高级生物系统路径建模语言PML研究

理论计算机科学电子笔记180（2007）15-30www.elsevier.com/locate/entcsPML：面向生物系统Bor-Yuh Evan Chang1 Manu Sridharan加州大学伯克利分校计算机科学系摘要关于生物学途径的知识的文档通常是非正式和模糊的，这使得它很难有效地将他人的工作综合成对系统的整体理解。 一些研究人员提出了解决这个问题的建模路径使用形式语言，它具有精确和一致的语义。虽然精确，但这些语言中的许多语言可能太低级，无法模拟可行的复杂途径。我们已经开发了路径建模语言（PML），这是一种用于建模路径的高级语言。PML基于具有结合位点的分子的生物学隐喻，并且具有用于处理通路中的隔室变化的特殊结构。我们的初步工作表明，PML的语言结构作为一个有前途的基础上，以可读和可组合的方式建模复杂的途径。保留字：建模语言、生物系统、路径1引言生物过程是高度复杂的系统，我们对它的理解充其量也就是几十年来，人们通过实验来了解细胞中的生物学途径，基因组学的最新进展带来了大量信息，但这些信息都是非常零散的。在本文中，我们研究了使用形式语言描述生物通路。目前，生物学途径通过散文或具有松散语义的图表来传达。这种表述的模糊性和非正式性可能使其解释容易出错。使用形式语言描述路径将迫使建模者明确重要的假设，允许他直接运行基于这项研究部分得到了美国国家科学基金会资助号CCR-9875171，CCR-0081588和CCR-0085949，加利福尼亚微电子奖学金和国防科学与工程研究生奖学金的支持。此处提供的信息不一定反映政府的立场或政策，也不应推断得到官方认可。1电子邮件：bec@cs.berkeley.edu2电子邮件：manu s@cs.berkeley.edu1571-0661 © 2007 Elsevier B. V.在CC BY-NC-ND许可下开放访问。doi：10.1016/j.entcs.2004.01.03916B.- Y.E. 张，M。Sridharan/Electronic Notes in Theoretical Computer Science 180（2007）15描述（早期捕获明显的错误），并可能生成人类可读的图形表示。此外，由于形式语言具有一致的语义，不同研究小组用这些语言编写的模型应该比非形式模型更具可组合性。McAdams和Shapiro将传统的生化动力学模型与电路图和类似于电气工程中电路的模拟相结合[8]，以帮助阐明化学方程式之间的时序关系途径数据库[6]以符号形式组织和存储有关分子及其相互作用的信息我们的工作是对这一点的补充，因为我们寻求合适的表示，清楚地捕捉路径的动态行为，而数据库目前更适合描述静态配置。Petri网是一种形式主义，试图更好地捕捉生物系统的动态行为[4]。然而，Petri网仍然有一个类似于化学动力学模型的缺点，即分子物种的每个状态都由一个位置（而不仅仅是生物实体）表示。最近，一些研究人员提出了利用数学形式主义，如过程，将生物途径建模为并行计算过程代数[13，10，12，3]。 Regev等人 提出了π演算的各种形式[9]作为以这种方式抽象生物学途径的框架。这种方法结合了其他建模方法的许多优点。像Petri网一样，π演算具有定义良好的操作语义，可以简单地描述系统的动态行为，并以简单的方式促进模拟，但像路径数据库一样，重点是局部描述生物实体的属性。虽然π演算似乎是一个完全合适的形式主义作为一个底层的机器模型，我们认为，它是太低层次的直接建模。因此，我们设计了一种用于通路的高级建模语言，称为PML（通路建模语言），它可以转换为π演算。PML比以前提出的形式语言更加结构化，从而产生了更具可读性和可组合性的模型。PML结构也有一个相当一致的生物学隐喻。最后，我们还开发了一种新的方法来模拟生物区室。我们通过一些生物系统的示例模型在第二节提出PML。2，其次是一个完整的介绍PML及其语义在第二节。3 .第三章。 然后，我们提出了一个共翻译的内质网（ER）膜上的易位模型，以证明PML在Sec. 四、最后，我们讨论了PML的好处和SEC未来的工作五、2 PML模型米氏模型PML在很大程度上受到Regev和Shapiro [12]中用于呈现反应的非正式图形风格的启发。图1以这种方式描绘了米氏反应。最初，蛋白质和酶具有相容的结合位点，由分子中的互补缺口指示，B.- Y.E. 张，M。Sridharan/Electronic Notes in Theoretical Computer Science 180（2007）1517Fig. 1. 米氏反应的图解让他们做出反应。当反应时，酶和蛋白质分子是“相连的”，因此可以进行进一步的私人相互作用。如果反应继续进行，蛋白质就会转变为具有新的结合位点;它不再与酶结合，但它具有与其他分子结合的新能力这 视图 的路径-作为改变分子结合能力的反应的方式，是PML的 基 础 。 在 PML 中 ，每个依赖型一组结合位点被模拟为一个结构域（一个分子通常可以由多个独立的结构域组成）。米氏反应中的酶被模拟为一个结 构 域 ， 如 图 10 所 2（第3在 任何 点每个域都有一组活动绑定站点。最初，酶结构域具有bindssiteactive（spec-由 init decla- ration 限定）;这是酶可以 结合1组MichaelisMenten =grp（）2create（binds，bind p）3domainEnzyme=dom（）4create（releases，release p）5bind s#put（releases，release p）−>6[releases，release p]#put（）->initp#put（）->init9init=[binds]10端部11结构域蛋白质=dom（）12bind s#get（releases，release p）−>13[releases，release p]14与15release s#get（）−>init16releasep#get（）−>[bind p]17端部18bind p#.19init=[binds]20end21组成<酶（），蛋白质（）>22端部图二. 