COVID-19是同义的。在第一批确诊的SARS-CoV-2冠状病毒感染病例[1]后不久，COVID-19迅速蔓延到世界几乎所有大陆，在很短的时间内成为大流行[2]。确诊感染人数SARS-CoV-2正在迅速增加，根据WHO的数据，截至2021年1月中旬，确诊病例超过9300万例[3]。目前尚无法预测这场大流行的结束，更糟糕的是，在流行病中心，这种病毒造成的死亡率估计从约1%到高达12%[4]。疫苗接种被认为是最重要的目标[5]，但即使这样也不能完全解决这一大流行病的问题这是因为SARS-CoV-2病毒株不断出现，对一种病毒株获得的免疫力并不能保证对另一种病毒株的免疫力[6]。因此，为了减少死亡人数和长期健康后果，世界科学界和制药业的努力需要集中在寻找有效的药物上。*通讯作者。Ru er B oskov icInstitute，Bijen ickacesta54，10000，Zagreb，Croatia.电 子 邮件地址：drasko@irb.hr（ D.Tom i'c），ddavid@irb.hr（ D。Davidov i'c），szaszam@gmail.com（上午）。Szasz） ， melinda. bme.lth.se（M.Rezeli），boris. pirkic@vef.hr（B. Pirk i'c），jpetrik@pharma.hr（J. Petrik），vesnav@kbd.hr（V.B. Vrca），vladimirjandjel@gmail.com（V. JanMackel），tlipic@irb.hr（T. Lip i'c），skala@irb. hr（K. Skala），josip. fer.hr（J. Mesar i'c），marija. mef.hr（M.M. Per iPagosa），zorislav. irb.hr（Z. Sojat），medved@irb.hr（B.M. Rogina）。https://doi.org/10.1016/j.imu.2021.100529接收日期：2020年9月8日;接收日期：2021年1月22日;接受日期：2021年1月23日2021年1月30日在线提供2352-9148/© 2021作者。出版社：Elsevier Ltd这是CC BY许可下的开放获取文章（http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/）。可在ScienceDirect上获得目录列表医学信息学期刊主页：http://www.elsevier.com/locate/imuD. Tom i'cetal.医学信息学解锁23（2021）1005292以及针对COVID-19的治疗方法。寻找新的抗病毒药物通常是一个昂贵而耗时的过程，并且往往受到我们对生物学理解的限制[7]。因此，考虑将现有药物重新用于治疗新疾病是合理的[8]，因为这些药物已经有了明确的剂量和给药方案、已知的副作用以及预防或减轻此类作用的方法同样重要的是，合成现有药物的最佳方法是已知的，因此在对某种药物的需求增加的情况下，扩大现有生产能力比设计和建造新的生产能力更容易，更快，更便宜[9]。将现有药物重新用于治疗疾病可以提供重要的益处，使同时使用多种药物成为例如，通过使用针对病原体的特定机制的功效大于任何单独药物的功效的药物组合，将有可能实现更好的治疗效果。另一种方法是联合使用几种药物，每种药物作用于病原体的不同机制[10]。它们的联合使用可能会降低病原体产生耐药性的可能性[11]。这现在是许多严重疾病的治疗标准，包括癌症[12]，细菌感染[13]和人类免疫缺陷病毒（HIV）感染[14]。