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细胞资源存储对生物合成过程的影响
可在www.sciencedirect.com在线获取理论计算机科学电子笔记335(2018)91-112www.elsevier.com/locate/entcs最胖者的生存:细胞资源存储Guillaume Terradota,1,2 Andreea Beicab,3 Andrea Weißea,4Vincent Danosb,5a爱丁堡大学信息学院联合王国bD'epartement摘要细胞从环境中获取资源,并利用它们来推动决定细胞生长的生物合成过程。根据生物合成过程对细胞内资源可用性的响应程度,细胞可以建立不同水平的资源储存。 这里我们使用一个最近的数学模型的粗粒度机制,驱动细胞生长,研究细胞资源存储对生长的影响。我们表明,一方面,有一个成本与高水平的存储所造成的存储资源的损失,由于稀释。 我们进一步表明,另一方面,高水平的储存可以通过在从一种培养基过渡到另一种培养基的过程中增加生物质产量来使可变环境中的细胞受益。因此,我们的研究结果表明,细胞可能会面临贸易的基础上,他们的维护资源存储环境变化的频率关键词:代谢物,储存,机械细胞模型,进化策略,基因调控,细胞生理学1介绍生长中的细胞必须不断地平衡细胞外资源的摄取和生物合成过程的细胞内需求。根据它们如何协调吸收和消耗细胞可以适应积累,或存储,在-1感谢Ilias Garnier和Sebastian Jaramillo-Riveri。本文中报告的研究部分由ERC项目RULE/320823资助。2电子邮件:G.P.A. sms.ed.ac.uk3电子邮件:andreea. ens.fr4电子邮件:andrea. ed.ac.uk5电子邮件:vincent. ens.frhttps://doi.org/10.1016/j.entcs.2018.03.0101571-0661/© 2018作者。出版社:Elsevier B.V.这是一篇基于CC BY-NC-ND许可证的开放获取文章(http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/)。92G. Terradot等人/理论计算机科学电子笔记335(2018)91细胞外资源储存已被提出作为一种进化策略,以应付多变的环境,通过储存有利的环境时期的收益,以生存不利的。所谓的在没有一种策略可以在所有环境条件下表现最好的假设下,它解释了波动环境中多种反应的共存,并反驳了竞争排除原则,该原则指出,两个物种利用同一组资源不能在封闭环境中共存[13]。在这里,我们研究细胞约束如何影响细胞生长方面的各种存储策略的进化成功。为了生长,细胞必须执行不同的任务,每个任务由不同的蛋白质执行这些蛋白质可以粗略地分为酶,它们吸收细胞外资源并将其转化为生物合成前体,生物合成蛋白质,最值得注意的是负责蛋白质生产本身的核糖体图1)。已知细菌细胞根据其生长培养基调整其可用资源的分配以产生不同的蛋白质[8,14],这允许它们在给定(恒定)环境中最大化其生长速率[19,17]。先前的建模工作已经表明,在环境上移期间,即过渡到更有利的生长培养基期间,可以通过感测蛋白质合成的直接前体的浓度来获得重新分配细胞资源的接近最佳的控制策略(在生长速率最大化方面)[12]。因此,在我们对细胞储存的研究中,我们专注于蛋白质合成的直接前体资源。我们的分析基于最近的模型[22],该模型根据粗粒度细胞机制确定生长。所考虑的机制包括资源摄取和转化为细胞前体,以及后者如何促进蛋白质的生物合成和生长。重要的是,该模型从细胞分配资源生产不同类型蛋白质的方式来预测生长率。我们首先简要回顾一下[22]中的模型。然后,我们定义了化学反应网络(CRN)的通用标度变换,该变换允许调整一种化学物质的浓度,同时保持CRN在稳态的行为。我们将细胞模型中的这种缩放应用于蛋白质前体,以调整存储容量。 然后,我们继续表明,在我们的框架内,(i)我们的蛋白质前体的储存不利于指数生长速率,(ii)储存容量可以在几个数量级的磁场上调节,而不需要抑制指数生长速率,(iii)就生长减少而言,储存成本是条件依赖性的,并且在丰富的生长条件下更高(iv)在环境向上转变期间,储存导致更平稳的生理转变,并在这种转变期间增加生物量,以及(v)储存的进化益处随着环境波动的频率和幅度而增加G. Terradot等人/理论计算机科学电子笔记335(2018)91932审查细胞模型:在下文中,我们使用图1中所示的示意图重新审视[ 22 ]中的细胞生长模型。