褪黑激素在神经精神疾病中的神经保护作用及机制：临床前和临床文献的证据

埃及基础科学与应用科学杂志3（2016）203主办方：评论文章褪黑激素在神经精神疾病丹麦语Mahmood*，Bala Yauri Muhammad，MahfoudhAlghani，Jamir Anwar，Nasra el-Lebban，MohammadHaider沙特阿拉伯卡西姆大学Unaizah药学院药理学毒理学系A R T I CL EI N F OA B S T R A C T文章历史记录：接收日期：2016年2月17日接收日期：2016年6月1日2016年7月2日接受2016年7月9日在线发布保留字：褪黑激素神经精神疾病帕金森氏病（帕金森病）褪黑激素是一种松果体神经激素，其分泌受昼夜节律变化的影响。在最近的过去，一些研究已经强调了几乎所有的生理功能的昼夜节律定时的普遍影响改变的/不足的睡眠-觉醒周期与生理失衡相关，生理失衡与各种障碍的发展有关，即抑郁、焦虑、精神病、注意力缺陷、睡眠剥夺等。褪黑激素及其氧化产物，即环状3-羟基褪黑激素、N1-乙酰基-N2-甲酰基-5-甲氧基黄嘌呤胺和N1-乙酰基-5-甲氧基黄嘌呤胺具有优良的抗氧化性能。褪黑激素越来越多的证据表明，除了强的抗氧化活性之外，褪黑激素是一种多效性调节分子，其通过所有三种褪黑激素受体（即MT1、MT2和MT3）协调多种功能。例如，MT2受体激动剂活性归因于神经保护、催眠和抗焦虑特性，而MT1和MT2激动剂活性与阿戈美拉汀的临床功效相关。第三种褪黑激素受体已被确定为醌还原酶（QR）2，一种参与解毒的酶。MT3激动剂在临床前研究中具有很强的抗炎作用.总之，从临床前和临床文献中收集的证据表明，褪黑激素具有强大的抗氧化活性和多种多样的多效性机制，可在多种神经精神疾病中发挥潜在的神经保护作用。然而，仍然缺乏具有高选择性和特异性以精确靶向任何特定神经精神障碍的褪黑激素能配体，对于这些特定神经精神障碍，目前临床上可获得的治疗选择有限。© 2016曼苏拉大学.由Elsevier B. V.制作和托管。这是一个CC BY-NC-ND许可证下的开放获取文章（http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/）。*通讯作者。电子邮件地址：ma. qu.edu.sa;danishmahmood2000@gmail.com（D.Mahmood）。http://dx.doi.org/10.1016/j.ejbas.2016.07.0012314- 808 X/© 2016曼苏拉大学。Elsevier B. V.制作和托管这是CC BY-NC-ND许可证下的开放获取文章（http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/）。可在www.sciencedirect.com在线获取ScienceDirect杂志主页：http://ees.elsevier.com/ejbas/default.asp204埃及基础科学与应用科学杂志3（2016）2031.介绍褪黑激素（N-乙酰基-5-甲氧基色胺）被认为是人类的计时机器，也被称为黑暗激素。它具有时钟和日历功能，使人体适应昼夜变化，昼夜变化影响人体生理和呼吸的24小时节律。1958年，Lerner及其同事在哺乳动物松果体细胞中分离并化学表征了褪黑激素[1]。最近，由于褪黑激素参与许多生理和行为功能，如睡眠-觉醒周期、激素分泌、体温调节和其他生理事件，褪黑据报道，褪黑激素还可调节摄食、能量代谢、自由基清除、免疫、脉管系统维持、炎症、癌细胞增殖、生殖、生长和发育以及衰老[3]。1.1.褪黑素与视交叉上核视交叉上核（Suprachiasmatic nucleus，SCN）是位于视交叉正上方的下丘脑前部的一个小区域，被称为主昼夜节律起搏器或哺乳动物的中枢生物钟，负责控制昼夜节律。SCN的活性受时钟基因的表达SCN的信号沿多突触通路传播，涉及复杂的下丘脑内连接，通过调节褪黑激素分泌来控制昼夜节律[4]。光激活光敏的、含黑视蛋白的视网膜神经节细胞，其对短波长可见光敏感，并通过视网膜下丘脑束（RHT）将信息直接传达给SCNRHT时神经元轴突释放谷氨酸和垂体腺苷酸环化酶激活多肽（PCACP），介导SCN中时钟基因的表达SCN内的抑制性投射（γ-氨基丁酸神经元）直接向下丘脑室旁核（PVN）投射。