人体胆固醇转运模型的应用

可在www.sciencedirect.com在线获取理论计算机科学电子笔记306（2014）19-30www.elsevier.com/locate/entcs人体胆固醇转运二室模型在高胆固醇诊断和治疗中的应用Olga Hrydziuszkoa Artur Wronaa Joanna BalbusbKrystian Kubicaa，1，2弗罗茨瓦夫理工生物医学工程与仪器研究所波兰弗罗茨瓦夫弗罗茨瓦夫理工数学与计算机科学波兰弗罗茨瓦夫摘要胆固醇在人体中起着至关重要的作用。然而，其不平衡的体内平衡导致与健康相关的问题。血液胆固醇水平升高现在被认为是典型的冠状动脉危险因素，并被怀疑会导致冠状动脉疾病，每年造成260万人死亡。 在这里，我们开发了一个两室的数学模型来研究胆固醇在循环系统中的转运和在肝脏中的从头合成。 该模型描述了一组两个同时线性微分方程，解决方案产生的变化，随着时间的推移，胆固醇水平在肝脏（室I）和血流（室II）。我们展示了该模型的适用性，以研究与高血胆固醇相关的过程，例如，通过抑制胆固醇从头合成。利用分析得出的稳定状态（平衡）的关系，我们展示了该模型如何通过确定胆固醇稳态的干扰是否是由于从肝脏到血液的运输受损，或反之亦然，来帮助诊断高血胆固醇。保留字：高胆固醇，代谢综合征，数学建模1介绍胆固醇在人体中起着至关重要的作用。它是细胞膜的重要结构成分，调节膜的渗透性和流动性1电子邮件：krystian. pwr.wroc.pl2这项工作得到了国家科学中心的研究资助（DEC 2011/03/B/NZ 4/02390，波兰）http://dx.doi.org/10.1016/j.entcs.2014.06.0121571-0661/© 2014 Elsevier B. V.保留所有权利。20O. Hrydziuszko et al. /Electronic Notes in Theoretical Computer Science 306（2014）19在一系列生理条件下[1，30]。此外，在细胞膜内，它支持脂筏的结构，稳定蛋白质，这些蛋白质执行丰富的细胞功能，包括将物质运输到细胞内外，附着并与其他细胞通信或响应内分泌激素[9，26]。胆固醇本身也参与细胞内转运、细胞信号传导和神经传导的调节[5，19]，并在几种生化途径中充当重要的前体分子[4]。胆盐由肝脏中的胆固醇合成，储存在胆囊中并释放到十二指肠以溶解膳食脂质，帮助其消化和吸收[23]。其他胆固醇衍生物包括类固醇激素，这两种肾上腺激素都涉及，即。在压力反应和维持身体的盐和水的水平和性激素，此外，胆固醇参与维生素D的合成，维生素D在钙和磷代谢的控制中起着至关重要的作用[4，31]。为了在人体内提供足够的胆固醇，约。每天1g的胆固醇在人体肝脏中从头合成，2- 3克是从食物中获得的（膳食胆固醇）[24]。胆固醇几乎不溶于水，因此其本身不能在血液中自由流动。 为了保持其充分和靶向递送到身体部位（细胞或组织），胆固醇在循环系统中被包裹在脂蛋白复合物中转运，脂蛋白复合物由疏水脂质核心组成，周围环绕着极性更强的脂质和蛋白质[6]（图1）。根据密度增加将其分类为乳糜微粒、乳糜微粒残留物、极低密度脂蛋白（VLDL）、中密度脂蛋白（ILD）、低密度脂蛋白（LDL）和高密度脂蛋白（HDL）[21]。身体调节胆固醇的运输和数量。这是在不同水平上进行的，详细描述超出了本文的范围，但除其他外，膳食胆固醇摄入量的增加通过3-羟基-3-甲基戊二酰CoA还原酶（HMG-CoA还原酶）（胆固醇生物合成途径的重要中间体）的量和活性的反馈调节而减少的胆固醇从头合成得到补偿[4，29]。不平衡的胆固醇体内平衡导致健康相关的问题，尤其是升高的血液胆固醇水平现在被认为是典型的冠状动脉风险因素，并且被怀疑导致三分之一的冠状动脉疾病（最常见的疾病），每年导致260万人死亡（世界卫生组织）。