我们在附录B中提供了用于模拟的参数。 该模型概括了蜂窝资源的分配,Fig. 1.所考虑的细胞生长模型示意图(改编自参考文献[22])。四种类型的蛋白质被认为是:ET是转运蛋白,EM是代谢酶,R是核糖体和Q是管家蛋白,其功能是不占模型。 外部糖s通过转运蛋白et进入细胞,内化的糖si通过代谢酶em加工成蛋白质前体a,参见反应(r1,r2)。信使RNA(mRNA)是通过转录产生的,参见反应(r3,r4). 虚线箭头表示转录速率取决于a的浓度,但不消耗它。mRNAs m x竞争同一个核糖体库,并结合它们形成mRNAs-核糖体复合物c x,参见反应(r 5)。mRNA-核糖体复合物结合a产生蛋白质x,参见反应(r6)。生长速率被定义为细胞复制自身蛋白质的速率,参见反应(r7)。在不同的生长介质中发挥作用。14个模型变量的单位表示为:每10 -8单位的蛋白质质量的分子数。一个单位的蛋白质质量对应于蛋白质内聚合的一个氨基酸。四类基因的代表。管家蛋白质q,其功能在模型中没有表示,在不同的生长条件下约占细胞蛋白质质量的一半[19]。这种相对恒定的表达水平在模型中通过其基因表达的负性自动调节来实现核糖体r是唯一能够产生蛋白质的蛋白质,因此是复制质量所必需的我们现在展示在细胞模型中发生的不同反应及其相关的速率函数。94G. Terradot等人/理论计算机科学电子笔记335(2018)91.营养摄取:转运蛋白不能将细胞外的营养物质输入细胞。代谢酶m将输入的营养物质si转化为化学计量比为ns的代谢物a。化学计量表示培养基的质量,即a从s的产率。对ns的生物学解释是,它是细胞将环境中存在的营养物转化为蛋白质前体需要多少代谢步骤或合成代谢因子ns越高,需要的代谢功就越少。这在模型中转化为对于相同的代谢酶数目,来自si的a的运输和代谢反应分别写为:其中,νimp(t)s−→si,(r1)vcat(m)si−→ns·a,(r2)vtsν=t·,(f)ImpKt+s1vmsiv= m·。(f)第(1)款猫Km+si2转录:mRNA将遗传信息从DNA传递到核糖体。在模型中,每个基因x∈ {r,t,m,q}都有一种mRNAmx.设ωx为mx的转录速率,d为降解速率,假设对所有mx都相同。生产和消费通过以下反应描述−ω→xmx−→dmx(r3)(r4)ATP是大多数细胞过程的主要能量货币。据估计,转录的ATP成本比翻译低20倍[16]。RNA聚合酶是负责转录的蛋白质。在大肠杆菌中,它们的质量分数比核糖体小十倍[3]。我们假设与翻译相比,转录的成本可以忽略不计,无论是在能量成本还是蛋白质方面。因此,在模型中,转录被假定为没有任何成本:(i)不需要蛋白质来产生它们,(ii)它们的产生然而,mRNA转录速率取决于蛋白质前体的量α,如下所示:宽xω(a)=,<$x∈ {t,m,q},(f)xθx3+1个一ω(a)=wqqθq+1个一·I(q),其中I(q)=qKQ1αq.(f3)+1个G. Terradot等人/理论计算机科学电子笔记335(2018)9195←→kMB7为了适合测量核糖体质量分数和不同生长条件下生长速率的实验[19],核糖体的转录阈值θr必须满足θrθx,n∈{t,m,r}。因此,对于高值的蛋白质前体α,转录组的组成转变为容纳更多核糖体mRNA的组成。这种调节机制确保了生产和消费之间的平衡事实上,当a高时,它促进消耗过程(核糖体依赖性),当a低时,它促进生产竞争性结合:不同类型的mRNAsmx竞争相同的游离核糖体库r,以形成mRNAs-核糖体复合物cx。我们假设不同的mRNAmx对核糖体kb具有相同的结合常数,cx具有相同的解离常数ku:Kr+mxcxu(规则5)翻译:代谢产物a是合成新蛋白质的前体。mRNA-核糖体复合物cx消耗a以产生相应的蛋白x,并且在完成一个翻译反应后,mRNA-核糖体复合物cx解离成mx和r:cx+nx·a−ν→x r+ x+ mx.(规则6)这里nx表示产生一个蛋白质x所需的a的量,翻译速率νx为:v=cγ(a)γmax·, 其中γ(a)=,(f)xγx xnK6+1个一其中γ(a)是每个翻译核糖体的延伸速率(每个cx复合物每单位时间掺入的a),推导见[22]成长性:所有细胞内物质x由于以速率λ生长而被稀释,即xi−→λ - 是的(规则7)生长速率λ被定义为相对于指数生长细胞的典型质量M,每单位时间产生的蛋白质质量,或者换句话说,细胞复制其自身质量的速率λ=λxνx·nx。