医学信息学解锁26（2021）100747在生育药物设计中从大麻中鉴定出的作为TEX 11、DHCR 24和CatSper 1的新型抑制剂的植物化学物质的临床前预测OdunayoAnthonia Taiwo a，b，Oluwatosin Adebisi Dosumu a，Eniola OluwayemisiOni c，Victoria Omoyemi Akomolafe b，Sara T. 放大图片作者：Elazab d，SafaaQusti e，Eida M. Alshammarif，Gaber El-Saber Batihag，Oluwafemi Adeleke Ojoh，*a尼日利亚阿贝奥库塔联邦农业大学生物化学系b尼日利亚阿贝奥库塔克里斯兰大学生物化学系c尼日利亚阿贝奥库塔联邦农业大学微生物学系dMansoura大学兽医学院药理学系，Mansours，35516，埃及沙特阿拉伯吉达阿卜杜勒阿齐兹国王大学理学院生物化学系f沙特阿拉伯哈伊尔哈伊尔大学理学院化学系gDamanhour大学兽医学院药理学和治疗学系，Damanhour，22511，AlBeheira，埃及h Omu-Aran Landmark大学生物化学系，P.M.B.，1001，尼日利亚A R T I C L EI N FO关键词：植物化学物质计算机模拟5 H-萘并[2，3-c]咔唑A B S T R A C T在医学上，大麻在世界各地越来越受欢迎和接受，尽管公众对其合法性表示担忧。在大麻（Cannabis sativa）中发现了广泛的植物化学物质。这种植物使其易于用于治疗各种疾病或现有疾病的并发症。本研究的目的是利用计算机辅助设计，比较大麻植物中一些已报道的植物化学物质对三种男性生育相关蛋白：睾丸表达蛋白11（TEX 11）、阳离子通道精子相关蛋白1（CatSper 1）和24-胆固醇还原酶（DHCR 24）与克罗米酚（一种用于治疗不育症的选择性雌激素受体）的功效。这些蛋白质与不同程度的少精子症有关，是治疗方案中药物开发的潜在靶点。蛋白质建模，分子对接，诱导拟合对接模拟，ADME的XICITY，配体-蛋白质复合物的结合自由能的结果表明，大多数化合物的研究表现出值得称赞的结合亲和力。当与标准药物氯米芬相比时，5 H-萘并[2，3-c]咔唑和大麻色烯的结果在与主要氨基酸的结合和相互作用的自由能方面非常有利。我们认为，大麻色烯和5 H-萘并[2，3-c]咔唑都是有前途的治疗方法，应进一步研究用于治疗男性生育障碍。1. 介绍人类的生存取决于他们有效和高效地繁殖的能力。在男性中，这一生物学过程受到性行为和性表现、精子质量和射精的影响[1]。据报道，由于药用植物的广泛影响，一些草药和植物可以增强或抑制生育力参数[2] 。一 些 研 究 最 多 的 是 Carpolobia lutea[3 ， 4] ， Parquetinanigrescens[5，6]，Anemopaegma arvense，Erythroxylum vicenifolium[5，6]和Cannabis sativa[6，7]。ApproX iPhone4 百分之二十六点三 年轻 岁的成年人 18至 35使用目前，他们正在使用大麻或对它上瘾[8]。多年来，关于大麻消费对精子产生，性欲和性能的影响的一些相互矛盾的报告已经出现[6，7]。这些发现的差异可能归因于植物的多种植物化学物质，这些化学物质可能对生殖途径和酶具有累加或协同作用[ 9 ]。在大约20%的男性不育病例中，诊断为少精子症，一种由精液中精子减少定义的精子生成失败[9]。CatSper 1和TEX 11已被证明在这种疾病中调节精子发生、获能、超活化、顶体胞吐和有效的卵细胞受精[10]。* 通讯作者。电子邮件地址：oluwafemiadeleke08@gmail.com（O.A.Ojo）。