肺结核和耐多药结核病人接种疫苗的数学模型及其在印度贾坎德邦的应用

Journalof the Egyptian Mathematical Society（2014）22，311埃及数学学会埃及数学学会www.etms-eg.orgwww.elsevier.com/locate/joems原创文章肺结核和耐多药结核病人接种疫苗Bounge Kumar Mishra*，Jyotika SrivastavaBirla Institute of Technology，Mesra，Ranchi 835 215，India接收日期：2013年5月11日;接受日期：2013年2013年9月5日在线发布摘要结核病是一种全球性的流行病，全球有近20亿人感染结核杆菌。中国、欧洲和美国等许多国家已经实现了结核病死亡率的大幅下降，但印度等国家仍在努力控制这种流行病。印度的恰尔肯德邦是这种疾病的高发地区。我们提出了一个数学模型，以了解肺结核和耐药受试者的结核病在人群中的传播。目前正在开发一些新的疫苗。请记住，接种疫苗作为结核病患者的治疗方法之一，将来可能是婴儿或成人;考虑了易感人群比例转移到接种类的假设。在多重耐药患者的传染病模型中也考虑了隔离类，并观察到它可能在控制疾病方面起着至关重要的作用。得到了阈值和平衡点，并建立了不同阈值条件下的流行条件。贾坎德邦的实际参数值考虑到模拟系统的开发，因此得到的结果验证了我们的分析结果。2000年数学潜规则分类：92 D30; 34 D23; 93 D20？2013制作和主办Elsevier B.V.埃及数学学会的代表在CC BY-NC-ND许可下开放访问。1. 介绍肺结核是最古老的疾病之一。德国微生物学家罗伯特·科赫发现了致病微生物分枝杆菌，*通讯作者。联系电话：+91 9430764860。电子邮件地址：drbimalmishra@gmail.com（B.K.Mishra），Jyotika.srivastava@rediffmail.comwww.example.com Srivastava）。同行评审由埃及数学学会负责1882年3月24日，肺结核。从20世纪40年代到70年代，出现了不同的抗结核药物。1993年世界卫生组织（WHO）宣布结核病为全球性流行病.结核病（TB）已经存在了几个世纪，今天它感染了世界人口的三分之一。虽然结核病在发达国家已经被消灭，但它仍然是对资源贫乏国家人民生命的严重和持续威胁，每年造成近200万人死亡。肺结核是一种传染病，像普通感冒一样传播。活动性结核病主要发生在免疫系统较弱的人群中，特别是艾滋病毒感染者，1110- 256 X<$2013 Elsevier B. V.代表埃及数学学会制作和主办。在CC BY-NC-ND许可下开放访问。http://dx.doi.org/10.1016/j.joems.2013.07.006关键词肺结核;耐多药结核病;接种疫苗;传染病模型;稳定性312B.K. Mishra，J.Srivastava肺部感染导致死亡每天有4400人死于结核病，每年有近200万人死亡[1]。世界人口的30%结核病预防和控制面临严重挑战，但全球基金项目正在帮助世界各国进行反击。全球基金的项目正在全世界启动和运行，在阻止结核病传播方面发挥着领导作用。 在世界范围内，全球基金项目已经治疗了7.7 2000万例结核病患者接受了短期直接观察治疗（短期直接观察治疗），治疗了4.3万名耐多药结核病患者，为240万人提供了结核病和艾滋病毒合并感染服务，并对12.2 100万名卫生或社区工作者[1]。大约有三分之一的世界人口已经感染了M。结核病，新的感染以每秒一个的速度发生。然而，并非所有的M.结核病引起结核病，许多感染者没有症状。2007年，估计有1370万慢性活动性病例，2010年有880万新发病例，145万例死亡，主要发生在发展中国家[1]。0.35这些死亡中有数百万人同时感染了艾滋病毒。结核病是传染病死亡的第二大常见原因（仅次于艾滋病毒）。