(f)第(1)款96G. Terradot等人/理论计算机科学电子笔记335(2018)91ΣΣ≥0≥0 → RDTj=1在稳态下,参数化质量M与总蛋白质质量之间的相等性被验证:M =xnx·x+ nr·xcx。3存储容量模型中的存储容量被定义为稳态下蛋白质前体量a的比例因子。 我们在这里提出了一个正式的定义,我们执行的缩放过程,以调整存储容量,而不影响细胞模型的行为。然后,我们展示了如何将这种缩放程序的反应后,不同类型的动力学速率函数:质量行动,米氏或希尔。我们还将缩放应用于[11]中发表的切换开关模型-一种合成的β基因调控网络,并表明它的行为与我们的分析所预期的定义3.1化学反应网络(CRN)是一个元组A=S,R,f,κ,其中:• S={S1,...,Sn}是物质的有限集合; CRNA的状态可以表示为物质浓度的多集合,由x =(x1,...,xn)∈Rn• R={r1,...,rr}是一组有限的反应,每个反应都是一对rj,(yj→YJJ)∈Zn0×Zn0(yj和YJJ 分别是消费和≥ ≥反应rj的生成向量)• f ={f1,...,fr}是描述反应的化学动力学的速率函数的集合;每个这样的函数fj由κj参数化,与反应rj相关联的反应速率常数的集合:fj(x;κj)表示反应rj的动力学定律(例如:mass action,Michaelis-Menten,etc)更准确地说,反应rj可以写成以下形式:yS,... y Sfj(x;κj)yJ S,... yJS.1j 1njn−→1j1njn定义δij=yiJj−yi j;Si∈S,rj∈R。然后给出了CRNA中物种Si在状态x通过:.dASi|xx x=xrδijfj(x;κj)定义3.2设A=S,R,f,κ∈ S是CRN,Si∈ S是我们想要的物种规模。定义dα,i :Rnn ,物种Si的状态扩张,作为≥0dα,i(x1,.,xi,.,xn)=(x1,.,αxi,.,xn)。然后一 是说到是可扩展沿着物质Si,如果反应动力学允许重标度,也就是说,如果对于R中的任何重标度因子α>0,并且对于R中的任何反应rj,存在κjj使得fj(x;κj)=fj (dα,i(x);κjj)。该条件确保了初始反应通量可以通过缩放包含感兴趣物质(Si)的反应速率显然,G. Terradot等人/理论计算机科学电子笔记335(2018)9197我我KM+xi1我nDTDTJκjKK速率缩放至κj=Ayij,s.t.反应动力学保持不变,如果Si不是r j的反应物,则不需要定标,可以简单地取κJj= κj。我们注意到,标度是由反应而不是反应速率参数化的在模型中,一个反应速率名κ出现在几个反应中,被标度的是κ在模型变量方面,它可以被解释为每个κj在反应rj中被局部定义,而不是全局定义(即,整个模型)。定义3.3设A=S,R,f,κ∈ S是一个CRN,它沿着物种Si∈ S是可伸缩的。我们定义A沿着物种Si的尺度为因子α,如下所示:A=λ S,R,f,κα,Si,R,f,κJ∈B,− − →其中,每个KJj满足def的条件。 3.2.CRN的多物种缩放可以通过沿着不同物种顺序地应用上述变换来实现。定理3.4设A=ε S,R,f,κε是沿Si∈ S可扩的CRN,B是根据定义3.3的变换进行缩放:α,SA−−→B . 然后又道:x=(x,.,x)∈R,∈S:. dASi|xx=. dBS|D(十)其他(1)定理3.4的证明直接通过定义1中的网络动力学定义和可扩展性条件获得。推论3.5如果A沿Si可伸缩,α,SA−−→B ,且x是A的稳态,则dα,i(x)是B的一个定态。我们注意到,定理3.4及其推论都不应被解释为意味着轨迹相似性,而是稳态等价性,如图10所示。二、我们现在展示如何将标度变换应用于最常用的动力学定律:• 如果反应rj具有质量作用动力学:fj(x;κj)=κj·xykj,则反应标度:fj(x;κj)=fj(dα,i(x);κjj)• 如果反应rj具有Michaelis-Menten动力学:fj(xi;vmax,KM)=vmax·xi,反应速率缩放到vmJax=vmax和KMJ=αKM,s.t. 