糖尿病基因组发现与临床转化

会开放获取预览基因组发现揭示了糖尿病的机制见解何塞·C. Florez1，2，3，*1马萨诸塞州总医院糖尿病科和基因组医学中心，Boston，MA 02114，USA2布罗德研究所代谢和医学群体遗传学项目，Cambridge，MA，USA3哈佛医学院医学系，Boston，MA，USA* 通讯地址：https://doi.org/10.1016/j.xgen.2022.100230jcflorez@mgh.harvard.edu两篇与糖尿病相关的论文刊登在本期的《细胞基因组学》上。Gardner等1通过外显子组测序关注2型糖尿病，和Benaglio et al.2采用功能基因组学方法来促进对1型糖尿病的了解。在这篇文章中，Jose Florez强调了他们对基因组学发现的临床转化的贡献。人们常说，人类基因组学的承诺过高，但实际上却没有兑现。3我们见证了重大的进步，包括在技术和资源方面的重大投资，各种疾病导向的国际基因组学联盟的蓬勃发展和复杂的组织，人力资本在所有职业阶段的大量参与，以及数千个人类样本及其相应的表型和基因组数据的组装。然而，在过去15年中发表的大量新的基因组发现并没有完全转化为对病理生理学的全面理解，更不用说确定可行的药物靶点或临床结果中的实际益处了。有人可能会争辩说，根本的基因组发现没有足够的时间进入临床;例如，从胰高血糖素样肽-1的发现到第一种用于血糖控制的肠促胰岛素药物的批准花了18年，另外11年才证明其心血管益处。[4]值得注意的是，那些更热心的支持者所承诺的发现的爆炸性增长还没有实现。尽管如此，许多与疾病表型具有稳健性和可再现性相关的基因组位点确实可以作为初始锚点，智能和严格的随访研究可以从中获得机制见解（图1）。5本期《细胞基因组学》杂志上的两篇论文，一篇关于2型糖尿病（T2D），一篇关于1型糖尿病（T1D），使用不同的方法，作为这条潜在道路的典范。在第一个研究中，1E.来自剑桥大学的Gardner、J. Perry及其同事基于418，436名英国生物库（UK Biobank）欧盟血统参与者（其中32，374人患有T2D）的全外显子组序列，对T2D进行了强有力的全基因组、基于基因的分析。他们的数据集涵盖了18，691个基因，并且结果是基于满足外显子组范围的意义（p<6.9310- 7），集中在罕见的，破坏性的错义变体。他们的研究发现，‘‘positive controls’’ at the known diabetesgenes 他们基于已知的生物学和高相关性关注IGF 1 R：他们证明了尽管循环中IGF-1水平较高，但相同的破坏性变体与身材矮小相关，这与受体突变导致循环中IGF-1代偿性升高而产生的IGF-1抗性一致。为了支持这一观点，对784种常见的IGF-1升高变体进行的孟德尔随机化分析证实了先前观察到的较高遗传确定的IGF-1水平与较高的T2 D风险之间的关系。该分析还记录了这种遗传工具对身高和T2 D的影响的显著异质性，表明主要提高IGF-1水平并增强下游信号传导的变异可能会导致T2 D的发生。具有与赋予IGF-1抗性的那些不同的作用，从而诱导IGF-1水平的代偿性增加，但下游信号传导减少。另一个新发现的生物学相关性也得到了高度重视，因为该基因编码碳水化合物反应元件结合蛋白。这篇引人注目的论文利用了几个优势。首先，作者选择专注于编码变异，这允许直接的基于基因的全基因组分析，因为遗传变异可以很容易地归因于作为功能单位的特定基因。其次，他们实施了一个聪明的过滤器，将他们的调查限制在最有可能造成破坏的变体上。第三，他们的英国生物库队列具有相当的统计能力，包括超过30，000例T2D病例和超过350，000例对照。第四，他们故意限制群体异质性，以便于解释，并避免在检查罕见变异时出现潜在的伪影，这是一种无意但可预见的副作用，即根据数据集再次集中第五，他们应用最先进的工具，并利用多种可用的基因组资源进行分析。他们对阳性对照的鉴定证实了该方法的充分性，验证了他们的新发现。其中，最诱人的是通过IGF-1信号传导的高度相关途径，该途径与IGF-1抗性最一致，导致身材矮小和T2 D风险较高，多线证据支持CellGenomics 2，100230，December 14，2022 <$2022作者。1这是一篇基于CC BY-NC-ND许可证的开放获取文章（http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/）。~会开放访问预览图1.系统性变体-功能研究转载自Claussnitzer和Susztak。5这一模型，并建议进一步的功能实验，以帮助建立一个显性负传播模式。该研究在T2D病理生理学中引入了一种新的途径，并在生长激素轴和T2D风险的调节方面具有明确的翻译意义。在 第 二 篇 论 文 中 ， 2K.M. GaultonSander和他的同事试图确定改变T1D中胰腺b细胞存活的免疫途径。我们早就知道T1D的主要损伤是自身免疫T细胞介导的对b细胞的选择性破坏。这种自身免疫易感性是由HLA再配体中特定等位基因的非常大的效应量表示的gion，风险单倍型赋予~3-至T1D的10倍OR，并解释50%的这种情况的遗传风险6然而，这种风险的其余部分包含在数十种影响更温和的多态性中，与其他复杂性状（包括T2D）的结果一致。