到目前为止，已经提出了各种方法一是利用可用的血管紧张素受体1（ATR 1）阻断剂，如氯沙坦，从而防止SARS-CoV-2通过其刺突糖蛋白附着于人细胞上的血管紧张素转换酶2（ACE2）[15]。另一种方法是用现有药物的组合直接阻断SARS-CoV-2刺突糖蛋白，防止病毒附着在人体细胞上。Kaletra（洛匹那韦-利托那韦组合）单独或与α-干扰素，逆转录酶抑制剂DESCOVY（恩曲他滨与富马酸替诺福韦艾拉酚胺），奥司他韦，鸟苷类似物和逆转录酶抑制剂利巴韦林联合使用，正在SARS-CoV-2患者中进行测试。利托那韦加ASC09、umifenovir和remdesivir的试验要么计划在[16]或已执行。抗病毒药物如法匹拉韦、氯喹和核苷酸类似物瑞德西韦也在研究中[17]。在我们的研究中，我们使用第二种方法，通过鉴定可以有效抑制病毒刺突糖蛋白鉴于迄今为止的研究和临床发现，我们决定系统地研究给予现有抗病毒药物及其组合治疗COVID-19的可能性。 作为一种工具，我们使用了VINI计算机癌症模型[18]。该模型目前在里耶卡大学的超级计算机“Bura” 上 运 行 ， 并 对 KEGG 疾 病 的 代 谢 途 径 进 行 虚 拟 药 物 筛 选[ 19 ][ 20 ]。通过将计算结果与体外NCI-60数据和临床试验进行比较，证实了该模型在预测癌症药物及其组合对各种类型癌症的疗效方面的高准确性[18，21]。此外，VINI模型是通用的，并且可以用于几乎所有由KEGG代谢途径描述的疾病的虚拟药物筛选，或者仅用于一种特定的蛋白质。在我们的工作中，我们决定使用VINI模型对特定结构的SARS-CoV-2蛋白（称为刺突糖蛋白）进行虚拟药物筛选。与其他冠状病毒一样，SARS-CoV-2有四种结构蛋白，称为S（刺突）、E（包膜）、M（膜）和N（核衣壳）蛋白; N蛋白包含RNA基因组，S、E和M蛋白共同形成病毒包膜[22]（见图11）。① 的人。尽管所有这四种结构蛋白都是潜在的药物靶点，但我们将我们的研究限制在刺突蛋白，一种允许SARS-CoV-2与ACE 2（一种血管紧张素转换酶2）结合并将病毒RNA物质转移到宿主细胞的糖蛋白[23]。刺突糖蛋白 的 第 一 个 三 维 结 构 由 同 一 作 者 的 团 队 于 2020 年 3 月 6 日 在www.example.com [ 24 ]上保藏www.rcsb.org。在我们的研究中，我们使用这些结构之一，命名为6VXX [25]，作为虚拟药物筛选的靶标在本研究中，我们取得了以下成果：Fig. 1. SARS-COV-2病毒的示意图，描述了其四种结构蛋白。1. 我们计算了44种FDA批准的小分子抗病毒药物和5种干扰素抗病毒药物与SARS-CoV-2刺突蛋白的结合自由能。2. 基于计算结果，我们得出结论，HIV抗病毒药物及其组合可能是COVID-19的良好候选药物。3. 据我们所知，我们是第一个使用药物混合物（最多3种药物）进行刺突糖蛋白抑制的计算机模拟，4. 我们的分析表明，cobicistat-abacavir- rilpivirine HIV药物的组合可能是SARS刺突蛋白的最佳抑制剂之一，也是进一步临床试验的有力候选药物论文的其余部分结构如下：第2节描述了用于执行计算任务和分析结果的方法，软件包和工作流程计算的单药、双药和三药联合给药的自由结合能和抑制效率见第3节。最后，讨论了所获得的结果和药物组合的预测疗效，并在第4节中给出了一些最终结论。2. 方法在我们的研究中，我们对现有和批准的抗病毒药物及其组合对SARS-CoV-2刺突糖蛋白的疗效进行了虚拟筛选。虚拟药物筛选的任务是寻找与靶分子（受体）具有高自由结合能（下文缩写为ΔG）的药物或化合物（配体）。一些化合物或批准的药物与靶标具有更高的ΔG，可能有机会成为有效的治疗药物，因为它能更好地抑制靶标。