反应动力学在缩放后ics仍然保持不变:fj(xi;vmax,KM)=fj(αxi;vmJax,KMJ )的方式• 如果反应R具有希尔动力学:f(x;v,n,K)=vmax·xn,反应j jiMaxhKn+xnhi速率缩放到nJ=n,vmJax=vmax和KhJ=αKh,s.t. fj(xi; vmax,n,Kh)=n≥0我α,i98G. Terradot等人/理论计算机科学电子笔记335(2018)91∅∗22:a- 是的dAb|(a,b) =f=k·a22好吧∗Σ∗|(a,b)=f−f=k−k·a1212A−→B121212绘制蛋白质浓度随时间的演变图20[A] 原始模型18[A]缩放模型[A] 2−同素性16[B]原始模型[B] 缩比模型141210864200 2 4 6 8 10时间(单位)图二、一个简单的CRN(A1)的仿真[A]B2 [B]A)及其沿物种A的缩放,因子为2. 正如我们的定理所述,s p e c−ie−s−B→的动力m−−i−c−s→保持不变。缩放物种的轨迹两个模型(原始模型和比例模型)表现出稳态等效性。fj(αxi;vmJax,nJ,KhJ). 在图中给出了一个具体的例子的结果缩放such率函数。3 .第三章。例3.6与定理3.4中使用的符号一致,考虑CRNA={a1,b},{r1,r2},{f1,f2},{k1,k2}>,反应式为:<和质量作用动力学:f1(k1)r1:−→af(a;k)r2−→b(E1)这意味f1(k1)=k1f2(a;k2)=k2·adAAADT构建体α,α=<{a,b},{r,r},{f,f},{kJ,kJ}>,其中:蛋白浓度∗G. Terradot等人/理论计算机科学电子笔记335(2018)9199:11∗22:a.αvJ=v3.532.521.510.50 10 20 30 40 50时间(分钟)图三. 缩放Hill动力学速率函数的示例:在将物质A缩放3倍之前和之后模拟拨动开关(模型改编自[11])。遗传切换开关是一个合成的、可调控的基因调控网络,由两个阻遏物:蛋白A和B,以及两个组成型启动子组成。每个启动子都受到阻遏物的抑制,阻遏物的mRNA是从相反的启动子转录的。蛋白质A和B的浓度用[A]和[B]表示。绘制的比率是重新缩放模型中蛋白质的浓度除以非重新缩放模型中相同蛋白质的浓度。正如预期的那样,重新缩放保留了[B]的稳态值(比率等于1),同时通过3是[A]的稳态值。注意,即使[A]和[B]的静止状态值通过重新缩放而被保留,但对于转换来说不一定是这种情况。 模型的描述和用于模拟的 参数 在附录A中给出。f(k′)r1−→a和质量作用动力学。R2Jf(αa∈;k′)−−→b然后我们可以用K1J来标度反应速率 =k1k2J =k2这是一个满足Eq。(一)定理3.4例3.7考虑与上述相同的两个CRN,但是对于哪一个反应r2遵循Michaelis-Menten动力学:f2(a);v,KM)=v·aKM+a(E2)再一次,用。KMJ=αKM,满足Eq. (一)比[A]缩放/原始比率[B]比例原始比∗100G. Terradot等人/理论计算机科学电子笔记335(2018)91Σ定理3.44代谢物储存减缓指数增长率增长模型中的存储容量:我们按照上一节中提出的方法调整蛋白质前体a的稳态浓度为方便起见,我们用α表示参比参数和浓度,即α= 1时的值。我们列出了反应速率,其中a是输入,并缩放参数,以保持模型(i) 通过翻译消耗a遵循Michaelis-Menten动力学,参见速率(f6)。下面的例子(E2),我们用y α来表示核糖体的亲和力:Kγ=α·Kγα。(ii) 转录速率ωx也遵循Michaelis-Menten动力学,参见速率(f3)。因此,我们通过y α来缩放转录阈值:θx=α·θxθ。我们证明,在指数增长时,标度{a=α·αχ,Kγ=α·Kγχ,θx=α·θxχ}保持模型的优点(i) 或者换句话说,平移c·γ(a)对a的消耗与存储容量α无关:a=α·ac· γmax =c·γmax,(2)Kγ射线+1个一个α·Kγε+1一其中c=xcx是核糖体-mRNA复合物的浓度,γmax是每个核糖体的最大翻译速率。(ii) 且每个基因x在指数生长时mRNA产生速率不随存储容量α而变:a = α·awx=wx.(三)θxθ+ 1一个α·θxθ+ 1一然而,并非所有的模型行为都被保留下来,因为完美的保留也需要重新调整增长率λ。然而,我们的增长率是模型的一个新出现的属性,由蛋白质的整体生产产生,并通过稀释来影响所有的细胞内物种。因此,在我们的分析中,以与上述参数相同的方式修改该速率是没有意义的,这些参数将影响不同过程的协调。速率λ由涉及模型中所有物种的许多反应共享。