https://doi.org/10.1016/j.imu.2021.100747接收日期：2021年7月26日;接收日期：2021年9月24日;接受日期：2021年9月24日2021年9月25日网上发售2352-9148/©2021的 自行发表通过Elsevier 公司这是一个开放接入文章下的CCBY-NC-ND许可证（http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/）中找到。可在ScienceDirect上获得目录列表医学信息学期刊主页：www.elsevier.com/locate/imuO.A. Taiwo等人医学信息学解锁26（2021）1007472图1.一、从大麻的GC-MS分析获得的化合物的3D结构和构型。DHCR24催化胆固醇和类固醇的生物合成过程，这是生殖激素的前体。它还保护细胞免受氧化应激诱导的凋亡。克罗米酚是一种非甾体选择性雌激素受体药物，口服用于治疗不孕症。它通过抑制24-脱氢胆固醇还原酶（DHCR 24）发挥作用。然而，有报告称，使用这种药物会产生严重的负面影响。仅举几例，恶心、潮红、肝毒性[12]、阴道出血和头痛[13，14]。虽然这些蛋白质参与精子发生，但很少或没有关于含有抗生育化学物质的蛋白质的计算分析的信息。因此，我们探索了大麻植物中植物化学物质[15]与这三种生殖蛋白的相互作用，并使用计算机分析与传统药物克罗米酚进行比较，以建立生育药物设计中可能的2. 材料和方法2.1. 蛋白质建模由于在蛋白质数据库储存库（http://rcsb.org），从Uniprot数据库（http：//uniprot，org）检索的蛋白质的Ffasta序列（表S1）用于通过上传靶序列在SWISS-MODEL上进行蛋白质同源性建模。SWISS-MODEL通过搜索具有高序列同一性的蛋白质模板并比对序列来模拟蛋白质的三维结构。2.2. 蛋白质精炼、优化和最小化制备从SWISS-MODEL检索的建模蛋白质以去除残基侧链之间的空间冲突、添加二硫桥、优化缺失的氢原子以及使用引物和帽末端填充缺失的侧链。我们使用OPLS3力场最小化蛋白质，将重原子转化为0.30均方根偏差（RMSD）。2.3. 结合口袋的网格文件生成和网站地图预测蛋白质结合口袋是非常重要的，因为它为配体结合提供了位置。因此，通过SiteMap（Schrodinger suite）构建蛋白质结合口袋，以借助于疏水性的更严格定义和距最近位点4 μ m处的作物位点图来检测排名靠前的潜在受体的结合位点。随后，用于定义氨基酸残基的网格文件O.A. Taiwo等人医学信息学解锁26（2021）1007473±图二. 显示与DHCR 24的结合位点内的残基相互作用的化合物的二维图。蛋白质结合口袋，并使用网格文件面板生成。2.4. 配体制备制备了包含从大麻植物提取物的GC-MS分析获得的化合物的手动策 划 的 文 库 化 合 物 的 结 构 （ 二 维 ） 从 PubChem 化 学 数 据 库（http://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov）下载并上传到Maestro的工作区（版本11.5）。制备化合物，通过Ligprep最小化以脱盐，产生互变异构体，使用Epik在pH 7.0 2.0下产生可能的电离状态，并使用OPLS 3力场产生32个配体[15]。2.5. 分子对接研究我们使用Glide EX tra-Precision（XP）模式作为评分函数，在网格文件定义的结合位点将制备的化合物与蛋白质对接。XP的对接和评分是一个更强大的O.A. Taiwo等人医学信息学解锁26（2021）1007474图3.第三章。 显示与CatSper 1的结合位点内的残基相互 作用的 化合物 的二维图 。计算程序，具有更长的运行时间和更昂贵的计算比标准精度（SP）对接。2.6. MM-GBSA用于计算结合自由能使用Prime MM-GBSA面板估计配体-蛋白质复合物的结合自由能（使用Prime中可用的MM-GBSA）[16]。MMGBSA量化能量最小化时的能量变化在配体和蛋白质的自由和复合状态之间。我们选择了原始MM-GBA面板和VSGB中的OPLS 3力场作为连续溶剂模型。我们保留其他选项作为默认模式。