室旁核中的神经元细胞激活中间外侧细胞柱的节前神经元，其控制对松果体的交感神经输出，调节松果体分泌褪黑素[5褪黑激素主要由松果体从氨基酸色氨酸产生在肠、哈氏腺、骨髓、上皮毛囊、皮肤、视网膜、唾液腺、血小板、淋巴细胞和发育中的脑中也产生少量的褪黑激素，但是来自除视网膜之外的这些松果体外部位的褪黑激素的生理意义去甲肾上腺素（NE）是参与调节褪黑激素合成限速酶芳烷基胺N-乙酰转移酶（AANAT）的主要神经递质。NE刺激褪黑素的合成和释放有两条途径。第一个是β1-肾上腺素能/环磷酸腺苷（cAMP）/蛋白激酶A（PKA）激活，第二个涉及α1-肾上腺素能/钙[Ca 2+]途径。β1受体的激活增加细胞内cAMP浓度，导致cAMP依赖性PKA的激活。升高的cAMP水平和PKA活化对于AANAT的刺激都是关键的。第二，α 1受体的激活，Tors通过从细胞内储存释放钙离子，随后钙离子流入松果体细胞，导致细胞内钙浓度（[Ca 2+] i）增加[8]。氨基酸色氨酸是褪黑激素合成的前体，被松果体细胞积极吸收，羟基化和脱羧化为5-羟色胺。在白天，松果体细胞中的5-羟色胺被储存，并且对于酶（单胺氧化酶和褪黑激素形成酶）保持不可用，否则酶将作用于5-羟色胺。随着黑暗的开始，到松果体的节后交感神经流出增加，这导致NE的释放，并且随后松果体细胞上的肾上腺素能受体的激活导致储存的5-羟色胺变得可用于细胞内代谢。褪黑激素由5-羟色胺代谢成两个步骤产生，这两 个步骤由AANAT或5- 羟色胺N- 乙酰转移 酶（SNAT）和羟基吲哚-O-甲基转移酶（HIOMT）或乙酰5-羟色胺N-甲基转移酶（ASMT）催化。5-羟色胺通过AANAT的N-乙酰化产生N-乙酰5-羟色胺（NAS），NAS通过HIOMT的O-甲基化，最终产生褪黑素（图1）[8，9]。1.1.1.褪黑素受体褪黑激素通过MT1和MT 2褪黑激素受体介导生理效应，MT 1和MT2褪黑激素受体是特异性G蛋白偶联受体。据报道MT1受体对百日咳毒素敏感，而MT2褪黑激素受体对霍乱毒素敏感。MT1和MT2受体在中枢神经系统（CNS）中表达，包括海马、腹侧被盖区和SCN。此外，MT1受体还在视网膜、卵巢、睾丸、乳腺、冠状动脉、胆囊、主动脉、肝脏、肾脏、皮肤和心血管系统中表达，MT2褪黑素受体在视网膜和人垂体中表达[8，10]。褪黑激素介导的细胞内信号转导涉及腺苷酸环化酶（AC）、磷脂酶C（PLC）、鸟苷酸环化酶（GC）、环磷酸鸟苷（cGMP）以及钙和钾通道活性的改变[8，10，11]。与MT 1受体活化相关的生理反应包括调节神经元放电、动脉血管收缩、癌细胞中的细胞增殖、生殖和代谢功能[10]，MT2受体相关的生理反应包括SCN中神经元放电的相移循环节律、抑制视网膜中多巴胺释放和动脉床中白细胞滚动、诱导血管舒张和增强免疫反应[11]。另外两种蛋白质也被报道为褪黑激素受体或褪黑激素受体调节剂。还鉴定了第三种褪黑激素受体MT3，其结合醌还原酶2（QR2）。GPR50是另一种褪黑激素相关蛋白，与人MT1和MT2受体具有45%的相似性。GPR50不直接与褪黑激素结合，但它影响褪黑激素与MT 1受体的结合[12]。GPR50的缺失与精神疾病如双相情感障碍和重度抑郁症有遗传联系[13]。1.1.2.褪黑激素代谢褪黑激素的代谢（图 2）主要在细胞色素P450家族1亚家族A多肽1（CYP1A1）和细胞色素P450家族1亚家族B多肽1（CYP1B1）的帮助下在肝细胞中发生。然而，据报道，CYP1A2和在某种程度上，CYP2C19，主要是响应，205埃及基础科学与应用科学杂志3（2016）203图1AANT：芳烷基胺N-乙酰转移酶; cAMP：环腺苷一磷酸; HIOMT：羟基吲哚-O-甲基转移酶; PKA：蛋白激酶A.可用于肝细胞对褪黑素的血浆清除。在人类中，褪黑激素主要代谢为6-羟基褪黑激素，其进一步与硫酸盐结合并经尿液排泄[14]。此外，褪黑激素通过CYP 1B 1肝外代谢为6-羟基褪黑激素，CYP 1B 1具有显著的肝外分布，在肝细胞中未显示显著表达。褪黑激素[I]的常见代谢途径首先涉及6-羟基化为6-羟基褪黑激素[II]，其硫酸化为6-硫酸氧褪黑激素[V]，其次涉及6-羟基化为6-羟基褪黑激素[II]，其硫酸化为6-硫酸氧褪黑激素[V]。O-去甲基化为NAS [III]，NAS [III]进一步与其硫酸盐[VI]和葡糖苷酸[VII]结合，并经尿液排泄。次要途径涉及脱乙酰化为5-甲氧基色胺[IV]，其可进一步代谢为一系列次要代谢物，包括皮诺林、蟾毒烯碱、N，N-二甲基色胺和血清素，其在血清素-褪黑激素循环中充当褪黑激素产生[I]的前体[14]。