因此,λ的效应标度将传播到每个物种我们现在表明,物种标度表达式a=αa也可以被认为是G. Terradot等人/理论计算机科学电子笔记335(2018)91101MΣΣN作为系统在稳态时的一个突现性质,条件是M答:dadt=ns·vcat−γ(a)·c−λ·a= 0<$c·γ(a)=ns·vcat−λ·a(4)我们还知道:λ=c·γ(a)<$c·γ(a)=λ·M(5)从等式(4)和(5),我们推导出:λ(a)=ns·vcatM+a(六)这意味着增加存储容量α导致指数增长率的降低。假设Ma和Mαaα。因为:n·vn·vλ(a)=scats cat=λ(a)(7)M+aM+a和等式 (4)+ Eq. (7)aa·aQ我们注意到,M= 108是大的,1<是1 × 10。<只要Mα·a≥ 0,指数增长率就保持不变,模型中的其他变量也是如此。因此,只要Mα·a≥ 1,所有反应的均相轴保持不变, 具有稳定状态的蛋白质组成和指数增长率。注意,重新缩放的参数不受实验测量的强烈约束。事实上,它们最初是通过在不同生长条件下实验观察到的细胞生理状态(静止状态)拟合模型获得的[22]。因此,只要调节存储容量备注:在我们的分析中,到目前为止,我们假定a对质量没有贡献。 如果 我们假设不是这样,新细胞模型的总质量,称之为MN,写着:MN=M+a,其中M=xnx·x +nr·xcx是单元模型的质量,其中a对质量没有贡献。对于这样的模型,存储容量α对增长率λN的影响,参见等式(6),变成:λ=ns·vcat=ns·vcatMN+α·aM+2·α·a尽管这将在数量上改变调整存储容量的影响,但我们进一步领导的分析的定性结论可能保持不变。≈102G. Terradot等人/理论计算机科学电子笔记335(2018)91Σ高存储容量的成本:我们用c=xcx表示mRNA-核糖体复合物的总量。 我们可以根据资源a的比例来考虑储存成本,而不是用于生物质生产,而是通过细胞体积η(α)=λ·aα·a.(八)λ·a+γ·c M+α·a如果一个a分子在时间t0被投入到生物质生产中,则其对生长的贡献是1/M0,其中M0是为了复制整个细胞而投入的必要资源a的量。如果相同的α分子在稍后的时间t1>t0投入,并且如果生长速率为正,意味着在t1时细胞的质量为M1>M0,则一个α分子对生物质生长的贡献1/M1降低:1/ M11/M0。<因此,分子a在其产生后越早投入到质量的增长中,它对增长速率的贡献就越大,并且存储容量越高,a的产生和消耗之间的时间就越长。存储成本取决于环境的丰富程度根据我们的模型[22],培养基越丰富,在模型中由营养质量ns参数化,可用于转化的代谢物a的浓度越高。 这也通过实验观察到tRNA浓度的增加[9],导致核糖体翻译速率的增加[3,7,24,18,15]。从等式因此,根据公式(8),更高的α浓度增加了高存储容量的成本,也通过图4中的模拟示出。因此,丰富的环境对细胞施加了进化压力,使其具有较低的存储容量。我们已经证明,存储容量可以在几个数量级上进行调节,而不会显著影响我们的细胞模型的指数增长率。因此,细胞可以在该范围内调节它们的储存能力,以便在波动环境中最大化它们的生物质生产,而不损害它们在没有这些波动的情况下生产生物质的能力。在下一节中,我们将展示存储容量的变化如何影响我们的细胞模型生物质产量对环境波动的影响。5代谢物储存可以更快地适应环境波动存储容量会在环境过渡期间影响增长细胞根据它们生长的培养基来调整它们的资源分配。例如,在细菌中,核糖体含量随着培养基变得更有利于生长而增加[8]。这些调整是必要的,以适应不同生长条件下的生物量生产[19,22]。但是,蜂窝资源重新分配到不同的功能不是瞬时的,因为它受到限制G. Terradot等人/理论计算机科学电子笔记335(2018)9110310.90.80.70.60.50.40.30.20.104 56log7(log7)108 9 10图四、 在三种不同的环境下(ns = 0. 08,0。20比0 5)。我们用λ0表示当存储容量α= 1时对任意给定ns所得到的增长率。 相对增长率λ/λ0是给定存储容量α相对于α= 1时的增长率所获得的增长率。相对增长率随着存储容量α的增加而减小。细胞生长得越快,越多的存储对生长有害通过感知和调节不同过程的细胞机制,对环境过渡期间的生物质生产具有潜在影响[6,4]。一个常见的假设是,在进化的时间尺度上,细胞寻求随时间优化其平均生物量生产,这意味着它们也寻求优化不同生理状态之间的过渡动力学,使得生物量生产随时间最大化。