如下所述，结合能方程为：ΔGbind=ΔE+ΔGsolv+ΔGSA（ 1）ΔE=E复合物O.A. Taiwo等人医学信息学解锁26（2021）1007475见图4。 化合物与TEX 11结合位点内残基相互作用的二维图。（其中E复合物、E蛋白和E配体分别是蛋白-抑制剂复合物、蛋白和抑制剂的最小能量）。ΔGsolv= ΔGsolv （ 复 合 物 ） - ΔGsolv （ 蛋 白 质 ） - ΔGsolv （ 配 体 ）（三）ΔGSA=ΔGSA（复合物）（其中，ΔGSA是由于表面区域而对溶剂能量的非极性贡献。GSA（复合物）、GSA（蛋白质）和GSA（配体）分别是复合物、蛋白质和配体的表面能）。2.7. 诱导拟合对接（IFD）协议IFD是一种使用Glide和Prime中的细化模块来预测配体结合模式和受体中产生的结构变化的方法[17]。常规的分子对接程序允许柔性配体结合到刚性受体的催化位点IFD协议使对接过程比传统的对接更真实O.A. Taiwo等人医学信息学解锁26（2021）1007476图五、 柔性对接结果显示化 合 物 与 DHCR 24 的3D相互作用的 最佳姿势。2.8. 分子对接研究的验证我们通过Blasting DHCR 24的Fasta序列和CHEMBL的CatSper 1数据库服务器验证了本研究中的分子对接程序。从检索结果中下载化合物的生物活性及其IC50值。我们通过Microsoft EX cel编辑文件以消除没有pChEMBL值的条目。将化合物预修饰并对接至本研究中使用的相同蛋白质靶标。我们将相应的对接分数与pChEMBL值作图，得到r2斯皮尔曼相关性。 但是，我们没有验证TEX11因为它是一种新的蛋白质，在数据库服务器上没有IC50值的化合物的生物活性2.9. ADME分析分别通过SwissADME和PROTOX-II服务器的分子整合预测评估供试化合物的吸收、分布、代谢、排泄和毒性（ADMET）特性。3. 结果3.1. 蛋白质有效性测试建模的蛋白质的有效性，以确保其适用于计算机辅助药物设计（CADD）。 DHCR 24、CatSper 1和TEX 11 Fasta序列分别占13%、15%和27O.A. Taiwo等人医学信息学解锁26（2021）1007477见图6。灵活的对接结果显示了化合物与CatSper 1的3D相互作用。A）9，12-十八碳二烯酸; B）亚油酸; C）5 H-萘并[2，3-c]咔唑; D）大麻香豆素; E）大麻色素;F）吗啡喃-6-酮; G）屈大麻酚; H）Δ-9-四氢大麻酚; I）大麻酚; J）Sterigmatocystin; K）氯米芬。分别与用于用SWISS HOMOLOGY服务器建模的比对的原始细胞蛋白模板的同一性（表S1）。图S1显示了制备的蛋白质的Ramachandran图，其用于预测给定氨基酸的二级结构类型。此外，图S2中的蛋白质可靠性报告提供了比Ramachandran图更可靠和详细的蛋白质报告。3.2. 分子对接（滑动超精密对接）和相互作用概况图1显示了GC-MS化合物和标准化合物克罗米酚的三维结构。克罗米酚抑制24-脱氢胆固醇还原酶，是一种选择性雌激素受体抑制剂（DHCR24）。表S2显示了药物与蛋白质的分子对接结果。 图图2-4示出了图1的相互作用氨基酸。DHCR 24、CatSper 1和TEX 11与化学品。相互作用化合物显示与DHCR24 的 疏 水 相 互 作 用 与 CYS474 、 TYR475 、 MET 476 、 VAL 506 、TYR507、TRP216、PHE481、TRP482、PHE485、TYR490相似。作为化合物与DHCR 24之间的接触方式，形成了分子间相互作用，例如π-π堆积和H键（表S2）。图3描绘了化合物与CatSper 1的2D相互作用图。化合物9，12-十八碳二烯酸（Z，Z）和亚油酸与残基ARG 552之间形成氢键。其他化合物（包括GLU 477、ALA 470、GLN 467、ARG 543、GLU 473、LYS 468和ARG 552）与这些残基中的一个或多个形成氢键相互作用（表S2）。