VINI模型使用AutoDock Vina [26]计算蛋白质和小分子之间的ΔG [27]。为了计算蛋白质-蛋白质复合物的ΔG，VINI模型使用分子力学泊松-玻尔兹曼表面积（MMPBSA）方法[28]。在VINI模型中，MMPBSA方法通过Hex对接工具[29]，Gromacs分子动力学软件包[30]，APBS（自适应泊松-玻尔兹曼求解器）[31]和g_mmpbsa [32]工具实现。与计算蛋白质和小分子之间的ΔG不同，计算VINI模型中两种蛋白质之间的ΔG是一项计算要求非常高的任务。在第一步中，Hex构建由这两种蛋白质组成的复合物，之后Gromacs对该复合物进行分子动力学模拟。由Gromacs模拟产生的原子轨道是g_mmpbsa的输入。最后，g_mmpbsa调用APBS计算ΔG。 根据化学惯例，ΔG值为负值，单位为kcal/mol。所以，当自由结合能越高，对应的ΔG值越低。因此，较低的ΔG值意味着更好的受体抑制。受体可以是任何种类的化合物，但生物过程中最常见的受体是蛋白质。与受体不同，候选药物是几个到几十个原子的小分子，但也是蛋白质。研究分为4个阶段：D. Tom i'cetal.医学信息学解锁23（2021）1005293--2.1. 数据收集我们从美国食品和药物管理局（FDA）门户网站上找到了已批准的非专利抗病毒药物。在编写本报告时，有50种此类药物。其中，44种是小分子药物，5种是干扰素药物，一种药物是Sinecatechin，一种来自茶树的绿茶叶的特定水提取物。从这44种小分子药物中，我们确定了22种适用于HIV的药物，6种适用于流感病毒（IFV），6种适用于单纯疱疹病毒（HSV），4种适用于乙型肝炎病毒（HBV），4种适用于巨细胞病毒（CMV），2种适用于呼吸道合胞病毒（RSV）。这些分子和干扰素的3D结构取自DrugBank [39]。对于SARS-CoV-2刺突糖蛋白，我们使用来自RCSB门户的6VXX结构文件。2.2. 计算单一药物我们用VINI模型计算了49种FDA批准的抗病毒药物对SARS-CoV-2刺突糖蛋白的结合能，并估算了它们对SARS-CoV-2刺突糖蛋白的抑制作用。对于44种小分子药物，VINI模型使用AutoDock Vina软件，该软件执行SARS-CoV-2刺突糖蛋白与每个小分子之间的对接和结合自由能计算最后，VINI模型对5种干扰素药物使用MMPBSA前体。在所有这49种药物中，大多数HIV药物显示出对SARS-CoV-2刺突糖蛋白的高抑制作用（见结果部分），而其他抗病毒药物主要显示出弱疗效或无效2.3. 计算药物组合为了减少计算所有药物的双重和三重组合的非常高的时间和资源需求，我们减少了在这个阶段使用的药物数量。我们仅使用HIV药物进行研究，因为几乎所有其他抗病毒药物对SARS-CoV-2刺突糖蛋白的ΔGs均大于7.0 kcal/mol，因此认为不显著。由于可能的不良药物相互作用，我们将鸡尾酒疗法的研究限制在最多三种药物。当计算双重和三重药物组合的ΔG时，结果取决于药物应用于刺突糖蛋白的顺序。例如，首先与药物A结合然后与药物B结合的蛋白质P的ΔG不同于首先与药物B结合然后与药物A结合的相同蛋白质的ΔG。这可以表示为：ΔG（P，A，B）=闪烁ΔG（P，B，A）（1）N种药物的单药、双药和三药组合的总数可计算如下：M=N+N2+N3（2）为了比较药物以及药物组合，我们将特定药物组合或单一药物的效率（E）定义为最低（min）和最高（max）总结合能的绝对和：E=|min（ΔG）+max（ΔG）|（三）在单一药物的情况下，最小和最大Δ G相等;因此，效率定义为2ΔG的绝对值。2.4. 检查药物组合药物间相互作用（D2D）可导致严重的不良健康影响。因此，在这个阶段，我们对10个样本进行了D2D分析。 HIV药物组合显示出对刺突糖蛋白的最高抑制（参见结果部分中的图3）。