由褪黑激素氧化产生的其它重要代谢物包括环状3-羟基褪黑激素、N1-乙酰基-N2-甲酰基-5-甲氧基kinuramine（AFMK）和N1-乙酰基-N2-甲酰基-5-甲氧基kinuramine（AFMK）。硫酸化氧化脱乙酰缀合+图2AFMK：N1-乙酰基-N2-甲酰基-5-甲氧基庆大霉素; AMK：N1-乙酰基-5-甲氧基庆大霉素。6-硫酸氧褪黑激素（V）6-羟基褪黑激素（II）6-甲氧基色胺（IV）多种产品，例如，匹诺林，sebufotenine，5-羟色胺，N，N-二甲基-5-甲氧基色胺氧化产物，环状3-羟褪黑激素、2-羟褪黑激素、AFMK和AMKN-乙酰羟色胺（NAS）（II）NAS硫酸盐结合（VI）NAS的葡糖苷酸结合（VI）6-羟基化褪黑激素（I）O-去甲基化206埃及基础科学与应用科学杂志3（2016）2035-甲氧基kinuramine（AMK）。AFMK通过吡咯环裂解、髓过氧化物酶、吲哚胺2，3-双加氧酶和各种非酶氧化剂形成[14]。2.褪黑激素在各种神经精神疾病中的作用褪黑激素受到广泛关注，因为已经观察到患有神经精神障碍的患者通常具有异常褪黑激素分泌，并且许多神经精神障碍包括焦虑、抑郁、失眠、发作性睡病、癫痫、精神分裂症、帕金森病（PD）和阿尔茨海默病（AD）具有紊乱的最近关于褪黑激素使用的综述表明MT2褪黑激素受体褪黑激素治疗几种神经精神疾病的潜力可能是由于其多效性生物学效应，其中一些是通过激活MT受体介导的，而另一些是由于保护核和线粒体DNA免受反应性氧化物质的强抗氧化活性。AFMK和AMK是具有优异的自由基清除活性的褪黑激素副产物[19]。据报道，AMK可抑制活性氧和氮物质，是一种线粒体调节剂、环氧合酶-2的下调剂、环氧合酶、神经元和诱导型NO脱氢酶的抑制剂，是一种比褪黑激素更好的羟基自由基清除剂[20]。褪黑激素具有诱导细胞凋亡和阻滞细胞周期、抗转移和抗血管生成、抗炎和抗氧化作用，因此具有多种治疗作用。此外，据报道褪黑激素通过上调Nrf2（一种控制抗氧化蛋白表达的蛋白质）使异生物质和内生生物质化合物解毒，并且最近被报道为蛋白酶体的抑制剂参与睡眠启动、血管扩张控制、肾上腺功能、抗兴奋作用、免疫调节（包括抗炎特性）、抗氧化作用以及影响线粒体电子通量和线粒体生物发生的能量代谢，有助于褪黑激素的神经保护作用[21]。2.1.焦虑和惊恐障碍几项研究报告了褪黑激素在焦虑和恐慌症中的有希望的治疗作用[22-26]。最近的一项研究表明，褪黑激素可以增加丁螺环酮对焦虑的几个参数的有益作用，包括小鼠中应激诱导的焦虑样行为和氧化损伤的固定[22]。在夜间给予褪黑激素长期改善了小鼠中应激诱导的行为障碍，特别是认知功能障碍和抑郁表型[23]。单独使用褪黑激素和阿戈美拉汀作为抗焦虑药物无效，但联合使用抗焦虑药物时，药物的功效[24]。在临床研究中已经报道了褪黑激素术前用药对减少手术焦虑和恐惧的有益作用[25在接受白内障手术的患者中，舌下褪黑激素术前用药可降低焦虑评分，并为医生提供良好的手术条件[25]。据报道，术前使用褪黑素在减轻术前焦虑方面与苯二氮卓类药物具有相似的疗效，对精神表现和睡眠-觉醒周期的作用最小。因此，褪黑素可作为苯二氮卓类药物的替代药物，用于治疗术前焦虑，短期使用无显著不良反应[26，27]。最近的另一项研究表明，口服或舌下褪黑激素术前用药在减轻成人术前焦虑方面与咪达唑仑标准治疗相似[26]。此外，褪黑激素还被报道具有阿片样物质节省作用，并且还降低眼内压。因此，melato- nin也可用于预防术后谵妄[27]。对已发表数据的综述报告了阿戈美拉汀治疗广泛性焦虑症的临床疗效。然而，目前评价阿戈美拉汀在广泛性焦虑症中疗效的试验很少，需要对较大样本和治疗其他焦虑症（如惊恐障碍、社交焦虑障碍、强迫症和创伤后应激障碍）的随机、安慰剂对照研究，最近，Patel和Kurdi[29]在一项临床研究中比较了口服褪黑激素和口服咪达唑仑对术前焦虑、认知功能和精神功能的影响口服褪黑激素，0.4 mg/kg显示出与口服咪达唑仑相当的抗焦虑活性，而未观察到咪达唑仑治疗对一般认知和精神功能的损害[29]。2.2.偏头痛偏头痛主要是一种头痛疾病，其特征在于与胃肠道、神经系统和自主神经症状相关的头痛的反复发作。有证据表明，褪黑素能系统可能在偏头痛的发病机制中起重要作用。此前在2011年，Tabeeva等人[30]报告阿戈美拉汀可能用作偏头痛的预防性治疗。