结果表明，TEX 11残基通过与9，12-十八碳二烯酸（Z，Z）（LYS 560）、亚油酸（ARG535）和5 H-萘并[2，3-c]咔唑（ARG 509）、大麻香豆素（ALA513）、吗啡喃-6-酮（ARG 535）的H-相互作用而稳定。O.A. Taiwo等人医学信息学解锁26（2021）1007478见图7。灵活的对接结果显示化合物的3D相互作用最好与TEX 11。A）9，12-十八碳二烯酸; B）亚油酸; C）5 H-萘并[2，3-c]咔唑; D）大麻香豆素酮; E）大麻色素;F）吗啡喃-6-酮; G）屈大麻酚; H）Δ-9-四氢大麻酚; I）大麻酚; J）Ster- igmatocystin; K）克罗米芬。一种（PHE 548、GLN 512）、屈大麻酚（LEU 544）、δ-9-四氢大麻酚（ALA 545）、大麻酚（LEU 544）和杂色曲霉素（GLU 518）。这些物质通过分子间H-键或π-π堆积的相互作用，除了疏水相互作用之外，可能是化合物与蛋白质的有利结合能的原因。3.3. 柔性模拟（诱导配合对接）和交互剖面产生五（5）种姿势，并且化合物针对蛋白质的最佳姿势列于表S3中。图特别地，图5-7显示了蛋白质中相互作用残基的三维图（最佳姿势）。IFD结果表明，化合物的结合与蛋白质的亲和力/对接评分得到改善（表S3）。化合物的IFD评分范围为DHCR24的（-854.47kcalmol-1）至（-864.89kcalmol-1），CatSper1的（-458.06kcalmol-1）至（-467.27kcalmol-1），TEX11的（-1843.29kcalmol-1）至（-1854.20kcalmol-1）。类似的接触相互作用表现出的化合物的最佳使用相互作用指纹模块和受体-配体复合物产生了五种姿势，包括主链相互作用、侧链相互作用、极性残基、疏水残基、芳族残基、带电残基和氢键受体/供体。这些发现揭示了许多相似的相互作用，这对应于GlideIFD计算所使用的结合亲和力的改善（表S3）。O.A. Taiwo等人医学信息学解锁26（2021）1007479----见图8。实验测定的DHCR 24的Fasta序列的pIC50与其对接评分的相关性图。见图9。实验测定的CatSper 1的Fasta序列的pIC50与其对接评分的相关性图。3.4. 对接研究图图8和图9显示DHCR 24和CatSper 1的数据显示与实验值正相关，绘制相关图后的相关值为0.97和0.50。表1测试化合物的药物样特征。3.5. 结合自由能计算研究化合物与蛋白质的结合自由能计算结果见表S4根据结果，所有化合物都与蛋白质形成了稳定的复合物。标准药物克罗米酚与DHCR 24的稳定性较好（63.85 kcalmol-1）。另一方面，大麻色烯与DHCR 24形成最不稳定的复合物（1.76 kcalmol-1）。虽然亚油酸和大麻酚分别与CatSper 1具有最高的结合自由能分数（39.08）和（33.36），但δ-9-四氢大麻酚结合的TEX 11是最稳定的复合物。3.6. 研究化合物如表1所示，来自C.在241.33（吗啡烷-6-酮）范围内，328.45（大麻香豆素）。此外，所有化合物均符合Lipinski和Veber规则，生物利用度评分为0.55和0.85，验证了其作为良好潜在口服药物的趋势。此外，与标准药物相比，具有相对良好合成辅料的所有化合物的GI吸收潜力较高。表2还示出了所有测试化合物的药代动力学，而表S7示出了所有测试化合物均不耐受。4. 讨论已经进行了许多研究，以确定大麻对男性生育指数的确切影响，特别是其作为性欲和高潮强度刺激剂的功效。这些精子特异性离子通道在协调受精过程中是独特的，并且专门针对精子功能和男性生育力而开发，其激活是通过将各种化学颜色结合到CatSper 1和TEX 11的活性位点来诱导的[19]。使用所产生蛋白质的Ram-achandran图预测所检查蛋白质的二级结构中的氨基酸残基的扭转角。除甘氨酸外，所有氨基酸均在允许范围内。侧链（特别是C-β亚甲基）和主链之间的空间冲突在拉马钱德兰图的禁区（白色区域）的氨基酸中很常见。