我们通过考虑环境向上转移来分析环境转型期间的增长率。我们通过ns的瞬时变化来模拟上移。该参数代表了需要多少代谢步骤才能将环境中的营养素转化为蛋白质前体或培养基的合成代谢效率。从生物学的角度来看,将培养基突然转换为更高的ns值,是因为在加入生物质之前不需要大量代谢处理的营养物质(如氨基酸)突然被细胞所利用。我们的模拟表明,更高的存储容量导致从一种生理状态到另一种生理状态的平滑过渡(图5)。为了理解这种行为,我们接下来看看转录调节对资源a水平的敏感性。转录调节的敏感性随着储存而降低我们将转录调控的敏感性定义为σ(a)=dωx,xdan = 0.08Sn = 0.20Sn = 0.50S相对增长率:/0104G. Terradot等人/理论计算机科学电子笔记335(2018)91Q≈.2XXQ65432100 50 100 150 200 250 300轮班后时间[分钟]图五. λ0表示存储容量α = 1的模型在中等质量ns= 0时的增长率。12. 在t= 0之前,对于中等质量ns = 0,模型稳定增长。12.在t= 0时,介质质量从0偏移。12到ns = 0。5. 不同的线对应于具有不同存储容量的单元模型 黑线表示(理论细胞)使其内部组成瞬时适应新生长条件的行为。不同的存储容量会产生不同的增长适应动态:增加存储容量α会导致增长率在上移后更平滑的过渡。对于足够高的存储容量,转变前的稳定增长率严重受损(红线),如图4所示。并获得σ=wx·α·θxθ(α·θx<$+a)2,x∈ {t,m,r},σ=wq·α·θqQ.α·θ+a2·I(q)。只要M我们知道aaa,所以σwx·θxα·(θx<$+a<$)2,x∈ {t,m,r},σwq·θqQ·I(q)。因此,转录表达的敏感性随着存储容量的增加而降低。一个直观的解释是,尽管存储容量影响a的稳态浓度,但它不会影响其生产速率。相反,a相对于其当前浓度的积累或消耗速率正在降低,因此使得转录调节对a的波动不太敏感。=104=106=108即时适应相对增长率:/0G. Terradot等人/理论计算机科学电子笔记335(2018)91105B(t0,T,α)=B0·et0转录调节的高灵敏度导致环境上调期间的过冲调节:现在我们来看看在升档期间细胞模型的重新分配动态。我们看到,转录调节的高灵敏度,通过低存储容量值实现,导致两阶段调节:(i) a的净产量随着ns的增加而增加,图6C。这是由于随着营养质量的增加,产生的α ux线性增加,而核糖体mRNA复合物的消耗是饱和的,因此α的浓度增加,图6D。因此,细胞资源从代谢酶重新分配到核糖体:见核糖体浓度增加和代谢酶浓度降低,图6A B。(ii) 当a的浓度降低时,相对于代谢酶的核糖体浓度已经足够高,因此它在a的产生和消耗之间产生不平衡。a的浓度显著降低,导致资源从核糖体重新分配给代谢酶。一个有趣的类比是,对于低储存容量,在上移期间,转录调控表现得像一个bang-bang控制[20]:大部分可用资源进入核糖体生产(相对于指数增长),这导致核糖体过量,需要将大部分可用资源分配给代谢酶。这种行为之所以成为可能,是因为:• 将内部资源重新分配到不同的细胞功能不是瞬时的。事实上,分配是由不同mRNA之间对核糖体的竞争引起的。由于mRNA具有非零寿命,将mRNA生产重新连接到一种细胞功能不会导致mRNA重新分配到不同细胞功能的直接更新。这促使活体系统使用能够直接在翻译水平起作用而不仅仅是调节转录的转录后调节机制。• 蛋白质的产生也不是瞬间的。来自核糖体或代谢酶表达的转录调节的反馈需要时间,因此可能导致调节中的过冲过渡期间和指数增长期间生物量生产之间的权衡:设B(t0,T,α)为两个时间点t0和T之间的生物量生产,对于存储容量α,B0为时间t0时的生物量,则:,Tλ(α)·dt.106G. Terradot等人/理论计算机科学电子笔记335(2018)91CDtλ(α)·dtΔTλ(1)·dt2.62.42.221.81.61.41.21=1e2=1e4=1e6=1e81.21.110.90.80.70.60.80 50 100 150 200 2503000.50 50 100 150 200 250 3003x 1062.521.510.50-0.543.532.521.510.5-10 50 100 150 200 25030000 50 100 150 200 250 300轮班后时间[分钟]见图6。在t=0之前,对于中等质量ns = 0,模型稳定增长。