冠状动脉疾病是由斑块沿着心脏动脉的内壁积聚引起的，使它们变窄并减少血液流向心脏[11]。 据认为，它是由慢性炎症反应引起的， 由于巨噬细胞和白细胞的积累，并通过LDL（坏胆固醇）促进动脉壁中的脂肪和胆固醇，而没有通过HDL（好胆固醇）充分去除巨噬细胞中的脂肪和胆固醇[16]。在分子水平上，胆固醇稳态的调节是相当复杂的，并且仍然没有完全理解，因此对不平衡胆固醇转运的潜在问题的诊断仍然具有升高的血液胆固醇水平与生活方式的变化（例如，减少饮食胆固醇的量O. Hrydziuszko et al. /Electronic Notes in Theoretical Computer Science 306（2014）1921增加体力活动）和具有各种作用模式的降胆固醇药物（例如，减少从头胆固醇合成）[25，27]。然而，找到正确的治疗方法往往是基于试验和错误的方法。胆固醇转运和从头合成的数学模型可以帮助理解胆固醇稳态紊乱的潜在机制。然而，这将需要在遗传、分子（例如HMG-CoA还原酶效应）和生理和/或组织水平（例如肝脏的胆固醇摄取）对复杂过程进行建模，其确切机制尚未完全了解[12]。这可能反映了该领域内数量非常有限的数学模型。以前的工作包括脂蛋白动力学模型（例如，动脉壁上脂质蓄积的脂质动力学模型[14]和LDL氧化的化学动力学模型[7]）以及脂蛋白代谢模型[2]。在这里，我们的目标是开发一个简单的数学模型的胆固醇运输和从头合成，可以更深入地了解高血胆固醇的诊断和治疗。2材料和方法2.1胆固醇转运的现有知识概述基于文献检索，我们确定并概述了脂蛋白中胆固醇转运的现有知识（图1）。从饮食中获得的胆固醇（C）和三酰甘油以大乳糜微粒（CM）的形式从肠道中带走，CM90%的三酰基甘油（TAG）和约。 4%的胆固醇 在使用脂肪酸作为燃料的肌肉和其他组织中，CM中的三酰基甘油以游离脂肪酸（FFA）的形式释放，肝脏吸收富含胆固醇的残留物（乳糜微粒残留物）[4]。肝脏是胆固醇（和TAG）从头合成的主要部位（除了从饮食中获得的胆固醇，饮食胆固醇），其受存在的胆固醇水平调节，过量的胆固醇以VLDL的形式输出到血液中[12，22]。与CM一样，TAG在肌肉和组织中被脂肪酶水解（释放），将VLDL转化为IDL。一半的IDL被肝脏吸收，另一半通过去除更多的TAG转化为LDL [4]。LDL是血液中胆固醇的主要载体，其作用是将胆固醇转运至外周组织并调节这些部位的胆固醇从头合成。另一方面，HDL结合从外周组织释放的酯化胆固醇，并将其转运回肝脏合成胆汁和类固醇激素[4，21]。最后，CA。释放到消化道的胆汁中的胆固醇的一半被回收，即被小肠重新吸收回到血液中[4]。 化学反应由酶催化并由蛋白质调节：ABCA 1，胆固醇内皮调节蛋白; CEPT，胆固醇酯转移蛋白; LCAT，卵磷脂-胆固醇酰基转移酶; LIPC，肝脂肪酶; LIPG，内皮脂肪酶; LPL，脂蛋白脂肪酶; LIPC，肝脂肪酶和PLTP，磷脂转移蛋白。22O. Hrydziuszko et al. /Electronic Notes in Theoretical Computer Science 306（2014）19−Fig. 1. 概述了脂蛋白转运胆固醇背后的关键生化过程。膳食并且从头合成的胆固醇被重新分配到肌肉和外周组织（LDL）以及从血流中去除（HDL）以维持胆固醇稳态。2.2模拟胆固醇循环转运和从头合成为了分析胆固醇体内平衡的紊乱，我们根据脂蛋白内胆固醇转运及其在肝脏中的从头合成（从头合成胆固醇的主要部位）的现有知识的关键方面，开发了一个简单的数学模型我们将图1所示的生化过程简化为两室模型，第一室（I）代表肝脏中的总胆固醇，第二室（II）代表循环血液（血流）中的总胆固醇，如图2所示一组两个联立微分方程分别描述了两个隔室中胆固醇总量（m1和m2）的变化率（方程1和方程2;图2）。