因为甘氨酸残基上没有侧链，所以它可以在所有四个Ramachandran象限中采用扭转角（pi和psi）。因此，蛋白质中的氨基酸采用适当的扭转角，避免了空间位阻。对于蛋白质建模，结合位点堆积、空间冲突、键长偏差、缺失环、蛋白质堆积、孤立水簇和骨架去角体等参数对于确定分子对接研究/配体符合性的稳健性至关重要[20]。基于可靠的报告，我们可以推断蛋白质处于良好的状态：没有空间冲突，缺失环或侧链平面性。然而，这三种蛋白质并不关心M.W H-BA H-BD TPSA GIA Lipinski Veber BAV S.ADronabinol 314.46 2 1 29.46高1 0 0.554.27大麻色素314.46 2 1 29.46偏高1 0 0.55 4.26大麻酚310.43 2 1 29.46高1 0 0.55 3.39δ-9-四氢大麻酚314.46 2 1 29.46偏高1 0 0.55 4.279，12-十八碳二烯酸280.45 2 1 37.3高1 1 0.83 3.1亚油酸280.45 2 1 37.3高1 1 0.85 3.1大麻香豆素328.45 3 0 39.44高0 0 0.55 4.28杂色曲霉素324.28 6 1 78.13高0 0 0.55 4.275 H-萘并[2，3-c]咔唑267.32 0 1 15.79高1 0 0.55 1.42吗啡烷-6-酮241.33 2 1 29.10偏高0 0 0.55 3.41克罗米芬405.96 2 0 12.47最低1 0 0.55 3.04图例：MW：分子量，H-BD：氢键供体，H-BA：氢键受体，TPSA：总极性表面积，GIA：胃肠道吸收，BAV：生物利用度，S.A：合成可及性。O.A. Taiwo等人医学信息学解锁26（2021）10074710------------表2测试化合物的药代动力学特征。BBB Pgp底物CYP1A2抑制剂CYP2C19抑制剂CYP2C9抑制剂CYP2D6抑制剂CYP3A4抑制剂log Kp（cm/s）屈大麻酚否是是否-3.94大麻酚否是-3.35大麻酚是否是是是是是-5.89Delta-9-tetrahydrocannabinol是的否否是否-3.279，12-octadecadienoic acid是是是是没有是的没有-3.86亚油酸是 的是的没有没有没有是的没有-6.46 大麻香豆素是 的没有没有是的是的是的没有-3.27杂色曲霉素是 的是的没有没有是的是的是的-4.63 5 H-萘并[2，3-c]咔唑是的没有是的没有是的没有没有-3.05吗啡烷-6-酮是 的没有是的没有是的没有没有-3.05克罗米芬否是否是是-3. 64图例：BBB：血脑屏障，Pgp：P-糖蛋白。埋藏的未满足的施主和受主。由于分子对接主要影响活性区域，因此警报不会对蛋白质或蛋白质的结合口袋化合物与DHRC 24的对接分数范围为（2.60 kcalmol-1）至（2.60kcalmol-1）（10.77 kcalmol-1）。5 H-萘并[2，3-c]咔唑和大麻色烯的最高对接分数分别为（10.77 kcalmol-1）和（10.39kcalmol-1），与参比药物克罗米芬（9.89 kcalmol-1）相当。脂肪酸9，12-十八碳二烯酸（Z，Z）和亚油酸具有最低的DHCR 24结合亲和力。此外，化合物与CatSper 1的对接评分结果显示，5 H-萘并[2，3-c]咔唑具有最好的结合性质（8.49 kcalmol-1）。除大麻环萜和5 H-萘并[2，3-c]咔唑外，植物化学物质与TEX11.总的来说，这些化合物表现出的高对接得分可能表明它们与蛋白质的生物活性[21，22]。绘制相关图后，DHCR 24和CatSper 1的数据与实验值呈正相关，相关值分别为0.97和0.50。因此，DHCR 25和CatSper 1的对接结果均得到验证。这与[21]的研究结果一致我们还使用诱导拟合对接（IFD）模拟来预测蛋白质/受体结合腔内配体的构象[21]，这是一种计算精确的柔性/旋转构象工具。