使用Medscape药物相互作用软件和LexiComp药物分析软件进行分析。互动数据库[33]。在不减少单个药物剂量的情况下不推荐的药物组合被丢弃，并且不再考虑作为COVID-19疾病的潜在治疗方法。3. 结果在第一步中，我们使用VINI模型计算了44种FDA批准的抗病毒药物（不包括5种干扰素和sinecatechin）的Δ G。这 些 计 算 的结果如图所示。 二、Sinecatechin是一种由绿茶叶制成的外用软膏，而不是单一的化学化合物，VINI模型无法处理它。因此，我们从进一步分析中省略了Sinecatechin为了研究干扰素药物的疗效，我们向VINI模型提供了来自RCSB的1ITF结构[34]。我们选择该结构是因为它描述了人干扰素α，其是具有以下通用名的5种FDA批准的抗病毒干扰素药物中的每一种中的活性成分：聚乙二醇干扰素α-2a、聚乙二醇干扰素α-2b、干扰素α-2a、重组体、干扰素α-1和干扰素α-2b。然而，Gromacs未能处理刺突糖蛋白和人干扰素α的复合物。我们尝试了来自RCSB的刺突糖蛋白的另一种结构，7CN9 [35]，但结果相同。SARS-CoV-2刺突糖蛋白（spikeglycoprotein，SPGP）是一种高度糖基化的大而复杂的蛋白质，由三个原聚体组成，每个原聚体由1260个氨基酸组成。这些原聚体相互缠绕，形成三重螺旋结构。在我们看来，这创造了这种复杂性，而人类干扰素的复杂性又进一步增加了这种复杂性;这阻止了Gromacs进行MD模拟。因为这些原聚体具有非常相似的结构，我们在进一步的计算中只使用这一次，Gromacs放弃了在与干扰素的复合物中进行单个原聚体的MD模拟，但警告说该复合物可能不稳定。因为 这种不稳定性，g_mmpbsa 无法执行MMPBSA刺突糖蛋白和干扰素复合物的计算。我们尝试使用另一种工具进行计算 ， AmberTools 软 件 套 件 中 的 MMPBSA 软 件 [36] 。 AmberTools 的MMPBSA使用GB（广义玻恩）和PB（泊松-玻尔兹曼）方法计算ΔG。PB方法提供的结果比GB [ 37 ]略准确。另一方面，PB方法所需的计算时间明显长于GB方法。在我们的案例中， GB计算持续0.62 h，PB计算持续9.72 h。这是本研究中的一个重要发现，即GB方法在HPC（高性能集群）上执行时，在非常大的化学空间上进行粗略的虚拟药物筛选平均GB法计算的干扰素-刺突糖蛋白复合物的ΔG值为-26.8kcal/mol，PB法计算的Δ G值为-39.57kcal/mol。干扰素-刺突糖蛋白复合物的ΔG约为3.9倍高于沙奎那韦-刺突糖蛋白复合物的ΔG，HIV药物对刺突糖蛋白具有最高的ΔG。然而，与沙奎那韦和其他小分子抗病毒药物不同，干扰素是一种大分子，其近似分子量为19260 g/mol。因此，39.57 kcal/mol的ΔG不足以确保其与该复合物中的原聚体稳定结合。这就是为什么Gromacs警告说，这个复杂的可能是不稳定的。分子的大小和重量对于其中该分子是活性成分的某种抗病毒药物的总体抑制潜力也是重要的为了证明这一点，让我们将某一化合物每单位体积V的TIP（总抑制潜力）定义为该体积中其分子数N与其对病毒的ΔG的乘积TIP=（N*ΔG）/V（4）此外，单位体积中的分子数N与其分子量M成反比，其中C是比例系数：D. Tom i'cetal.医学信息学解锁23（2021）1005294图二. 计算44种小分子抗病毒药物与SARS-CoV-2刺突糖蛋白的ΔGs。沙奎那韦表达的刺突糖蛋白的ΔG最高，而膦甲酸（一种巨细胞病毒药物）表达的ΔG最低。ΔG高于-7.0 kcal/mol的药物被认为对SARS-CoV-2刺突糖蛋白具有轻微抑制或没有抑制。