肺结核病例的绝对数量自2005年以来一直在下降，新病例自2002年以来一直在下降。中国取得了特别显著的进展，其结核病死亡率下降了80%。结核病在全球的分布并不均匀;大约80%的人口在许多亚洲和非洲国家，结核菌素试验呈阳性，而美国只有5-10%的人呈阳性。印度的总发病率最高，估计2.0百万新病例在发达国家，结核病不太常见，主要是一种城市疾病。在联合王国，2007年全国平均发病率为每10万人15例，西欧最高的发病率为每10万人30例，分别为葡萄牙和西班牙。相比之下，中国为每10万人98人，巴西为每10万人48人。在美国，2007年结核病总发病率为每10万人4例。在加拿大，肺结核在一些农村地区仍然是一种流行病。在所有传染病中，结核病仍然是印度成年人的头号杀手。世界上五分之一的结核病病例发生在印度。超过80%的结核病患者患有肺结核。在发展中国家，75%以上的结核病患者处于15-45岁的经济生产年龄组在生命的最初五年，儿童很可能患有严重和致命的结核病，如果没有接种卡介苗，情况更是如此。在全球范围内，据估计，每年约有110万例新病例报告，130，000例儿童死于结核病。由于在现场条件下难以诊断儿童结核病，因此无法获得有关该病然而，有限的数据显示，0-14岁年龄组儿童的结核病流行率两个样本中有一个样本呈涂片阳性结核病根据其既往治疗史进一步分类为新发或两种症状的患者-涂片阴性者应给予对症治疗和广谱抗生素。表1 [2]给出了2010-2011年恰尔肯德邦（印度）迄今为止，已使用流行病学模型[3[7] 后 来 被 Baile[8] 、 Anderson [9] 和 May[9] 扩 展 。 SIS（Susceptible-Infected-Susceptible）模型和SIR（Susceptible-Removed-Removed）模型是一种适用性很强的推荐模型，SIR模型假设宿主一旦从疾病中恢复，就永远具有免疫力，而SIS模型已被用于重复感染常见的疾病。Yan和Liu[10]提出的SEIR模型假设恢复的宿主具有一定概率的永久免疫期，这与实际情况不符。在[4]中，作者使用结核病的流行病学数据构建了一个模型，描述了当发生感染传播时，从初始潜伏感染到活动性疾病的时间延迟。他们使用美国的病例率表来计算活动性肺结核发病率每年变化的分数率（A）。然后，他们得出了有效生殖数（R）和累积传播的估计值，累积传播定义为一个感染者在其一生中和多次连续传播中将感染的人数。Smith和Cheeseman[5]讨论了一个模型来比较各种疾病控制策略的有效性，包括临时和永久绝育。通过使用狂犬病和结核病作为急性和慢性疾病的例子，该模型表明，在孤立的人群中，致死控制可以比疫苗接种更有效地根除疾病。这是由于在疫苗接种期间出生了大量易感个体，这使得更难将群体保持在临界阈值密度以下。这种差异在进行性结核病中非常显著。Gammaitoni和Nucci[6]通过使用空气传播的确定性数学模型评估了推荐的结核病（TB）感染控制措施的有效性。他们检查了各种暴露条件下纯化蛋白衍生物转化的百分比，环境控制策略和呼吸保护装置。他们得出的结论是，环境控制不能消除高风险手术期间的结核病传播风险;呼吸防护装置，特别是高效微粒空气面罩，如果与空气过滤或紫外线照射一起使用，可以提供几乎完全的保护。2. 传染病模型本文提出了一个描述结核病在人群中传播随时间变化的SEI-QRS-V模型。我们假定人口的出生率是恒定的，而人口的自然死亡率也是恒定的.最初，我们假设人群对结核病感染易感。在受试者变得完全感染之前，他/她显示出TB疾病的症状，如咳嗽伴轻度发热;将这样的受试者放入暴露的隔室（E）。将患有肺TB的受试者放入感染性隔室（I）中，并进行六次肺结核和耐多药结核病人的数学模型31311/2Fþþ þ þ 6G¼-DTdqrd;0;0;0;0;qd rd-rq0 ¼表12010-2011年贾坎德邦结核病的传播[12]。