化合物CatSper 1为467.27 kcalmol-1，TEX 11为-1843.29 kcalmol-1至1854.20kcalmol-1，TEX为-1843.29 kcalmol-1至1854.20 kcalmol-1。结果显示了许多相当的相互作用，这对应于Glide IFD计算增强的结合亲和力。通过Prime MM-GBSA [19]测量的蛋白质-配体复合物的稳定性显示化合物与蛋白质的对接评分的一致性。库仑能、共价能、氢键、亲脂键和范德华能是结合自由能的关键贡献者，如表S4-S6所示供试化合物的ADME预测表明，供试化合物无致突变性和致癌性。因此，大麻色烯和5 H-萘并[2，3-c]咔唑在研究的某些领域与克罗米酚相比表现出出色的性能因此，美人蕉-二色烯和5 H-萘并[2，3-c]咔唑在药物相似性、分子对接和ADMET预测方面建立了令人满意的结果。大麻色烯和5 H-萘并[2，3-c]咔唑的ADMET分析与[22-26]的报道一致5. 结论分子对接研究研究了GC-MS表征的大麻植物化合物对三种感兴趣的蛋白质（DHCR 24、CatSper 1和TEX 11）的治疗潜力。这些化合物与蛋白质具有中等至良好的结合能/结合亲和力。这项研究的发现可以帮助开发针对这些蛋白质靶点的药物来治疗不孕症。这些发现可能会导致对靶向TEX 11，DHCR 24和CatSper 1的大麻衍生生物活性化合物的更好的结构知识，以及开发草药抗生育药物的初步基础。作者贡献概念化O.A.T.OAD 和O.A.O.;方法论，O.A.T.;软件O.A.T.和EO和O.A.O.;验证，O.A.T.，V.O.A. 和E.O. O和O.A.O.;调查O.A.T.强迫症，V.O.A.，E.O. O和O.作战官，资源O.A.T.强迫症，E.O. O 和O.A.O.; 数据管理，O.A.T.和EOO写作-原始草稿准备，O.A.T.，O.A.O.，S.T.E. S.Q.，电磁场和GE-S.B.; 写作-审查和编辑，O.A.T.，强迫症，O.A.O.; S.T.E. S.Q.，电磁场和GE-S.B.，视觉化，O.A.T.强迫症，E.O. O和O.A.O.;监督、O. A.D.和O.A.O.;项目管理，O.A.T.，E.O.O.; S.T.E.S.Q.，电磁场和GE- S.B.;资金收购，S.T.E.，S.Q.，电磁场和GE- S.B.所有作者均已阅读并同意手稿的出版版本。资金这项研究没有获得外部资助。机构审查委员会声明这项研究不需要伦理批准。知情同意声明不适用因数据可用性声明应要求提供数据。竞合利益作者声明，他们没有已知的可能影响本文所报告工作附录A. 补充数据本 文 的 补 充 数 据 可 在 https ： //doi 网 站 上 找 到 。org/10.1016/j.imu.2021.100747。O.A. Taiwo等人医学信息学解锁26（2021）10074711引用[1] SikkaSC，Wang R. 内分泌干扰物与雌激素对雄性生殖轴的影响。AsianJ Androl 2008;10（1）：134-45.[2] RamandeepS，Satinder K，Manisha S，Rishab J. 具有抗生育潜力的药用植物研究现状. J. 基础临床 生殖科学2018;7（1）：7-19。[3] Yakubu MT，Jimoh RO.胡黄连水提物改善帕罗西汀诱导的雄性大鼠抗雄激素活性。 Middle East Fertil Soc J2015;20（3）：192-7.[4] Kayode TO，Yakubu MT.黑金雀花叶的化学成分及其对雄性Wistar大鼠性活动生理生化指标的影响。J.积分Med. 2017;15（1）：64-76。[5] Cinara VD，Fernanda MB，Eudes SV. In：Rao Dr Venketeshwer，editor. 巴西一些具有催情活性的植物的植物化学，植物化学物质从全球角度看待妇女在营养和健康方面的作用。InTech; 2012年，ISBN 978-953-51-0296-0。