千马克=+km−km+m−m（一）dt m1212121在外层dm2=k mdt212 +k12m1 -mtis+m饮食（二）第一隔室中胆固醇的量取决于胆固醇的从头合成（与m1成反比，速率为k）、胆固醇从第二隔室向第一隔室的转运（与m2成正比，速率为k21，胆固醇反向转运）、胆固醇从第一隔室向第二隔室的转运（与m1成正比，速率为k12）、从肠中获得的胆固醇中的mO. Hrydziuszko et al. /Electronic Notes in Theoretical Computer Science 306（2014）1923图二.脂蛋白中胆固醇转运的二室模型示意图;第一室代表肝脏，这是胆固醇从头合成的主要场所，第二室代表血流。括号中的数字表示来自图1的相应生物化学过程。(from肠上皮细胞（上皮细胞）的膜，其经历程序性细胞死亡并从胆汁酸中回收），并且mout胆固醇用作胆汁酸的前体并作为胆汁的一部分（8%）。第二隔室中胆固醇的量取决于隔室之间胆固醇的转运，即转运到肌肉和外周组织（膜组分）以及用作生化反应中的前体（维生素D、类固醇激素）和饮食中的膳食胆固醇的胆固醇。这两个方程以简化的形式涵盖了图1中概述的胆固醇转运和从头合成的所有生理过程（相应的过程编号见图2），其解显示了两个隔室（肝脏和血流）中总胆固醇随时间的变化。2.3模型参数基于文献检索（对于大多数参数）指定模型参数值，并在给定其余参数的已知值的情况下进行数学推导（或假设），其中文献数据不可用（k12和k21）。模型参数的值如图3所示。我们将肝脏隔室中的血液体积V 1设置为12 dl，将第二隔室中的血液体积V 2设置为43 dl（人体中的血液总量为55 dl）[2]，并假设这些血液体积没有变化。此外，我们假设血液中胆固醇的总量（C2，浓度）等于或低于200 mg/dl，即健康的生理值[11]。参数（min、mout、mdiet、mtis）的动力学变化以mg/min表示（根据V1和V2的假设值，相应地改变了文献数据的单位（重新缩放/重新计算））。3计算两个联立线性微分方程组已在高级技术计算语言和环境Matlab（版本2007b）中编码，并且24O. Hrydziuszko et al. /Electronic Notes in Theoretical Computer Science 306（2014）191tis图3.第三章。模型参数值：文献推导和计算。使用Runge Kutta方法（ode45求解器）进行数值求解。这产生了相应隔室中总胆固醇（m1和m2）随时间变化的方程。我们已经找到了微分方程的定态解，即胆固醇质量随时间没有变化（dm1/dt= 0和dm2/dt= 0）（方程1）。3和等式4）。m=−k（三）m饮食+m摄入−m排出−mtism2=2饮食+mdietmin−mdietmout−kk12−2mdietmtis−minmtis+moutmtis+m2k21（m饮食+m输入-m输出-mtis）（四）在没有饮食胆固醇的特殊情况下（m饮食= 0，例如在过夜禁食或无胆固醇饮食之后），可以以等式（1）的形式获得静止质量（m1*和m2*）之间的关系五、∗ ∗kk12+minmtis−moutmtis−m2m2=m1kk12tis（五）将浓度定义为每个限定空间（体积）的物质量（总胆固醇质量）（C=m/V），可以相应地将上述方程六、∗ ∗V1kk 12+minmtis−moutmtis−m2C2=C12kk12tis（六）MVO. Hrydziuszko et al. /Electronic Notes in Theoretical Computer Science 306（2014）19254结果和讨论4.1模型分析所开发的二室模型允许建模和分析与高血胆固醇水平（C2）相关的一系列生理过程。