阿戈美拉汀因其特定的作用机制和与褪黑激素的相似性，已被报告为预防偏头痛的新型治疗选择。2013年，Guglielmo et al.[31]报告了2例使用阿戈美拉汀成功治疗偏头痛患者的病例;1例患者伴发抑郁症，而另1例患者无伴发抑郁症。最近，Plasencia-García等人[32]介绍了一个病例系列，其中包括6名因复发性重度抑郁症[美国精神病学会精神疾病诊断和统计手册IV文本修订版（DSM-IV-TR）]就诊的门诊女性患者，在评估所有患者均患有偏头痛20年，每月发作近4次（基于国际头痛协会2004年的诊断标准），207埃及基础科学与应用科学杂志3（2016）203根据视觉疼痛量表（VAS），疼痛强度超过9。所有患者均接受阿米替林、β受体阻滞剂和托吡酯作为头痛的预防性治疗，由于缺乏反应或不良反应而停止。最初，阿戈美拉汀的剂量为25 mg，用于治疗抑郁发作，由于治疗8周后缺乏缓解，4例患者的剂量增加至50 mg/24小时。抑郁发作缓解（MADRS 1.16 ± 1.16），偏头痛发作频率显著降低（从4次至10次）。<1次/月）和4个月后的攻击强度（从9次到2次）患者报告说，从治疗的第一个月开始，发作频率显著Guglielmo等人在所有这些病例中，将改善归因于阿戈美拉汀治疗，因为尽管抑郁症状缓解，但患者对过去用其他抗抑郁药治疗偏头痛发作无应答因此，可以假设阿戈美拉汀的疗效可能与褪黑激素激动作用和5-HT2C拮抗作用之间的协同作用有关。然而，需要进一步的研究来阐明特异性抗偏头痛反应中涉及的确切病理生理学和神经化学机制[31]。2.3.癫痫尽管有先进的药物可供使用，但癫痫的治疗仍然是一个挑战，因为首先，很大一部分患者显示出耐药性[33]，其次，与多种药物处方相关的依从性和药物相互作用差，以及担心某些处方药物会加重癫痫发作，导致癫痫无法完全治愈。越来越多的文献报告称，褪黑素可能在治疗耐药性和其他难治性癫痫类型中发挥重要作用[34，35]。褪黑激素能通过血脑屏障，降低多巴胺能，增强γ-氨基丁酸（GABA）的神经传递，在动物研究中，据报道，褪黑激素给药可抑制听源性和电性癫痫发作，并减少戊四唑诱导的惊厥，包括毛果芸香碱、L-半胱氨酸和红藻氨酸盐引起的惊厥[34]。据报道，褪黑激素的副产物犬尿烯酸具有内源性抗惊厥以及自由基清除和抗氧化活性。在研究高浓度褪黑素对大鼠海马脑片去甲肾上腺素释放及褪黑素对兴奋性突触后电位影响的实验中，发现褪黑素对神经递质释放有抑制作用，其机制可能与阻断电压敏感性钙通道有关在匹鲁卡品诱导的癫痫模型中，褪黑激素给药可长期减少癫痫持续状态动物的自发性癫痫发作次数和细胞损伤[35]。在其中一项研究中，Moeizi et al.[36]研究了褪黑素和胍丁胺（一种具有抗惊厥特性的生物胺）对戊四唑诱导的小鼠阵挛性癫痫发作模型中癫痫发作易感性的相互作用，还使用Luzindole（一种MT1/2受体拮抗剂）和Prazosin（ 一 种MT3 受 体 拮抗 剂 ） 研 究了 褪 黑 素 受体 的 参 与。Luzindole （ 2.5 mg/kg ） 可 显 著 阻 断 褪 黑 素 （ 40 和 80mg/kg）的抗惊厥作用，但哌唑嗪无此作用MT1/2受体可能参与褪黑素的抗惊厥作用。有效剂量（80mg/kg）和无效剂量（20 mg/kg）的褪黑素的抗惊厥作用可被胍丁胺（5 mg/kg）所增强。这表明褪黑激素在降低小鼠戊四唑诱导的癫痫发作阈值方面具有累加效应[36]。一项研究调查了褪黑激素治疗（10 mg/kg/天，稀释在饮用水中，8周）在癫痫发生过程中的作用，以及对小鼠模型中红藻氨酸诱导癫痫持续状态的影响[37]。研究结果表明，褪黑激素延迟了自发性复发性癫痫发作的出现，并仅在治疗期间降低了其频率。在癫痫大鼠中，褪黑激素治疗显示出积极的影响与多动，抑郁样行为在轻相，并在海马依赖性工作记忆的赤字的行为改变。褪黑素治疗可减轻癫痫大鼠海马CA 1区和梨状皮质神经元的损伤，提高海马5-羟色胺水平。然而，在癫痫持续状态后长期使用褪黑激素不能预防癫痫发生的发展，但能够减少慢性癫痫状态期间发生的一些有害作用[25，37]。此外，在一项涉及颞叶癫痫的红藻氨酸模型的类似研究中，在癫痫发生过程中褪黑激素的治疗预防了自发性高血压大鼠癫痫持续状态的此外，褪黑激素治疗能够减少神经元的冲击，特别是在海马和梨状皮质的CA 1区，并降低对照组和自发性高血压癫痫大鼠的海马5-羟色胺水平在自发性高血压大鼠中，长期给予褪黑素治疗癫痫持续状态可显著改善癫痫发作活动和神经元丢失，但癫痫诱导的行为异常未发生改变[38]。