覆盖人口人数人数患者总数人数按修订后的国家涂阳可疑者登记为所有涂阳病例涂阳病人结核病控制方案检查病人诊断治疗登记在七日内登记在一日内（RNTCP）诊断月小行星3151，55，738 23，05138,57418,35621,289数量在所有新发涂阳肺结核患者中，17941个月DOTS治疗和I级受试者中可能治愈并进入治愈级的受试者比例（R）。通过动态隔离处理具有传染性行为的人群比例，其中将最具传染性的个体与人群隔离（可能是多重耐药人群的情况），直至其被治愈。我们假设婴儿是社区中的易感人群，给他们接种卡介苗（BCG）可以使他们对结核病感染免疫，这可能是控制这种疾病的步骤之一。反对使用该疫苗的部分理由是，它使结核菌素皮肤试验假阳性，因此在筛查中没有用处[11]。许多新疫苗目前正在开发中[12]。请记住，作为结核病患者治疗方法之一的疫苗接种可能是婴儿或成人在未来[12];我们确实假设易感人群D¼fS;E;I;Q;R;V=S>0;EP0;IP0;QP0;RP0;VP000;SEIQRV6A=dg因此，考虑区域D中的解就足够了。从D开始并由（1）定义的初值问题的解存在且在极大区间上唯一。由于解在正不变区域D内保持有界，因此最大区间为（0，）。因此，初值问题在数学上和流行病学上都是适定性的。2.1. 平衡点的存在性和稳定性该系统在D中有两个可能的平衡，其中，DS;E;I;Q;R;VR6：SE我QRVN.þ无菌状态的无病平衡人口以比率r进入接种类别。. 克孜勒rK分别在时间t时的人口假设对于所有的t，Nt StS tEt StIt QtRtR t VtRtVt TT：其中K是人口出生率，d是自然死亡率，若R0>1，则D包含唯一的正地方平衡点E*=（S*，E*，I*，Q*，R*，V*），其中SωhcdEωa udgdedhcd。rd为结核病死亡率，b为传染性接触者cfugdagce-hcdgdedbqd速率，c是从E级到I级的传输速率，a是我是说，我是说，我是说，rug ddagce-hcdgddedbqd从I级到Q级的传输速率，u是速率Qωagddedhcdd。阿尔布费拉qr-cA从I级到R级的传输率，g是恢复率，e是从R级到S级的转移率，q是从R级到S级的转移率，gVω<$rωhcdqdr为易感人群的接种率系数系统的微分方程，根据我们的解释，这是描绘在图。1，给出为：DSdt¼K-bSI-RdSeRqVdEdt¼bSI-10cdEdIdt<$cE-auddiqbdbc其中h=（a+u+d+d）因此，我们有：N*=S*+E*+I*+Q*+R*+V*2.2. 基本再生数（R0）它被定义为由典型感染个体引起的新感染病例的预期数量它可以通过计算V和F获得，其中V是感染区室内外个体的转移速率，F是DQdt<$aI- gdq博士ð1Þ隔室新发感染率。因此，根据我们得到的方程，dtuIgQ-edR2016年10月20日星期一 b03DVdt¼rS-qdV现在，总的人口规模是，dN/K-dN-dI。五分之六4c-au dd 00a-g dd75F¼64000750 0 0在没有攻击的情况下，种群规模接近承载能力A/d。关于N的微分方程意味着（1）的解从正或非正R→6开始，或者接近、进入或保持在流行病学意义的子集D中。基本再生数被定义为FV-1的主导本征值，即，b、c、c令S（t）、E（t）、I（t）、Q（t）、R（t）和V（t）表示易感，暴露，传染，检疫，治愈，疫苗-E0¼314B.K. Mishra，J.Srivastava2-无菌--你 好¼ð ÞK64I_756P64I75;6-6dqrd776克钦邦1/4。-ð Þ ¼2.3. 无病平衡态的稳定性方程dX6K-d<$p<$r <$d<$X的解是一个超解，S（t）的值因为Xt！dtpd当tfi1时，则对于给定的2>0，为了得到无病平衡态的稳定性，系统（1）的雅可比矩阵，即：的dprdrd0bKqddqrd第三季ðpþdÞ0cdbKqd0 0 0St6Xt6dprd2;对于tPt0J¼60c-audd 0 007ð2Þ因此，S16Kpd2。