高血胆固醇水平可以通过改变模型参数的值来建模、检查和降低。这可以在生理背景下进行，因为模型参数代表了驱动胆固醇转运和从头合成的潜在生物学机制图4显示了模型分析的几个示例。当改变胆固醇从室II到I（从血流到肝脏）的转运速率值时，观察到血液胆固醇水平（C2）的预期变化，即血液胆固醇水平C2分别在k21= 0. 8 min-1（与默认k21= 1 min-1相比降低）和k21= 1. 2 min-1（升高）时升高和降低（图4a）。 此外，可以观察到血液胆固醇动力学的预测行为在富含胆固醇的膳食后，血液胆固醇水平（C2）在膳食后3小时（假定膳食胆固醇吸收期间）增加，然后降低至餐前（初始）状态。为了实现恢复到餐前状态的生理动力学（12小时内），必须略微增加mout的值（mout= 1.6 mg/min，而不是默认值1.4 mg/min），以补偿当前形式的模型不包括与胆汁酸循环相关的过程的事实。通常，在进餐期间，胆汁（含有由肝脏中的胆固醇合成的胆汁酸）从胆囊排出到十二指肠中，在十二指肠中，胆汁溶解脂肪以帮助脂肪和脂溶性维生素的吸收。餐后，释放到消化道的胆汁中的胆固醇被重新吸收回血液（循环）。为了模拟这些过程，将需要代表胆囊的第三隔室。鉴于该模型，还可以研究降低高血胆固醇的治疗策略。由于高水平的坏胆固醇（通过将mtis值设置为0 mg/min）而导致的高血胆固醇水平（C2）可以通过抑制胆固醇从头合成（通过将k值降低至1000 mg/min）来对抗（图4c）。他汀类药物抑制HMG-CoA还原酶，是降低冠心病高风险患者LDL血液水平的一线治疗[18]。已证明，血液LDL水平每降低1 mmol/L，可将5年主要冠状动脉事件的发生率降低约1/5[3]。然而，它们都有副作用;这些往往与剂量有关，包括肝酶升高和肌肉问题[13]。为个体患者定制模型参数的值可以帮助选择他汀类药物的最佳剂量，并预测治疗期间的预期胆固醇水平。另一种对抗血液胆固醇水平升高的方法是降低CETP的活性，CETP是血浆脂质转移蛋白，其促进胆固醇和TGA在脂蛋白的不同组分之间的转运。这可以通过同时调整胆固醇在胆固醇转运的速率的值来建模。26O. Hrydziuszko et al. /Electronic Notes in Theoretical Computer Science 306（2014）19a)b）、0 200400600 800时间[min]0 200400600 800时间[min]c）d）0 200400600 800时间[min]0 200400600 800时间[min]图四、显示血液胆固醇水平变化的建模可能性的示例：a）由于胆固醇从血流单独运输到肝脏的速率的变化，血液胆固醇增加和减少;实线：速率降低（k21= 0.8min-1），虚线：速率增加（k21 = 1.2 min-1）; b）摄入膳食胆固醇后血液胆固醇水平升高（吸收至餐后3小时）;实线：m饮食= 1 mg/min，虚线：m 饮食= 1mg/min和增加的mout= 1.6 mg/min; c）由于胆固醇向肌肉和外周组织的转运减少以及作为维生素D和类固醇激素前体的使用减少而导致的胆固醇水平升高的效应（mtis= 0 mg/min，实线），并通过降低胆固醇从头合成来抵消这种增加（k= 1000 mg2/min，虚线）和d）由于降低CETP蛋白的活性而增加血液胆固醇水平（k12= 3.3min-1和k21= 1.3min-1）两个隔室（将k12降低至3.3 mg/min，将k21增加至1.3 mg/min）（图4d）。在这里，该模型可用于测试调节CETP活性的新药。在目前的医疗实践中没有使用此类药物，但在临床试验中测试的药物很少（达塞曲匹，安塞曲匹）[15]。