褪黑激素减少了慢性癫痫状态期间发生的一些变化。另一项研究报告称，给予褪黑激素可增强苯巴比妥的疗效[39]。根据动物研究报告，褪黑素抗癫痫疗效的可能机制是抑制神经递质释放（可能通过阻断电压敏感性Ca2+通道），可能通过一氧化氮/L-精氨酸途径进行介导[35，40]。因此，褪黑激素可以通过减弱癫痫持续状态诱导的损伤后并减少癫痫发作次数来发挥神经保护作用[41]。在临床研究中，报告了褪黑素治疗可使癫痫发作完全消失、缩短癫痫发作潜伏期[42]、改善癫痫发作严重程度[43]和控制惊厥发作[44]。2012年，Goldberg等人的一项试点研究[45]报道称，褪黑激素治疗在降低顽固性癫痫患者的日间发作频率方面是安全有效的已建议在癫痫发作患者中辅助使用褪黑激素一项临床研究报告了癫痫或复杂性热性惊厥儿童的褪黑激素血清浓度较低，外源性褪黑激素治疗可改善儿童的热性惊厥和癫痫[46];然而，最近的一项研究表明，褪黑激素不适用于患有惊厥性疾病的儿童[47]。根据动物和临床研究的文献，可以得出结论，褪黑激素具有抗惊厥作用。208埃及基础科学与应用科学杂志3（2016）203然而，目前还没有明确的证据证明其在癫痫中的任何即将使用2.4.抑郁症和情感障碍睡眠和昼夜节律紊乱是抑郁症的一个显著特征，在重度抑郁症中观察到褪黑激素分泌改变[48]。在倒班工人中，已报道异常褪黑激素分泌导致包括抑郁症在内的几种精神疾病一项临床前研究报告称，在小鼠悬尾试验中，褪黑激素和NAS治疗可缩短不动时间（抗抑郁活性的指标）[49]。 据报道，QR 2/MT3激动剂5-甲氧羰基氨基-N-乙酰色胺以剂量依赖的方式减少小鼠悬尾试验中的不动持续时间，而QR2/MT3拮抗剂哌唑嗪以剂量依赖的方式增加小鼠悬尾试验中的不动持续时间。QR2/MT3受体的调节与褪黑素的抗抑郁作用有关。因此，可以通过MT 3受体激动剂方法开发新的抗抑郁药[49]。其中一项研究评估了长期夜间褪黑激素治疗对慢性轻度应激（CMS）诱导的行为障碍的可能有益作用。在该研究中，注意到暴露于压力的小鼠在行为绝望测试中具有减少的体重增加、享乐缺陷、认知缺陷和降低的移动性。这些老鼠也表现出较少的焦虑。长期夜间给予褪黑激素可显著改善应激性脑功能障碍，即认知功能障碍和抑郁表型。总之，研究结果表明，褪黑激素对CMS诱导的行为变化（包括认知功能障碍）具有缓解作用，因此重申了其作为抗抑郁药的潜在作用[23]。2011年，Quera-Salvaet al.[50]报道，具有内在生物钟特性的抗抑郁药可以为抑郁症的治疗一项涉及14名抑郁症患者（5名：重性抑郁症和9名：双相情感障碍）和14名匹配对照的临床研究显示SCN中MT1受体增加。该研究表明，MT1受体表达增加可能与昼夜节律紊乱有关，并可能有助于褪黑激素或其激动剂在抑郁症中的疗效[51]。由昼夜节律紊乱引起的季节性情感障碍和情绪障碍可以通过生物钟药物、时间疗法或强光疗法进行治疗，褪黑激素及其激动剂具有生物钟效应，可以重置昼夜节律系统[50，52]。最近的一项系统综述和荟萃分析没有发现褪黑激素对抑郁症或抑郁症状具有治疗或预防作用的明确证据[26]。然而，一项随机、双盲、安慰剂对照试验研究了术后3个月给予6 mg/天剂量的褪黑激素对具有抑郁、焦虑、睡眠障碍、认知功能障碍和疲劳症状的乳腺癌患者的影响，结果显示抑郁症状减轻，围手术期睡眠效率和术后总睡眠时间增加[48]。阿戈美拉汀已被确定为一种具有褪黑素能（MT1/MT2）激动剂和5-HT2C受体拮抗剂特性的新型临床有效的抗抑郁药，并已被欧洲医学协会批准用于治疗成人重度抑郁症。电影局。尽管有证据显示阿戈美拉汀优于安慰剂和选定的抗抑郁药，但阿戈美拉汀的疗效仍存在疑问，因为仍需确定效应量的大小是否具有临床意义，样本特征是否与重度抑郁症的一般患者人群相关[53]。几项研究报告了在阿戈美拉汀恢复昼夜节律和缓解抑郁症状的作用中，褪黑激素能和多巴胺能受体之间的协同作用阿戈美拉汀对组胺能、肾上腺素能或多巴胺能受体无亲和力，表明其可能无传统抗抑郁药所显示的副作用[54，55]。在Taylor et al.[56]的一项综合Meta分析中，阿戈美拉汀的有效性中度高于安慰剂。阿戈美拉汀与安慰剂相比的效应量与其他市售抗抑郁药相似，并且在对照试验中显示出据报告，阿戈美拉汀是无法耐受标准抗抑郁药不良反应或禁忌使用标准药物的患者的合理治疗选择。