12.在t=0时,介质质量从0偏移。12到ns=0。5.不同的线对应于具有不同存储容量的单元模型。(A)核糖体浓度相对于其上移前的浓度(B)酶相对于上移前浓度的浓度(C)浓度通量:da(D)log10相对于升档前的浓度我们将相对累积增长率δ定义为:δ=ln(B(t0,T,α))ln(B(t0,T,1))不=t0.(九)的t0相对累积生长速率测量在两个时间点t0和T之间,具有存储容量α的平均生长速率与具有参考参数(α= 1)的生长速率的偏离程度。请注意,这两者是通过B(t0,T,1)δ= B(t0,T,α).在图7中,我们看到在上移期间的更平滑的转变与增加的存储对指数生长速率的不利影响之间的权衡,即一旦细胞已经达到其对应于偏移之后的ns的生理状态时的生长速率 只要Ma,有利的是增加储存容量,以便在升档期间最大化生物质产量。当存储容量变得太高时,指数增长率开始急剧下降,因此[a]积累相对核糖体浓度log10(相对浓度)相对酶浓度一BDG. Terradot等人/理论计算机科学电子笔记335(2018)91107−从而抵消了在上移期间来自更高生物量生产的收益。因此,作为这种权衡的结果,电池可以调整它们的存储容量10.80.60.40.200 0.2 0.4 0.6 0.8 1相对指数增长率图第七章 菱形对应于从ns = 0开始的不同上移实验。12到ns = 0。5,用于将存储容量yα从Rom1增加到1010。 相对指数初始增长率是ns = 0时细胞模型的增长率之比。对于给定的存储容量α值与细胞生长速率的关系,当ns= 0时的模型5,α= 1。公式(9)中定义的相对累积生长速率是在t0= 20分钟和T = 100或T = 1000分钟时计算的。随着存储容量α的增大,相对指数增长率减小.代谢物存量增加带来的平稳过渡的好处是,在中等储存能力下,相对累积增长率最大6储存资源的进化压力取决于环境动态更剧烈的环境变化有利于高存储:到目前为止,我们只考虑了一种上移强度。我们现在考虑几种位移强度:ns,1−ns,0其中ns,0和ns,1分别是位移前后介质的质量。在图8中,我们看到上移越强烈,最大存储容量增加得越多频繁的环境波动有利于高储存:我们现在考虑波动环境,并通过τ = T −1定义环境偏移的频率。对于高频率,在过渡期间的增长获得的重要性相比,指数稳定状态的增长。 因此,最佳存储容量,即最大化累积增长的容量,因此随着环境变化的频率而增加。第九章T = 100分钟T =1000分钟相对累积增长率108G. Terradot等人/理论计算机科学电子笔记335(2018)91−××∗的t0的t01.41.210.80.60.40.200 2 4日志(二)6 8 1010见图8。某一给定存储容量α相对于α= 1时的累积增长率当上移更陡时,最大化以获得更大的存储容量。,Tλ(α)·dt/,Tλ(1)·dt为计算t0=20和T= 300分钟。 该模型从ns= 0移动。12到ns= 0。30,ns= 0。50且ns= 0。80.实验观察到E.大肠杆菌ATP浓度接近预测的储存能力,最大限度地提高生物质产量:活细胞如E. 大肠杆菌以ATP为主要能量货币。 ATP是 它是主要的蛋白质前体之一,因为它不仅是将分子组装成组成蛋白质的氨基酸所必需的,而且是在翻译过程中延长在生长缓慢的E. coli细胞中,ATP平均浓度为1. 54× 10−3 mol.L−1[23]。 在缓慢生长条件下,E. 大肠杆菌细胞约为1 × 10 −15 L [21]。氨基酸的数量,无论它们是否是蛋白质的组成部分,在一个缓慢生长的E。 coli细胞的最大活菌数为5。6108[3].细胞模型中的质量为108个氨基酸。因此,1 .一、54× 10−3· 1× 10−15·NA5五、六点零一分。7× 10个ATP分子/细胞模型质量,生长缓慢的E. coli细胞;其中NA= 6。02 1023是阿伏伽德罗常数。在大肠在大肠杆菌中,每个氨基酸的平均ATP成本约为25 ATP.aa-1[16]。每个细胞模型质量的ATP数量(以氨基酸成本当量计)为:1 .一、7× 10 53所以是7x10。 引人注目的是,这个数字接近于25蛋白质前体a=α·a,其在波动环境中最大化生物质产量,见图10。8、打。