0 0a-g dd 0 0令2fidp1 6公里40 0ug--0然后Sdprdr0 0 0 0-qd（2）的特征值为：-rd; -cd;-aud;-gd;-ed类似地，系统（1）的第二方程可以表示为：dEbIE3dt dprd使用系统（1）的第三和第四方程，我们有，都是负的，因此系统是局部渐近的。在无病平衡点E0时稳定。2E_32 E3引理1. 当R01<时，无病平衡点E0是局部渐近稳定的. 如果R0= 1，则E0是稳定的。 如果R0> 1，Q_Q哪里0不稳定。二、Kpd3让，1 ¼ð Þq¼6 -cdbdprd07ð4Þflimiffh;t！1hPtc-au dd 00a-g ddf1limsupfht！1hPt设M2R+，使得M>max{（c+d），（a+u+d+d），引理2. 假设一个有界实值函数f：[0，1] fiR是具有有界二阶导数的二次可微函数。设kfi1和f（t k）收敛于f1到f1，则limf8 不0国王！1（g + d + d）}。因此，q + MI3·3是严格正矩阵，其中I3·3是单位矩阵。如果x1，x2，x3是q的本征值，则x1+M，x2+M，x3+M是q+MI3·3的本征值. 因此，根据Perron-Frobenius定理[13]，q + MI 3有一个简单的正本征值等于主本征值和相应的本征向量e > 0，这意味着x1，x2和x3是实数。如果x1+M是定理1. 若R0<1，则无蠕虫平衡点E0全局渐近稳定。证据 从 系统（1）中，我们有，q+MI3·3，则x1>x2且x1>k3，且eq=ex1. 显然，x1，x2和x3是方程的根.x22dacud xcdaudd-我是说... cb½pd]dSKDTdprdsddprd¼0ð5Þ图1结核病在人群中的流行趋势示意图45肺结核和耐多药结核病人的数学模型315暴露类传染类隔离类别已康复类别已接种类别1ð Þ ¼1706050403020100电话：+86-10 -88888888传真：+86-10 - 88888888天数图2不同类别系统的动力学行为，其中K=0.2;b=0.6;d=0.03;g=0.4;a=0.1;e=0.3;c= 0.3; r = 0.3; d = 0.3; U = 0.68; q = 0.6。50454035302520151050181614121086420-2-0.5 0 0.5 1 1.5 2检疫等级（万人）图4恢复类与隔离类的动态行为，其中K=0.2;b=0.6;d= 0.03;g= 0.4;a= 0.1; e = 0.3; c = 0.3; r = 0.3; d = 0.3; U = 0.68; q = 0.6。1816141210864200 10 20 30 40 50 60易感类别（万人）图3系统对敏感类-2-2 0 2 4 6 8 10 12 14 16传染病类别（万人）与接种组相比，其 中K=0.2;b= 0.6;d= 0.03;g= 0.4;a=0.1;e= 0.3;c= 0.3;r= 0.3;d= 0.3;U= 0.68;q=0.6。由于R0<1对于2>0，足够小，我们有，. cb½pd]图5恢复类的动态行为与感染性分类，其中K=0.2;b= 0.6;d= 0.03;g= 0.4;a= 0.1; e = 0.3; c = 0.3; r = 0.3; d = 0.3; U = 0.68; q = 0.6。由于x10，e∈[E（t1），I（t1），Q（t1）]fi0 astfi<使用e>0，我们有，c>0个d prd半Et;It;Qt]！你好！ 1Q因此，二次方程的系数。（5）积极。因此，x1，x2和x3都是负数。从EQ。（4）对于tPt0根据引理2，我们选择一个序列tnfi1，Snfi1（nfi1），使得e·½E好啊！ S1;Stn！ S1;SSn！ 0;Stn！ 0对上述不等式进行积分，我们得到，06e·½Et;It;Qt]6e·½Et1;It1;Qt1]ex1t-t1;对于t由于E（t），I（t）fiQ（t）fi0为tf，因此从系统（1）的第一个方程，我们有，一个人的生活Pt1 Pt0：limS t你好！