据信，降低CETP的活性不仅可以降低LDL的血液水平，还可以增加HDL（好胆固醇）的水平，并恢复脂蛋白组分之间的生理平衡[28]。然而，脂蛋白代谢，药理学CETP抑制和冠状动脉疾病的发展之间的关系需要进一步阐明。4.2诊断意义以简单的双室模型形式对胆固醇转运和从头合成进行建模的优点而且这些C2 [mg/dL]C2 [mg/dL]200190180195210C2 [mg/dL]C2 [mg/dL]180210195200190O. Hrydziuszko et al. /Electronic Notes in Theoretical Computer Science 306（2014）1927解析解可用于找到模型参数之间的关系（例如，等式（六）。 对这些平衡解的敏感性分析表明，该模型对胆固醇质量参数min，mout和mtis以及胆固醇从头合成速率的K. 这些值的变化（0>1）表明胆固醇从血流到肝脏的运输存在问题，包括以下过程：i) HDL分子的成熟过程（从前1 HDL经前2 HDL和HDL 3到HDL 2，其中载脂蛋白（Apo）A1肽（HDL的主要成分）在该过程中作为LCAT和PLTP酶的识别位点），ii) 肝脏对成熟HDL 2的摄取，iii）通过ABCA 1基因诱导动脉壁内巨噬细胞的胆固醇释放，或iv）通过肝脏（图1中标记为8-14和16-17的过程）[8]。了解高血胆固醇的根本原因（胆固醇从肝脏到血液的运输障碍或反之亦然）的方向对于进一步诊断和治疗一些患者至关重要，其中发现降低胆固醇的干预措施并不简单。在这些患者中，测量来自肝门静脉或肝动脉的血液中的胆固醇水平，28O. Hrydziuszko et al. /Electronic Notes in Theoretical Computer Science 306（2014）19a)b）、0 1 2 3 45k12 [1/min]电话：0512 - 8888888传真：0512 - 88888888k21 [1/min]图五、 平衡溶液与胆固醇转运速率变化的关系图：a）从隔室-部分II至I和b）从隔室I至II。低水平的胆固醇比率（C2*/C1*1）表明胆固醇稳态紊乱的根本原因是由于转运受损<<胆固醇从I室到II室的转运;高水平（C2*/C1*>>1）表明从II室到I室的转运受损。基于肝活检的胆固醇代谢检查，这是一种比标准血液检查更具侵入性的方法，可以提供对胆固醇稳态紊乱的根本原因的重要见解，并指导进一步诊断（例如，HDL和LDL受体或主要载脂蛋白组分（HDL中的ApoA1或乳糜微粒和LDL中的ApoB）突变的基因检测）。5结论维持胆固醇稳态是一个复杂的过程，发生在遗传，细胞和组织水平。胆固醇平衡的紊乱，特别是高水平的血液胆固醇水平导致冠状动脉疾病，并且估计每年导致260万人死亡。此外，他汀类药物，降低从头胆固醇合成，是最常见的处方药，都表明我们的胆固醇健康是重要的。虽然已经开发了许多数学模型来更好地理解葡萄糖-胰岛素调节系统的机制[17]（与胆固醇具有相似的复杂性和重要性，导致另一种流行疾病，即糖尿病），但胆固醇稳态的建模方法有限。在这里，我们表明，即使在二室模型中对胆固醇稳态背后的关键方面进行建模，也可以在生理和诊断背景下调查血液胆固醇水平升高。我们已经表明，当改变模型参数的值时，可以以预测的方式获得血液胆固醇水平的变化。此外，我们证明了该模型有潜力研究不同的治疗策略，以降低高血胆固醇值（通过降低从头胆固醇C2*/C1*0.80.01.20.4C2*/C1*264810O. Hrydziuszko et al. /Electronic Notes in Theoretical Computer Science 306（2014）1929合成或降低CETP蛋白的活性）。