这些药物的ΔGs的EX act值见补充文件中的表1图三. 对SARS-CoV-2刺突糖蛋白具有最高抑制作用的10种组合。这10种组合的实验结果的所有细节在补充材料中的表2D. Tom i'cetal.医学信息学解锁23（2021）1005295--=N=（C*V）/M（5）通过将（5）中的N代入（4）中，得到：TIP=C*（ΔG/M）（6）对于M为19260 g/mol和ΔG为39.57kcal/mol的(6)将减少到：TIPi= Ci * 0。002（7）对于小分子药物沙奎那韦，M= 670.84 g/mol，ΔG=-10.14 kcal/mol，（6）将减少到：TIP= Cs * 0。015（8）最后，从（7）和（8）：TIPi= TIPs *（Ci/Cs）* 0。第十三章（九）如果Ci和Cs相等，则干扰素的总抑制潜力比沙奎那韦的总抑制因子小约7.69倍然而，对于不同的分子，Ci和Cs将具有不同的值，并且这些值可以通过实验确定不管该事实如何，等式（9）表明干扰素尽管其高得多的ΔG，但具有比沙奎那韦显著更低的总抑制潜力，并且因此具有比其他小分子抗病毒药物显著更低的总抑制潜力。此外，迄今为止的临床试验尚未证实干扰素治疗COVID-19患者的任何疗效，其使用进一步增加了死亡率[38]。无效和死亡率增加是否是由于干扰素对COVID-19患者已经过度反应的免疫系统可能产生的不良影响，或者是其他一些过程造成的，目前很难评估。基于Gromacs的结果、先前的考虑和临床试验的结果，我们决定从进一步的分析中删除干扰素。根据等式（2），并且由于SARS-CoV-2刺突糖蛋白与每种药物之间的AutoDock Vina模拟进行了10次，因此对于N 44种药物的所有单一、双重和三重组合，所需模拟的总数将为10*M，即总共871.640种不同的药物-蛋白质组合。我们估计，在本研究可用的计算基础设施上，计算所有这些组合的结合能将需要两周以上的时间。考虑到SARS-CoV-2病毒造成的情况，需要迅速开发新药，这样长的计算是不可接受的。为了减少计算时间，我们将虚拟药物筛选的范围仅限于HIV药物。这一决定的主要依据是，大多数HIV药物与SARS-CoV-2糖蛋白的结合能高于其他抗病毒药物（图2），因此使它们成为研究其双重和三重作用影响的更好候选药物。D. Tom i'cetal.医学信息学解锁23（2021）1005296见图4。cobicistat-abacavir-rilpivirine鸡尾酒对鸡尾酒和已经用于治疗COVID-19的单一药物的相对疗效结果，或正在调查中。实验结果的细节在补充材料中的表3中给出D. Tom i'cetal.医学信息学解锁23（2021）1005297--病毒的组合因此，计算了所有HIV药物双重和三重组合的ΔG值，观察到10种组合对SARS-CoV-2刺突糖蛋白的抑制作用最高。这些计算的结果如图所示。3.第三章。所 有 计算 值 均 指 SARS-CoV-2 糖 蛋 白与 药 物 之 间 的ΔG ， 单 位为kcal/mol。使用Medscape [40]和Lexicomp [33]药物相互作用检查器检查药物间相互作用和单一药物的可能副作用。属于D类的联合用药（不建议在不减少单个药物剂量的情况下给予这些联合用药）以红色表示。cobicistat-阿巴卡韦-利匹韦林组合以绿色突出显示，因为Medscape和Lexicomp均未发现严重的相互作用效应。这意味着不需要减少单个药物的剂量（C类）。为了比较cobicistat-阿巴卡韦-利匹韦林混合物在抑制SARS-CoV-2刺突糖蛋白方面相对于混合物和已经用于治疗COVID-19（或正在研究中）的单一药物的相对功效，我们计算了以下组合和化合物的ΔG：单独的Kaletra，Kaletra与奥司他韦、瑞姆德西韦和利巴韦林的组合，以及单独的羟氯喹、瑞姆德西韦、法匹拉韦和乌非诺韦。 