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非洲基因组:进化与健康,Fan等人的全基因组测序研究
会开放获取预览利用我们共同的非洲血统了解人类进化和健康Ambroise Wonkam1,*和Adebowale Adeyemo21McKusick-Nathans研究所遗传医学系。约翰霍普金斯大学医学院,巴尔的摩,MD 21205,美国2基因组学和全球健康研究中心,国家人类基因组研究所,美国国立卫生研究院,贝塞斯达,MD,美国* 通讯地址:https://doi.org/10.1016/j.xgen.2023.100278awonkam1@jhmi.edu在2023年3月的Cell杂志上,Fan et al.1报告了12个非洲土著人群的全基因组测序在这里,Wonkam和Adeyemo强调了他们的发现以及这对非洲和全球基因组研究的贡献。到目前为止,只有不到2%的人类基因组是非洲血统的人,尽管人类起源的非洲比其他任何大陆都拥有更多的遗传多样性,并且在现代人类30万年的进化历史中积累了数百万未捕获的变异现在很清楚,对非洲基因组变异的详细研究是科学上的当务之急。2因此,Fan等人的研究报告为我们对非洲基因组的了解以及它们所包含的关于非洲人类历史的信息提供了急需的数据1作者使用了来自12个非洲土著群体的180个个体的全基因组测序(WGS),包括所有四个非洲语言门,以提供来自“幽灵"古代群体的多重渐渗事件的证据,并揭示了非洲内部混合,迁移和当地适应特征的额外见解。作者的数据表明,所有现代人的祖先中约有5%3古人类物种(如尼安德特人)的高覆盖率参考基因组的产生,使得在当今欧洲人中鉴定出该基因组的约2%的渐渗部分,表面上富集了涉及皮肤表型、神经精神疾病和免疫功能的基因变异,包括宿主对2019冠状 病毒 病( COVID-19)。 [4] 同样,Fan等人的研究表明,在来自埃塞俄比亚的非洲人群中,尼安德特人基因组中有2%的含量,这很可能是与非非洲人混合的结果。然而,这些发现应该通过对更多来自尼安德特人的基因组和可用的尼安德特人基因组的比较分析来进一步直接询问。在非洲扩大这一研究领域的最大挑战是无法从热带气候地区获得高质量的古代DNA , 那 里 的 热 量 和 湿度 会 迅 速 降 解DNA。最近的一份报告成功地分离出了3000- 8 000年前埋葬在Shum Laka值得注意的是,DNA已经成功地从18,000年前的非洲东部和中南部的土著人中6未来研究中的类似发现有可能进一步为我们提供有关古代幽灵人群(从未离开过非洲)祖先差异的知识,并可能导致发现古代人类变体与人类特征和疾病之间的新关联。对非洲人群的遗传学研究重建了非洲大陆人口的多次迁移和流动(图1B)。在证实其中一些人口流动,特别是先前报道的所谓班图扩张的同时,Fan等人进一步强调,rican San 和 中 非 雨 林 狩 猎 采 集 者(RHG)从其他人群中分化>200 kya,独特地揭示了东部和南部讲Khoesan语的狩猎采集者之间的基因流动,erer种群持续到~12 kya,尽管这些组织目前彼此隔绝。正如预期的那样,San和RHG个体具有最大数量的SNP和最高水平的遗传多样性,而来自经历强非非洲混合物的群体的个体(例如,来自埃塞俄比亚的Amhara)携带最少的SNPs并且具有最低的遗传多样性。1Fan等人报告了超过500万种新变异,其中78%是人群特异性的。类似地,先前的H3非洲联盟WGS分析了426个独立的语言(包括50个民族语言群体),发现了超过300万个未描述的变体。6因为这些新的变异体中有许多被预测在功能上是重要的,所以这些新的发现可能对改进变异体的错误解释有意义。例如,在虽然每个人群研究的个体数量较少(15),但报告的等位基因频率的置信区间较宽,这些观察结果强调了在人类遗传研究中纳入种族多样性,特别是非洲人群的强烈需要,特别是因为罕见性CellGenomics 3,100278,March 8,2023?