1dprdSEIQRV的人口（10000人）接种类别（万人）人口（万人）人口（万人）1DDT316B.K. Mishra，J.Srivastava因此，通过引入引理1，当R01时，E0是全局渐近稳定的<3. 模拟与讨论Runge–Kutta method of order 4 is used to solve and MAT- 图2以图形方式表示系统的总体动态。显示了易感、暴露、传染、治愈、隔离和接种疫苗类的行为随时间的变化。从图中可以清楚地观察到无病平衡点的渐近稳定性图3显示了易感群体和接种群体的组合动态行为。从不同的初始值的易感类和接种疫苗的类，系统被认为是稳定的无病平衡点。在图4中，显示了隔离和恢复的种群的动态行为。在这里，我们还考虑了隔离人群的不同初始值，但最初采用的是空的恢复类。观察到，在所有考虑的五种情况下，系统再次稳定到无病平衡。每一条曲线都表明，随着时间的推移，恢复的种群数量增加，最终稳定在无病平衡点。图5示出了恢复类相对于感染类的动态行为。最初从零恢复人口但非零传染人口开始，观察到在一小段时间内，传染人口继续增加，恢复人口也增加，但在该小段时间之后，感染人口继续减少，而恢复人口继续增加，最终系统再次稳定到无疾病平衡。4. 结论建立的SEIQRS-V模型描述了结核病传播的时空动态过程。当R01时，无菌平衡点（E0）在可行域中全局稳定，疾病也在可行域中稳定。<方式消失。当R0>1时，存在唯一的地方病平衡点E*，并且是局部渐近稳定的.通过对系统的仿真，分析了模型参数的验证和有效性。通过对耐多药结核病患者进行治疗，我们实现了快速康复，几乎可以终止感染向良性个体的传播。通过接种疫苗，群体中的人群对感染进行免疫接种，并为典型的活动性结核病控制提供指导。本研究将对生产疫苗和药品的机构提供帮助。引用[1] 全球结核病控制，世卫组织报告，2011年。[2] 恰尔肯德邦农村卫生宣教协会-结核病控制方案，国家结核病小组，RNTCP报告，兰契，2011年。[3] S.M.鼓风机，A.R. McLean，TC Porco，P.M. Small，P.C.Hopewell，MA 桑切斯，A.R.Moss，结核病流行的内在传播动力学，Nat Med 1（8）（1995）815- 821。[4] EdwinE. Salpeter，Shelley R.Salpeter，结核病流行病学的数学模型，估计生殖数和感染延迟函数，Am。J. 流行病学147（4）（1998）398-406。[5] G.C.史密斯，C.L. Cheeseman，野生动物种群疾病控制的数学模型：淘汰，疫苗接种和生育控制，Ecol.Modell。150（1-2）（2002）45-53。[6] Laura Gammaitoni，Maria Clara Nucci，使用数学模型评估结核病控制措施的有效性，Emerg 。Infect. Dis.3 （3）（1997）。[7] W.O. Kermack，A.G. McKendrick，对流行病数学理论的贡献，Proc。Soc.A115（1927）700-721。[8] N.T.J. Baile，The Mathematical Theory of Epidemics，GrifFinn，London，1957。[9] R.M.安德森，R.M.李文，传染病防治，北京：人民卫生出版社，1991。[10] 严平，刘胜强，具有时滞的SEIR传染病模型，AUMS Jy 48（1）（2006）119[11] S.S. Teo，D.V.Shingadia，BCG在英国结核病控制和预防中发挥作用吗？，Arch Dis. 孩子91（6）（2006）529-531。[12] S.D.人工智能草坪Zumla，Tuberculosis，Lancet 378（9785）（2011）57-72.[13] R.S.矩阵迭代分析法，北京，新泽西州恩格尔伍德悬崖，1962年。