鉴于阿戈美拉汀因此，需要进一步研究以发现具有褪黑激素活性的新化合物，并确认阿戈美拉汀在抑郁症中的疗效[56]。快感缺失是一种完全或部分丧失体验快乐目前，还没有明确的具体药理学方法来治疗抑郁症中的快感缺失。阿戈美拉汀对快感缺乏维度的疗效在治疗具有快感缺乏特征的重性抑郁症（MDD）中一项包括抑郁参数的临床研究，例如抑郁（汉密尔顿抑郁量表; HAM-D）和焦虑（汉密尔顿焦虑量表;HAM-A ） 症 状 、 快 感 缺 乏 （ Snaith Hamilton 评 定 量 表 ;SHAPS）和睡眠质量（Leeds睡眠评价问卷; LSEQ），显示阿戈美拉汀治疗在所有访视时HAM-D、HAM-A、SHAPS 和LSEQ均显著改善。该研究报告，在8周治疗期内，MDD患者对快感缺失的疗效显著高于5-羟色胺-去甲肾上腺素再摄取抑制剂文拉法辛，抗初步研究结果表明，阿戈美拉汀治疗快感缺失的疗效在目前可用的抗抑郁药中是新颖的[57，58]。另一项涉及28例双相情感障碍抑郁患者的临床研究报告称，阿戈美拉汀25 mg/天是一种有效且耐受性良好的辅助丙戊酸盐/锂治疗BD-II急性抑郁的药物[59]。在2013年的一篇综述中，De Berardis et al.[60]还强调了阿戈美拉汀MDD和快感缺乏的疗效。他们报告称，在快感缺乏方面，与文拉法辛相比，SHAPS评分明显降低，在阿戈美拉汀治疗MDD方面，与舍曲林的疗效相似，但优于文拉法辛和艾司西酞普兰与当前药物相比，阿戈美拉汀在副作用、安全性和可接受性方面阿戈美拉汀不会导致文拉法辛的性欲下降，在健康男性志愿者中，阿戈美拉汀的性可接受性优于帕罗西汀。此外，阿戈美拉汀组报告的任何原因的停药率更低209埃及基础科学与应用科学杂志3（2016）203而不是文拉法辛舍曲林和氟西汀此外，数据表明阿戈美拉汀与停药症状无关，即使这种潜在副作用需要进一步研究，特别是关于长期风险。阿戈美拉汀治疗6个月后复发的发生率显著较低[60]。最近的一项临床研究显示，阿戈美拉汀治疗对睡眠质量和觉醒时的警觉性具有早期影响，表明阿戈美拉汀可能是MDD急性期的有效抗抑郁药[61]。因此，可以预测，新型褪黑激素能化合物的开发将大大促进抑郁症的治疗。2.5.精神分裂几项研究报告了精神分裂症病理生理学中褪黑素的异常功能[62过去，褪黑激素分泌的改变与松果体钙化有关，松果体钙化的大小被用来检测精神分裂症的发展和预后。据报道，褪黑激素是精神分裂症的生物标志物，可用于识别患者的精神分裂症类型[62]。MT1和MT2褪黑激素受体已被报道为改善精神病症状的潜在靶点[63]。据报道，褪黑激素受体1A基因的启动子与精神分裂症之间存在重要联系，并且据报道，精神分裂症不和谐的单卵双胞胎中褪黑激素水平的变化更大[64]。精神病和梦，包括妄想、幻觉、奇异思维和知觉扭曲，有许多相似之处，导致了调节睡眠和觉醒的SCN可能参与精神分裂症发病机制的假设[65]。据推测，SCN功能改变可能通过几种不同的、不一定相互排斥的机制导致精神分裂症据报道，褪黑激素可预防抗精神病药物的代谢副作用。奥氮平诱导的啮齿类动物体重增加和内脏肥胖与血浆褪黑激素水平低有关，表明可能使用褪黑激素管理抗精神病药物引起的体重增加[66]。在精神分裂症中，长期使用苯二氮卓类药物治疗通常由于产生依赖性而出现伴随症状。据报道，褪黑激素可降低苯二氮卓类药物的摄入量[67，68]。控释褪黑激素制剂可能有助于撤销苯二氮卓类药物治疗，同时保持良好的睡眠质量。一项随机临床试验（NCT 01431092）正在评估褪黑激素在精神分裂症患者长期苯二氮卓类药物戒断治疗中的作用，结果正在等待中[69]。2014年，Modabbernia等人[70]报告了一项在48例符合奥氮平治疗条件的首发精神分裂症患者中开展的随机、双盲、安慰剂对照研究。患者随机接受奥氮平加褪黑激素3 mg/天或匹配的安慰剂治疗8周。人体测量和代谢参数以及在基线、第4周和第8周，使用阳性和阴性综合征量表（PANSS）评估精神症状。主要结果测量是第8周时体重相对于基线的变化36例患者至少有一次基线后测量。在第八周，与安慰剂相比，褪黑激素与体重增加、腰围增加和甘油三酯浓度显著减少相关。胆固醇、胰岛素和血糖浓度的变化在两组之间几乎保持相同据报道，褪黑激素组患者的PANSS评分比安慰剂组显著降低。未报告严重研究结果表明，在接受奥氮平治疗的患者中，短期褪黑激素治疗减轻了体重增加、腹部肥胖和高血糖症。它还可能为精神病的治疗提供额外的益处。