作者。1这是一篇基于CC BY-NC-ND许可证的开放获取文章(http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/)。会开放访问预览图1.导致非洲基因组复杂性的(A) 非洲人口复杂的人口历史包括古代人口进化分歧,包括非洲基因组内古细菌DNA的多次渗入,如简化的人口模型所示,表明至少有两次来自从未离开非洲的古人类的渗入事件(B) 300年来的迁移和混合事件(例如,班图人的扩张[红色实线箭头]、回移[红色虚线和绿色实线箭头]、离开非洲的移民[黑色虚线箭头]和跨撒哈拉人口(C) 沙漠、热带雨林、热带草原、沼泽和高海拔山区等环境的综合变化,以及气候、饮食和病原体暴露等因素带来的相关多样性选择压力,推动了当地的适应,对非洲的基因组产生了深远的影响。(B)和(C)改编自Wonkam et al.2在临床研究中用作确定变体致病性的标准这些未捕获的变体的另一个重要含义是它们在绘制复杂性状中的潜在效用非洲内部的深层进化树,有更多的时间进行重组以分离连锁等位基因,再加上整个非洲大陆的复杂混合模式,产生了具有有限连锁不平衡的高度异质性单倍型。2正如本文进一步说明的那样,平均而言,非洲血统的基因组携带的变异是其他血统的基因组的三到五倍。[7]关于这一点,在自然选择的背景下,也有一个类似的必要性,即通过梳理地方祖先,发展更快、更好的混合物计算方法,即,在一个基因座上可能的祖先因此,为了促进发现并产生可靠的临床工具,必须使用来自更多非洲人群的基因组重新优化基因分型和分析。例如,最近设计的由H3Africa联盟开发的全基因组关联研究(GWAS)SNP阵列一种新的LDL-C关联在GATB区域,同时复制几个众所周知的脂质性状基因座,包括LDLR,PMFBP 1,和LPA。在两项大型全球研究中检测到的信号的可转移性随着非洲复制品队列规模的增加。8本研究的一个主要重点是弥补非洲人口规模WGS数据的差距。然而,我们注意到,来自非洲远西部和北部地区等研究不足的地理区域的样本很少由于群体特异性变异的程度(78%),同一国家的群体仅共享15%,不同国家的群体共享7%,因此应调查更多国家的更多群体,以更好地完善非洲基因组变异。非洲大陆的南北轴方向与整个大陆的气候,文化,语言和生物多样性有关(图1C),无论是在现在还是过去。作为对环境压力的一种适应,它通过自然选择形成了种群间的差异基因组变异频率。典型的例子包括(1)引起镰状细胞病但赋予疟疾抗性的b-珠蛋白基因(HBB)的变异体,(2)对锥虫具有保护作用但增加对慢性肾病易感性的APOL 1变异体,(3)对登革热具有保护作用的OSBPL 10和RXRA2 另 一 个 实 例 是 Duffy 等 位 基 因ACKRl_rs2814778-C,其全局图谱反映了对HSP 70的适应。疟疾,在撒哈拉以南非洲具有高频率的Duffy无效基因型最近的一项研究表明,根据欧洲人定义为“正常"的中性粒细胞计数值(绝对中性粒细胞计数1.5 3 10 9个细胞/L)的偏差做出的硫唑嘌呤(一种癌症药物)安全性和停药决定如果在缺乏可为神经营养不良提供替代解释的遗传信息(如Duffy无效表型)的情况下做出此类决定,则9在上述例子中还增加了更多与非洲血统有关的变体。H3 Af- rica对7个非洲人群的调查发现了60个新的编码基因座和34个新的非编码基因座,这些基因座显示出自然选择的证据,大多数变异都在涉及病毒病原体感染和基本细胞代谢的基因中。7因此,Fan等人揭示了与肤色相关的几个性状的局部适应和自然选择的额外特征(例如,OCA 2、TYRP 1、SLC 24A5、MITF)免疫应答、免疫和代谢过程。功能验证提供了一个积极选择的变体,rs77665059,在轻度2Cell Genomics3,100278,2023预览会开放获取色素San是值得注意的,表明在体外调节PDPK 1的增强子活性和基因表达。