[6] Gundersen TD，Jorgensen N，Andersson AM，Bang AK，Nordkap L，Skakkebaek NE，Priscom l，Juul A，Jensen TK.大麻使用与男性生殖激素和精液质量之间的关系：一项针对1，215名健康年轻男性的研究。美国流行病学杂志2015;182：473-81。[7] Nassan F，Arvizu M，Minguez-Alarcon L，Williams P，AttamanJ，HauserR，Chavarro J. 来自生育中心的男性中的男性吸烟和睾丸功能标志物。Reprod2019;34（4）：715-23。[8] Yatsenko A，Georgiadis A，Ropke A，Berman A，Jaffe T，OlszewskaM，Westernstroer B，Sanfilippo J，Kurpisz M，Rajkovic A，YatsenkoS，Kliesch S，Schlatt S，Tuttelmann F. X连锁TEX11基因突变、减数分裂阻滞和不育男性的无精子症新E. J.Med. 2015;372：2097-107.[9] Vicente-CarrilloA，A'lvarez-RodríguezM，Rodríguez-Martínez H. 猫的故事在获能过程中，通道调节公猪精子运动。Reprod Biol 2017;17（1）：69-78。[10] du Plessis SS，Agarwal A，Syriac A.大麻素，植物大麻素，内源性大麻素系统和男性生育力。J Assist Reprod Genet 2015;32（11）：1575-88。[12] 世界卫生组织。In：Stuart MC，Kouimtzi M，Hill SR，editors.《2008年世卫组织示范处方集》。世界卫生组织。2009年; 2009年。p. 385- 6[13] YilmazS，Yilmaz SN，G？nenquiryIstecM，IsteclhanSE，Yilmaz E. 克罗米酚的安全性：a文献综述细胞技术2018;70（2）：489-95。[14] Taiwo OA，Dosumu OA，Ugbaja RN，Rotimi SO，Owolabi OP，Ojo OA.口服大麻可引起雄性Wistar大鼠脑内5-羟色胺受体3A（HTR 3A）基因改变和电解质失衡。Mol BiolRes Commun 2021;10（1）：5-11.[15] Elekofehinti OO，Iwaloye O，Josiah SS，et al. Molecular docking studies，molecular dynamics and ADME/toX reveal therapeutic potential of STOCK1N-69160 against papain-like protease of SARS-CoV-2. Mol Divers 2020.https://doi.org/10.1007/s11030-020-10151-w.[16] Ojo OA，Ojo AB，Okolie C，AbdurrahmanJ， Barbabas M，Evbuomwan IO，Atunwa OP，Atunwa B，Iyobhebhe M，Elebiyo TC，Nwonuma CO，AdegboyegaAE，Qusti S，Alshammari EM，Hetta HF，Batiha GE-S.阐明从白豆蔻种子中鉴定的化合物的相互作用作为糖尿病管理的有希望的候选者：计算方法。告知。Med.2021;26（15）：100720. https://doi.org/10.1016/j.imu.2021.100720网站。[17] Elekofehinti O，Iwaloye O，Famusiwa C，Akinseye O，Rocha JB.冠状病毒SARS-CoV-2（Mpro）主要蛋白酶的鉴定香蜂花中抑制剂的研究17.