9,即104·aα·a 106·a,其中在缓慢生长条件下a1<<注意,当存储容量为α= 1时,α7讨论我们使用最近的细胞生长模型来研究资源储存水平如何影响细胞生长,从而对细胞施加适应性成本或收益我们相对累积增长率n = 0.30Sn = 0.50Sn = 0.80S最大生物量生产G. Terradot等人/理论计算机科学电子笔记335(2018)911091.41.210.80.60.40.200 2 4日志(二)6 8 1010见图9。当升档发生的频率τ降低时,对于较低的存储容量,一个给定存储容量α相对于α= 1时的累积增长率最大化。向上移位越频繁,最大化生物质产量的最佳存储容量就越高首先,对于通用前体(细胞所有各种能量和碳需求的集合),存在一个大的浓度窗口,其中生长速率在稳态下基本不变。这为选择性压力提供了一种重要的可能性,以驱动细胞明智地选择储存水平,从而在营养物质可用性和质量变化期间提取益处。事实上,我们发现,恒定的环境明显有利于低水平的资源存储(没有额外的适合性可以通过存储获得),而波动的环境显然有利于高水平的资源存储(额外的适合性可以通过存储获得,对稳定增长几乎没有不利影响)。此外,环境越有利于增长,存储成本似乎越高。这促使使用调节系统,根据生长条件调整存储容量。事实上,它已被证明在E。大肠杆菌的糖原合成蛋白(大肠杆菌中的主要储存分子)。大肠杆菌)在不良生长条件下上调[10]。我们的结论是从一个特定的细胞生长模型中得出的。在最近的一项研究中,研究了环境转变期间的细胞适应[12],该模型忽略了转录。这意味着蛋白质生产的速率立即适应蛋白质前体浓度。这种模型意味着蛋白质生产的适应时间更短,预计这将减少过渡期间低储存的负面影响,从而可能改变本文得出的结论。在这个更简单的模型中研究存储效应,看看它们是否在一定程度上仍然存在,这将是很有趣的。尽管如此,这突出了在研究波动环境中的进化交换时,考虑支持细胞适应的所有主要时间尺度我们的分析表明,细胞在维持资源储存方面面临着实际的贸易问题。定量模型,如我们在这里考虑的一个可以使用相对累积增长率= 300−1 [min−1]= 600−1 [min−1]= 2000−1 [min−1]最大生物量生产110G. Terradot等人/理论计算机科学电子笔记335(2018)91利用现有的关于代谢资源浓度的数据,对细胞物种的生态学进行逆向工程,其中大部分我们只在实验室条件下知道[2]。此外,虽然我们的分析是在单细胞生长模型上进行的,但所描述的机制可能适用于在资源波动和稀缺的环境中生长的任何系统。因此,类似的论点可以为观察到的亚利桑那沙漠植物生长能力和低资源耐受性之间的权衡提供机制基础[1]。引用[1] 安格特·A L.,P. Chesson,T. E. Huxman,D. L.功能权衡通过存储效应决定物种共存。等,PNAS10611641-11645(2009)。[2] 班尼特湾D、S. J. van Dien,E. H.金博尔,M。加奥河,巴西-地Osterhout,J. D. Rabinowitz,大肠杆菌中的绝对代谢物浓度和隐含的酶活性位点占有率,自然化学生物学5593[3] 布雷默河和P.Dennis通过生长速率调节细胞的化学组成和其他参数。,EcoSal Plus(2008).[4] Brunschede H.,H. Bremer和T. L.在大肠杆菌B/r中,营养转换后指数生长的建立:脱氧核糖核酸、核糖核酸和蛋白质的积累。等,Journal of Bacteriology129 1020[5]Chesson P., 可变环境中的多物种竞争,理论种群生物学(1994),227[6] 库珀·S 细胞分裂和DNA复制后转移到更丰富的培养基。等,Journal of Molecular Biology43 1[7] 达尔博湾G. 和R.Young,大肠杆菌B/r中β-半乳糖苷酶的合成时间作为生长速率的函数,生物化学杂志113[8] 丹尼斯·P和H. Bremer,Macromolecular Composition During Steady-State Growth of Escherichia coliB/r,Journal of Bacteriology119(1974),270[9] 董浩,C. G.库兰湖Nilsson,大肠杆菌在不同生长速率下tRNA丰度和密码子使用的共同变化。等,Journalof Molecular Biology260 649[10] 爱德华兹湾N.,P. Babitzke,M.卡希尔,M.I. Camach
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