最后，利用能够找到定态的解析解的优点，我们导出了 血液和肝脏中胆固醇水平比率（C2*/C1*）之间的潜在关系，在确定胆固醇稳态的根本原因时可能具有重要意义。提出了一个相对简单的二室模型的胆固醇运输和从头合成，我们想强调的重要性，数学建模，提高理解的胆固醇稳态，以及在帮助诊断和治疗的生活治疗高血胆固醇水平。先进的模型不仅有助于阐明基因、细胞和组织水平上胆固醇稳态调节之间的关系，而且可以使我们更接近于预防和治疗高胆固醇水平的个性化药物。我们现在已经开始开发这种先进的模型，首先专注于纳入胆囊的上述功能引用[1] 艾伯茨、布雷、霍普金、约翰逊、刘易斯、拉塞尔、罗伯茨和沃尔特。细胞生物学基础Garland Science，第三编辑版，2010年。[2] 安·巴格利。《人体：人体各部分及其工作原理图解指南》Human Body：An Illustrated Guide To theEvery Part Of The Human Body And How ItWorks Dorling Kindersley有限公司，2001年。[3] C Baigent，A Keech，P M Kearney，L Blackwell，G Buck，C Pollicino，A Kirby，T Sourjina，RPeto，R Collins和R Simes。降胆固醇治疗的有效性和安全性：对14项他汀类药物随机试验中90，056名参与者数据的前瞻性荟萃分析Lancet，366（9493）：1267[4] Jeremy M.约翰·伯格Tymoczko和Lubert Stryer。生物化学。公司，W。H.弗里曼和，第六版，2006年。[5] K·伯格，G·金普尔，F·法鲁霍尔茨。胆固醇对受体功能的调节。Cellular and Molecular LifeSciences CMLS，57（11）：1577-1592，2000.[6] 拉尔斯·卡尔森。全面的血脂检测和管理。Springer Healthcare，2011年。[7] C A Cobbold，J A Sherratt和S R J Maxwell。脂蛋白氧化及其对动脉粥样硬化的意义：数学方法。Bulletin of Mathematical Biology，64（1）：65[8] Tyler F Daniels，Karen M Killinger，Jennifer J Michal，Raymond W Wright，and Zhihua Jiang. 脂蛋白、胆固醇稳态与心脏健康。国际生物科学杂志，5（5）：474[9] 迈克尔·埃迪丁脂质筏的状态：从模型膜到细胞。Annual Review of Biophysics and BiomolecularStructure，32（1）：257[10] E Falkenstein，HC Tillmann，M Christ，M Feuring，and M Wehling.类固醇激素的多重作用--关注快速的非基因组效应。药理学综述，52（4）：513-56，2000年12月。[11] David G Gardner和Dolores Shoback。格林斯潘McGraw-Hill，第9版，2011年。[12] 利·戈·埃德·凯和卡洛斯·费·恩·埃尔南多。 胆固醇稳态的调节。 细胞和分子生命科学：CMLS，69（6）：915 -30，2012年3月。[13] 斯科特·M·格伦迪。 他汀类药物安全性问题：我们的立场是什么？循环，111（23）：3016-3019，2005年6月[14] A L Hazel和T J Pedley。振荡驻点附近平均壁面剪应力的变化。生物力学工程，120（2）：227-237，1998年4月。30O. 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