该领域的一个突出问题是b细胞抵抗或屈服于免疫攻击的分子机制，这可能解释在这种疾病中观察到的临床异质性为 了 回 答 这 个 问 题 ， 作 者 使 用 批 量ATAC-seq创建了在各种条件下在细胞因子IL-1b、IFNg和TNFa存在下培养的原代人胰岛中可接近染色质的图谱，产生了165，884个响应细胞因子刺激的候选顺式调节他们专注于那些具有差异反应的细胞，并使用单核ATAC-seq来定位b细胞，在该细胞类型中鉴定出为了将它们与它们顺式调节的基因联系起来，他们在胰腺b细胞系EndoC-bH 1，在经精氨酸处理和未经处理的细胞中产生2，520和2，063个远端共同可接近和相互作用的cCREs;这通过RNA-seq补充以产生一组差异表达的基因。为了测试特定基因对细胞因子暴露后b细胞存活的影响，作者随后在EndoC-bH1细胞中进行了全基因组合并CRISPR功能丧失筛选：这产生了427个基因被认为促进B细胞损失，440个基因被认为促进B细胞存活，线粒体功能成为这两个过程的关键调节因子。这些基因的一个子集，被描述为84个促生存基因，在细胞因子处理后表达上调，似乎富集了T1 D基因组位点，尽管仅具有名义意义;它们包括与炎症反应的调节、泛素化、蛋白酶体降解、翻译和自噬相关的基因。他们接下来使用高通量方法鉴定了b细胞cCREs中影响体外转录因子结合的8，424种变体，其中2，229种在尼古丁反应cCREs中这样做：b细胞cCREs中的T1D相关变体富集了对转录因子结合的等位基因效应作者进一步指出，细胞因子应答性b细胞cCREs中的380个变体定位在T1D基因座的1 MB内，并影响转录因子结合。考虑到T1D遗传数据和对细胞因子有反应的b细胞cCRE之间的这种富集，对这些数据集进行整合以产生77个信号（共136个），其中遗传可信集中的变体作者利用这一信息来假定某些T1D基因组位点的特异性效应子转录本，其中致病基因尚未明确阐明，以SOCS1 为例进 行了后续 的功能性实验。这部力作对文学有几个在b细胞中生成对精氨酸有反应的cCREs的综合图谱是一个非常有用的资源，因为它缩小了对T1D的分子发病机制进行科学探究的空间，使其成为单细胞类型和特定免疫调节条件下的发病机制。T1D基因组数据的整合特别强大，因为它可以帮助选择被认为是因果关系而不是风险HLA单倍型赋予的自身免疫易感性的结果的区域。最后，表达数据和CRISPR基因组筛选可以产生选择的效应子转录本作为生物单元，其转介由相关致病等位基因引入的遗传风险，从而为功能探索和潜在药物靶标鉴定提供手柄。尽管对所采用的实验系统（三种选择的细胞因子和EndoC-bH 1细胞系）提出了适当的警告，但本研究可作为从遗传研究中产生机制见解的一般范例。这两篇与糖尿病相关的论文成功地说明了人们如何能够严格地穿越从相关变异到分子功能的艰难道路，开始实现期待已久的基因组发现的承诺。7申报利益提交人声明没有利益冲突。引用1. 加德纳，E.J.，Kentistou，K.A.，Stankovic，S.，洛克哈特，S.，惠勒，E.，戴，弗·罗，克里森，2细胞基因组学2，100230，2022预览会开放获取N.D.，新泽西州韦勒姆，Langenberg ，C.，O'Ra- hilly，S.，等（2022年）。IGF 1 R中的破坏性错义变异暗示了IGF-1抵抗在2型糖尿病病因学中的作用。细胞基因组学2，100208。https://doi.org/10.1016/j的网站。xgen.2022.100208。2. Benaglio，P.，Zhu，H.，Okino，M. L.，杨，J.，埃尔-加马尔河，Nariai，N.，Beebe，E.，Korgaonkar，K.，Qiu，Y.，中国农业大学出版社，多诺万，M.K.，等（2022年）。1型糖尿病风险基因介导胰腺β细胞存活对促炎细胞因子的应答。细胞基因组学2，100214。网址：//doi.org/10.1016/j.xgen.2022.100214。3. Griffin，S.（2022年）。糖尿病精准医疗：潜力巨 大 ， 陷 阱 和 危 险但 还 没 准 备 好Diabetologia65，1913-1921.https://doi.org/10.1007/s00125-022-05782-7.4. Nauck，文学硕士，Quast，D.R.，Wefers ，J.，还有梅尔J.J. （2021年）。GLP-1受体激动剂在2型糖尿病治疗中的应用-最新技术水平代谢物。46，101102 。 https://doi.org/10.1016/j 的 网 站 。molmet.2020.101102。5. Claussnitzer ， M. ， 和 Susztak ， K. （ 2021年）。从人类基因发现中深入了解代谢疾病。遗传学趋势三十七岁，1081-1094.https://doi.org/10.1016/j.tig。2021年7月5日6. 里奇，S. S.，埃利希，H.，和Concannon，P.（2018年）。1型糖尿病的遗传学美国糖尿病，C.C. Cowie，S. S. Casagrande，A. Menke，文学硕士西塞尔，理学硕士 Eberhardt ，J.B.Meigs ， E.W. 格 雷 格 ， W.C. Knowler ， E.Barrett-Connor和D. J. Becker等人，eds.7. Guttmacher ， A.E. ， 和 Collins ， F.S. （ 2005年）。实现基因组学在生物医学研究中的前景 。 JAMA294 ， 1399-1402. 网 址 ： //doi.org/10.1001/jama.294.11.1399。Cell Genomics2，100230，December 14，2022 3