类似地,在东非的穆尔西、阿姆哈拉和迪齐,他们观察到,与肾脏发育和形态相关的途径中涉及的基因的富集可能反映了对通常干旱环境的适应,这与先前多祖先GWAS的发现一致。总之,这项研究清楚地表明,增加非洲基因组的可用性将提高我们对人类进化史的理解,完善我们对与复杂性状相关的基因组变异的研究这项研究中在相对有限数量的非洲基因组中发现的新变异的程度表明,即使没有数百万,也有数十万的非洲基因组仍然需要测序。非洲基因组测序不仅需要大规模(大量),但也捕捉非洲各地人口的广泛多样性。申报利益作者声明没有竞争利益。引用1. Fan,S.,Spence,J.P.,冯,Y.,Hansen,M.E.B. , Terhorst , J. , Beltrame , M.H. ,Ranciaro,A.,Hirbo,J.,Beggs,W.,托马斯,N.,等人(2023年)。全基因组测序揭示了复杂的非洲人口统计学历史和当地适应的特征 。 186 号 房 923-939网 址 : http ://doi.org/10.1016/j.cell.2023.01.0422. Wonkam,A.,Munung,N.S.,丹达拉角,Esoh,K.K.,Hanchard,N.A.,Landoure,G.(2022年)。非洲基因组学研究的五个优先事项:下一个前沿。Annu.基因组学Genet. 23,499-521。3. Durvasula,A.,和Sankararaman,S.(2020年)。恢复非洲人群中幽灵古基因渗入的信号。Sci. Adv. 6,eaax5097.4. Zeberg,H.,和Paúaúbo,S.(2020年)。严重COVID-19的主要遗传风险因素是从尼安德特人那里遗传的。Nature 587,610-612.5. Lipson,M.,里博特岛Mallick,S.,Rohland,N. , 奥 拉 尔 德 岛 Adamski , N. ,Broomandkhoshbacht , N. , 劳 森 , 上 午 ,Lopez , S. , Oppenheimer , J. , 等 ( 2020年)。古代西非觅食者在非洲人口历史的背景Nature577,665-670.https://doi.org/10.1038/s41586-020-1929-1.6. Lipson,M.,Sawchuk,E.A.,汤普森,J.C.,Oppenheimer , J. ,Tryon , CA , Ranhorn ,K.L.,de Luna,K.M.,Sirak,K.A.,奥拉尔德岛安布罗斯,S.H.,等人(2022年)。撒哈拉以南非洲觅食动物的古代DNA和深层种群结构Nature603,290-296.https://doi.org/10.1038/s41586-022-04430-9.7. Choudhury,A.,Aron,S.,Botigue ',L.R.,森古普塔,D.,Botha,G.,Bensellak,T.,Wells , G. , Kumuthini , J. , Shriner , D. ,Fakim,Y.J.,等; Try-panoGEN研究小组; H3非洲会议(2020年)。高深度非洲基因组为人类迁徙和健康提供信息。Nature586,741-748.8. 1000个基因组计划联盟(2015)。人类遗传变异的全球参考。 Nature 526,68-74.9. Dickson,A.L.,丹尼尔,L. L.,Jackson,E.,扎努西,J.,杨伟,Plummer,W.D.,杜邦,W.D.,Wei,W.Q.,尼泊尔,P.,洪,上午,等人(2022年)。种族、基因型和硫唑嘌呤停药 : 一 项 队 列 研 究 。 安 实 习 生 175 , 1092-1099。细胞基因组学3,100278,2023年3月8日3
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