因此，可以得出结论，在接受奥氮平治疗的精神分裂症首次发作患者中使用短期褪黑激素治疗可以预防代谢副作用，即体重增加、腹部肥胖和高血糖症。据报告，阿戈美拉汀对精神疾病具有良好疗效[52]。阿戈美拉汀由于其5HT2c受体拮抗作用，导致额皮质多巴胺能和去甲肾上腺素能通路中去甲肾上腺素和多巴胺的释放增强，从而间接刺激脑源性神经营养因子的释放[58]。最近的一项研究报告了精神分裂症中外周BDNF水平降低的令人信服的证据，这也得到了先前描述的精神病性障碍中脑BDNF表达降低的支持[71]。因此，阿戈美拉汀可用于治疗与精神分裂症相关的症状。进行了一项为期16周的开放标签初步研究，纳入了20名门诊精神分裂症患者（9名男性和11名女性），以评估阿戈美拉汀联合氯氮平治疗精神病的疗效[72]。本研究中使用的患者病情稳定，接受最高耐受剂量（平均剂量430 mg/天）的氯氮平单药治疗至少1年。但若患者有残留症状且简明精神病评定量表（BPRS）总分大于25分，则认为患者阿戈美拉汀增加氯氮平治疗显著改善PANSS以及第2周的总8. 在第16周，在PANSS评分、抑郁症状（用卡尔加里精神分裂症抑郁量表测量）和总体临床症状方面观察到显著差异。在第8周，仅在威斯康星卡片分类测验（WCST）“持续错误”的认知表现方面观察到显著差异，但在第16周，阿戈美拉汀治疗显著改善了Stroop任务的表现，并增加了WCST“持续错误”的改善。在终点时，完成试验的14例患者中有9例受试者（64.3%）对阿戈美拉汀联合给药有反应（定义为基线和随访评级之间PANSS总分降低>25%），无患者报告临床症状较基线恶化[72]。据报告，阿戈美拉汀-氯氮平联合用药耐受性良好。然而，最常见的不良反应是胃肠症状，头痛和过度嗜睡。210埃及基础科学与应用科学杂志3（2016）203需要更大的随机盲法对照试验;需要涉及大样本量才能得出任何确切的结论。因此，褪黑激素可以用作附加药物以增加药物在精神分裂症中的功效，减少代谢副作用并增加长期服用抗精神病药物的患者的预期寿命2.6.Obsessive–compulsive强迫症（ObsessiveCompulsiveDisorder，OCD）是一种常见的慢性神经精神障碍，以严重的持续性侵入性和干扰性思维（强迫）和重复性刻板行为（强迫）为特征，伴有明显的精神紧张和社会及职业功能障碍。强迫症的表现经常与焦虑或极度恐惧有关[73]。强迫症的发病机制仍知之甚少，但患者经常表现出激素失衡和睡眠期紊乱，提示昼夜节律失调。与健康对照组相比，还发现褪黑激素的24小时分泌减少，并且与强迫症症状的严重程度相关，特别是与强迫症相关。强迫症是一种去甲肾上腺素能系统功能紊乱，一项回顾性研究将强迫症与昼夜节律睡眠障碍联系起来，这种睡眠障碍被称为睡眠相位延迟综合征（DSPS）。强迫症患者通常表现为DSPS，这会导致白天过度嗜睡，导致社会和职业功能中断[73]。患有DSPS的患者通常比正常人晚睡觉和起床他们无法将睡眠时间提前，因此，社会和职业功能受到相当大的干扰[74]。据报道，给予外源性褪黑激素可治疗睡眠障碍，增加治疗效果，减轻复发，并防止强迫症患者发生共病精神疾病[75]。光和褪黑素在睡眠-觉醒周期调节中存在密切联系，提示外源性褪黑素和/或光疗法可能对伴有DSPS的强迫症患者有治疗作用。因此，褪黑激素可被开发为治疗强迫症和DSPS的药理学手段[74]。2011年，daRocha和Correa提交了一份病例报告，该病例报告涉及一名患有强迫症的成年男性患者，该患者对氯米帕胺治疗无反应，并且对利培酮或阿立哌唑也有问题。据报道，阿戈美拉汀治疗的增强可能通过昼夜节律的改善改善患者此外，氯米帕明和选择性5-羟色胺再摄取抑制剂是治疗强迫症的公认药物，但它们引起许多副作用，包括体重增加和性功能障碍，严重影响患者据报告，阿戈美拉汀不会引起临床上明显的不良反应，如体重增加和性功能障碍。在另一份病例报告中，一名22岁的女学生出现了严重的强迫症症状，其中包括清洗和检查手脚，以应对污染[77]。她的强迫症导致她的手皮炎，这种清洁/清洗和检查的强迫性行为严重干扰了她的社交活动。她正在接受包括氟伏沙明、文拉法辛、劳拉西泮和氯丙咪嗪在内的药物治疗，药物产生了一些副作用。患者睡前预先接受阿戈美拉汀25mg/天治疗，治疗2周后症状显著改善，无任何不良反应，随后剂量滴定至50 mg/天[77]。在另一项病例研究中，阿戈美拉汀加强艾司西酞普兰治疗成功治疗了一名患有严重治疗抵抗性强迫症的年轻女性患者[78]。