该比较的结果如图所示。 四、属于C类的鸡尾酒和单一药物被指明绿色的这一类别不需要减少联合用药中单个药物的剂量。Kaletra与Remdesivir的组合和Remdesivir单独使用以红色突出显示：尽管Remdesivir最近已获得FDA批准，但3期临床试验仍在进行中。如（3）中计算的，cobicistat-阿巴卡韦-利匹韦林组合的预测功效高于目前使用或研究的其他鸡尾酒疗法的预测功效，据我们所知，针对SARS-CoV-2。cobicistat-阿巴卡韦-利匹韦林混合物在抑制SARS-CoV-2刺突糖蛋白方面的计算增益超过Kaletra为13.62%，超过Kaletra与奥司他韦为7.25%，超过Kaletra与利巴韦林为6.98%。与已使用或计划使用的单一药物相比，获益要高得多，比法匹拉韦高69.27%，比乌米诺韦高61.67%。与羟氯喹相比的增益是不相关的，因为这种药物在完全不同的基础上起作用，即，通过抑制免疫系统的过度反应只有Kaletra与Remdesivir的预测有效性高于cobicistat-阿巴卡韦-利匹韦林组合，等于4.83%。然而，Remdesivir不是普遍批准的药物，并且仍在进行中的临床试验中进行调查。从结果可以看出，ΔG结果略有波动，相同的受体配体对。因此，在第一个实验中，茚地那韦的ΔG为9.63kcal/mol（表1），在第二个实验中为9.50 kcal/mol（表2）。这种波动是预期的，并且与AutoDock Vina的随机性质有关，AutoDock Vina从不同的随机选择的初始坐标启动相同受体-配体对的模拟。4. 讨论和结论SARS-CoV-2刺突糖蛋白是病毒与血管紧张素转换酶（ACE 2）结合的关键因素，允许病毒将其RNA物质传递到宿主细胞中，从而进一步繁殖。有效抑制SARS-CoV-2刺突糖蛋白可以减缓甚至完全抑制SARS-CoV-2病毒的繁殖，增加宿主免疫系统对抗SARS-CoV-2病毒的机会。我们的研究结果为一些已批准的HIV药物组合（包括仍在研究中的化合物）抑制SARS-CoV-2刺突糖蛋白的高效性提供了科学证实。应用可能为新的、比目前用于治疗COVID-19的疗法更有效的疗法铺平道路。VINI预测的10种最有效的HIV药物组合模型作为抑制SARS-CoV-2刺突糖蛋白最有效的模型，突出了cobicistat-阿巴卡韦-利匹韦林组合作为突出。在效率方面排名第八，由于其相对较低的毒性和可接受的药物间相互作用，它适用于标准剂量的单个药物，无需调整。该组合在抑制SARS-CoV-2刺突糖蛋白方面的预测疗效大于药物组合或单个药物的疗效，据我们所知，这些药物组合或单个药物已在COVID-19治疗中尝试或计划尝试（Kaletra（洛匹那韦-利托那韦组合）、Kaletra与奥司他韦组合、Kaletra与利巴韦林组合，以及作为单一药物的羟氯喹、法匹拉韦和umifenovir）。cobicistat- 阿 巴 卡 韦 - 利 匹 韦 林 组 合 的 预 测 疗 效 略 低 于 Kaletra-Remdesivir组合的疗效。然而，瑞德西韦的疗效仍在研究中，其从获得的结果，可以得出结论，单个药物（在某些组合中）对SARS-CoV-2刺突糖蛋白的作用顺序确实重要。因此，在以下情况下，实现了可比司他-阿巴卡韦-利匹韦林组合对糖蛋白的最高ΔG：它首先与可比司他结合，然后与阿巴卡韦结合，最后与利匹韦林结合。这表明，首先使用可比司他，然后使用阿巴卡韦，最后使用利匹韦林的每日3次方案可以增加这种联合治疗的有效性。然而，需要对单个药物的作用进行详细的药代动力学分析，以评估这种方案的益处，这超出了本研究的范围。