第17章.https://doi.org/10.2174/1570163817999200918103705.[19] Ojo OA，Aruleba RT，Adekiya TA，Sibuyi NR，Ojo AB，Ajiboye BO，OyinloyeBE，Adeola H，Fadaka AO.解读葛根素与癌症大分子的相互作用：计算机研究。JBiomol Struct Dynam 2020. 网址：http：//doi.org/10.1080/07391102.2020.1819425[20] Gundersen Tina Djernis，Jørgensen Niels，Andersson Anna-Maria，AnneKirstine Bang，Nordkap Loa，Niels E Skakkebæk，Priskorn Lærke，JuulAnders，Jensen Tina Kold.大麻使用与男性生殖激素和精液质量之间的关系：一项针对1，215名健康年轻男性的研究。美国流行病学杂志2015;182（6）：473-81。https://doi.org/10.1093/aje/kwv135网站。[21] Ojo OA，Ojo AB，Okolie C，Nwakama MC，Iyobhebhe M，Evbuomwan IO，Nwonuma CO，Maimako RF，Adegboyega A，Taiwo OA，Alsharif KF，BatihaGE.通过药效团建模、自动定量构效关系和分子对接等方法，解读传统药用植物中抗麻风病活性成分的功能作用。分子2021;26（7）：1996. 网址：http：//doi.org/10.3390/molecules26071996[22] Ojo OA，Ojo AB，Maimako RF，Rotimi D，Iyobhebhe M，Alejolowo O，Nwonuma CO，Elebiyo TC. 探讨藤黄果种子中某些化合物作为新型PDE-5抑制剂治疗勃起功能障碍的潜力。2021年男性学。https://doi.org/10.1111/and.14092网站。[23] Iwaloye O，Elekofehinti O，Oluwarotimi E，Kikiowo B，Fadipe T.深入了解来自Melissa officinalis的植物成分的糖原合成酶激酶-3β抑制活性：计算机模拟研究。In：Silico Pharmacology. 8; 2020年。https://doi.org/10.1007/s40203-020-00054-X。二、[24] Oyinloye BE，Adekiya TA，Aruleba T，Ojo OA，Ajiboye BO.基于结构的GLUT 4对接研究，旨在探索来自索马里Xanthocarpum的选定植物化学物质作为治疗癌症的治疗靶点 Curr Drug Discov Technol 2019;16（4）：406-16.https://doi.org/10.2174/1570163815666180801152110.[25] Maharani MG，Lestari SR，Lukiati B.分子对接研究黄酮类化合物（槲皮素，异槲皮素，山奈酚）的单球大蒜（大蒜）抑制羊毛甾醇合成酶作为抗高胆固醇治疗策略。第2231章. https://doi.org/10.1063/5.0002531的网站。040021-1-040021-6。[26] Ojo OA，Adegboyega AE，Johnson GI，Umedum NL，Onuh K，Adeduro MN，Nwobodo VO，Elekan AO，Alemika TE，Johnson TO.解读大蒜中化合物的相互作用，以鉴定糖尿病治疗中的新型PTP 1B抑制剂为目标：计算方法。告知。Med.2021;26（15）：100719. https://doi.org/10.1016/j.imu.2021.100719网站。
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