2013年的另一项研究也强调了阿戈美拉汀的潜在抗强迫作用[79]。据报道，阿戈美拉汀的抗强迫作用通过5 HT2C拮抗作用和MT1/2激动作用介导[79]。因此，褪黑激素能药物可能是有前途的，并可能与现有的药物一起开发用于强迫症。2.7.帕金森帕金森据报道，超过70%的多巴胺能神经元死亡发生在首次症状出现之前，这使得该疾病的早期诊断和有效治疗非常困难[80，81]。左旋多巴（L-dopa）已被用于恢复多巴胺含量，不幸的是，这仅提供症状缓解，并且左旋多巴摄入还与某些长期促氧化剂损伤相关。帕金森病与褪黑激素之间存在显著相关性的第一个证据1-甲基-4-苯基-1，2，3，6-四氢吡啶（MPTP）是导致PD综合征的神经毒素，其引起不可逆的、严重的帕金森样体征，其特征在于在PD中观察到的所有特征，即，震颤、僵硬、运动缓慢和姿势不稳定。2005年，Mayo等人[80]总结了在PD的MPTP模型中涉及褪黑激素神经保护作用的所有潜在途径，该模型模拟了人类PD的大多数症状。MPTP穿过MPP+通过多巴胺转运体进入多巴胺能末梢，在多巴胺能神经元的囊泡或线粒体中蓄积，干扰电子传递链，产生氧化应激，最终引发多巴胺能神经元的凋亡。褪黑激素可能通过以下机制发挥保护作用：（1）清除大分子有害的活性氧化物和引发细胞凋亡，（2）通过阻断凋亡级联反应而发挥抗凋亡作用，（3）激活线粒体代谢，（4）通过抑制细胞凋亡而发挥抗凋亡作用。和（4）抗炎作用，通过阻断小神经胶质细胞活化或抑制酶如环加氧酶2和诱导型一氧化氮合酶产生促炎介质和一氧化氮，分别地。因此，褪黑激素在不同水平阻断促凋亡级联，防止引起帕金森病体征的多巴胺能神经元死亡。心磷脂是一种位于线粒体内膜的磷脂，211埃及基础科学与应用科学杂志3（2016）203是几种线粒体生物能量过程和运输蛋白正常运作所必需的心磷脂结构和酰基链组成的变化导致线粒体在包括PD在内的各种病理性功能障碍下异常工作。据报道，褪黑激素通过阻止心磷脂氧化来保护线粒体膜免受氧化还原损伤[83]。已知α-突触核蛋白（α-synuclein）参与PD的发生据报道，褪黑激素可防止α-突触核蛋白原纤维形成并使预先形成的α-突触核蛋白原纤维不稳定。它降低α-突触核蛋白诱导的细胞毒性，从而防止PD症状的进一步发展[84]。褪黑激素还显示出抑制原纤维形成、寡聚化和二级结构转变。据报道，褪黑激素在2013年的一项研究中，melato-nin显示出对黑质中突变体α-突触核蛋白诱导的损伤的神经保护作用[85]。2002年，Antolín et al.[86]开发了一种慢性实验模型来研究PD。他们给小鼠施用低剂量的MPTP，15 mg/kg体重，小鼠模型模拟人类PD的慢性病症。结果表明，褪黑素（500 μg/kg体重）可预防MPTP长期处理引起的神经元细胞死亡和损伤。Antolín和他的同事提出，褪黑激素可能是一种潜在的治疗药物，以防止疾病和/或其进展[86]。另一项对纹状体中6-羟基多巴胺（6-OHDA）部分损伤后长期接受生理浓度褪黑激素（0.4 μg/ml和4.0μg/ml）治疗（通过饮用水）的大鼠的研究也支持生理水平的褪黑激素对黑质纹状体系统中的帕金森病神经变性具有保护作用[87]。一项涉及单侧6-OHDA损伤大鼠和PD患者的研究表明，血清褪黑激素水平与PD严重程度相关研究发现，在PD动物和人类受试者中，早晨血清褪黑激素水平显著高于对照组[88]。另一项研究报告，长期口服褪黑素可改善6-OHDA诱导的神经毒性。与仅用L-DOPA治疗的动物相比，用褪黑激素和L-多巴治疗的动物在各种运动任务中表现良好，没有运动障碍[88] 。2012 年，Gutierrez-Valdez 等人[89] 和2014年，Yildirim等人[90]显示了褪黑激素在PD中的其他可能机制。他们报告称，褪黑激素可延迟6-OHDA诱导的神经毒性产生的细胞和行为改变，并通过增加Bcl-2蛋白（一种重要的抗凋亡蛋白）水平和降低PD中的caspase-3活性来预防多巴胺能神经元死亡[89，90]。在鱼藤酮诱导的动物模型中，鱼藤酮和褪黑激素组合显示出与Omi和Bax诱导的自噬抑制有关的神经保护作用[91，92]。在另一项研究中，多巴胺能神经元损伤后的长期褪黑激素治疗未改变运动功能，但在强迫游泳试验中产生抗抑郁样作用，并阻止了纹状体中鱼藤酮诱导的多巴胺减少，表明褪黑激素在PD中具有神经保护和抗抑郁样作用[93]。左旋多巴（左旋多巴）是一种公认的药物，减少PD的症状，但长期使用会产生严