因此，在有限数量的COVID-19患者中进行的cobicistat-abacavir-rilpivirine的临床试验，这些患者处于中度严重和中度严重，严重的情况，是有道理的。作者贡献Tomi'cD：VINI癌症计算机模型的开发及其对COVID-19疾病的筛选抗病毒药物及其组合抑制SARS-CoV-2刺突糖蛋白。准备手稿的初稿。协助编写订正文件。Davidov icD：讨论了结果并为写作做出了贡献。协助编写订正文件。Szasz A.M：讨论了结果并为写作做出了贡献。Rezeli M：讨论了结果并为写作做出了贡献。Pirki'cB：分析SARS-CoV-2病毒的可能传播途径从人类到动物，反之亦然。讨论了结果并为写作做出了贡献。Petrik J：制作了SARS-CoV-2的原始图片筛选和分析潜在的具有临床意义的药物-药物相互作用。B a a abc icVrcaV：筛选和分析潜在的具有临床意义的药物相互作用。January V：讨论了结果并为写作做出了贡献。Lip i'cT：图形的准备。Karolj S：讨论了结果并为写作做出了贡献。Josip M：图形的准备。Milkovi'cPeriProssaM：讨论了结果并为写作做出了贡献SojatZ：讨论了结果并为写作做出了贡献。Medved Rogina B：讨论了结果并为写作做出了贡献。数据可用性声明本研究期间生成的数据集（大小为1 GB的压缩存档）可在RuzierBoRumskovi'c研究所的全文机构存储库中找到，http://fulir.irb.hr/6161www.example.com/最新版本的VINI癌症计算机模型可在www.example.com获得https://github.com/draskot/葡萄酒。D. Tom i'cetal.医学信息学解锁23（2021）1005298竞合利益作者声明，他们没有已知的可能影响本文所报告工作致谢这项研究得到了匈牙利国家研究，开发和创新办公室项目资助KNN121510，欧洲区域发展基金资助KK.01.1.January 1，0009-该研究的模拟在位于克罗地亚里耶卡大学的Bura超级计算机上进行，该超级计算机是在由欧洲区域发展基金（ERDF）共同资助的“里耶卡大学校园研究基础设施的开发”项目下采购的。部分计算是在萨格勒布大学的伊莎贝拉超级计算机上进行的。我们感谢布拉超级计算机的全体工作人员，特别是李先生。戈丹·扬·埃克斯和伊莎贝拉的手下 超级计算机， 为 他们的 技术 支持. 我们 也感谢来自里耶卡大学的ZeljkoSvedruzi`c，生物技术系，他对复杂生物分子模拟的建议。作者希望感谢EGI基金会通过EGI COVID-19研究项目支持计划和捷克共和国的MetaCentrum Cloud FedCloud网站提供对FedCloud基础设施的访问。附录A. 补充数据在提交资料中分别上传了三个表格（表1、表2和表3本文的补充数据可在https://doi.org/10.1016/j.imu.2021.100529上找到。引用[1] 吴丹，吴涛，刘强，杨志.SARS-CoV-2爆发：我们所知道的 Int J InfectDis2020年5月;94：44-8。https://doi.org/10.1016/j.ijid.2020.03.004网站。[2] De Salazar PM，Niehus R，Taylor A，Buckee CO，Lipsitch M.利用输入性预测确定可能未被发现的输入性严重急性呼吸综合征冠状病毒2病例的地点。急诊感染疾病2020年7月;26（7）：1465-9。https://doi.org/10.3201/eid2607.200250。[3] W. H. 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