米氏反应图1中的蛋白质。酶与蛋白质结合后的行为由bind s site的规则定义（第5和6行）。在这里，酶“放置”两个结合位点，释放s和释放p，它在局部产生，然后激活这两个结合位点（在− >之后指定）。创建结合位点局部地执行与单个分子的反应，而不是特定类别中的任意分子。如图1所示，蛋白质和酶结合后有两种可能的结果;在任何一种情况下，酶保持不变。这种行为反映在版本s和版本p站点的规则（第7和8行）。在任一位点反应后，酶返回到其初始状态（只有结合位点是活性的）。18B.- Y.E. 张，M。Sridharan/Electronic Notes in Theoretical Computer Science 180（2007）15一个非确定性的选择决定了反应是发生在释放的s位点上还是发生在释放的p位点上，分别对应于反向反应和正向反应。PML的扩展可以允许为这些规则添加注释用反应速率来更准确地反映每个反应方向的概率，但我们还没有处理这个问题。蛋白质分子的行为被封装在其自身的结构域中（图1）。2，第11最初，蛋白质的结合位点是活跃的，允许它与酶结合。当它与酶结合时，它从酶上获得释放S和释放P位点，然后激活这些位点。 取决于这些位点中的哪一个用于下一个反应，蛋白质要么返回到其初始状态（第15行），重新启用结合位点，要么它前进（第16行），启用新的结合位点，这将允许与新分子反应（省略）。 我们在with构造中声明了release s和releasep站点的规则，因为它们被绑定在get构造中。然后，我们使用一个组构造来简单地将这两个域分组在一起。 compose声明表明系统的初始状态是一个酶分子和一个蛋白质分子。舒服 PML有 特 殊 的 语 法 结 构 。理想情况下，分子的特异性独立于其室 成 员 ， 因此不同的室成员可以用于不同的途径，而不会改变分子的特异性。在图3中， 胞质溶胶隔室包含一个MolA分子，ER隔室含有一MolB分子（以作曲，正如 在 组）。的CytERBridge 分 子 桥 接细胞溶质和 内质网室groupCompExample=grp（）创建（bind a，bindb）DomainMolA =dom（）bind a#put（）−>initinit=[bind a]端DomainMolB = dom（）bind a#get（）−>[bind b]bind b#.init=[bind a]端隔室Cytosol=com（）compositeendcompartmentER=com（）compositeendDomainCytERBridge=bridge dom（）{CytERTrans} 胞质溶胶结合a与ER#get（）−>initinit=[CytERTrans]端组成 端图三. commonly的例子。允许分子穿过分隔隔室的膜运输。由于桥域不包含在单个隔室中，B.- Y.E. 张，M。Sridharan/Electronic Notes in Theoretical Computer Science 180（2007）1519我们必须明确地声明其结合位点暴露在哪个隔室中在这种情况下，其结合位点暴露于胞质溶胶隔室。 我们还为CytERBridge中的绑定规则指定了一个显式名称CytERTrans。为了清晰起见，可以将显式名称添加到任何规则中，在更一般的情况下，显式名称是必要的其中对于单个结合位点存在多个规则任何与CytERBridge分子（在这种情况下为MolA）的结合位点结合的分子将从Cytosol隔室转运至ER隔室，如CytERTrans规则中对ER我们的分隔语法允许一个干净的分子行为和室成员之间的分离，并允许通过桥简单建模室的变化3PML的语义我们通过两种转换，根据π演算的语义定义PML的语义：从PML模型到CorePML，PML的一个子集，没有隔间和桥梁结构以及其他一些简化，以及从CorePML到π演算。 PML语法的完整描述和CorePML到π演算转换的正式介绍在附录中给出。我们假设PML模型上的一些基本良构条件作为我们翻译的输入。对命名实体（规则、域、组等）的所有引用）必须是可解析的，标识符是字典范围的。PML到CorePML。CorePML具有以下属性：所有规则都有显式的规则名称，每个域或组中最多有一个create声明，并且最先出现，并且没有compartment或bridge构造。任何格式良好的PML模型可以直接变换以满足前两个性质。对于最后一个性质，从该转换输出的模型必须满足以下两个条件：（1）最初处于不同区室的两个分子必须不能彼此相互作用;（2）分子m和桥之间的相互作用必须遵守桥中的区室变化声明;在相互作用之后，m可以与目标区室中的分子相互作用，并且不能与源区室中的分子相互作用总之，这些性质意味着在任何时候，不同隔室中的分子都不能相互作用。我们满足 prop-使用简单的重命名域和绑定站点的方法，对于在某个隔间C中组成或产生的每个域D，我们创建一个新域1结构域MolA Cytosol=dom（）2bind a Cytosol#put（）−>init3bind aER#put（）−>initER4bind a CytERBridge#put（）−>initER5ruleinitER=[bind aER]6init=[bind a Cytosol]7端D C专用于C。D C中提到的所有非局部结合位点b（那些不是在结构域中产生或在某些规则中接收的）都被重命名为b C，以确保该位点上的反应只能与C中的其他分子发生。我们也改变20B.- Y.E. 张，M。Sridharan/Electronic Notes in Theoretical Computer Science 180（2007）15所有派生构造派生特定于初始隔室的域例如，应用于来自图3的胞质溶胶中的MolA的这些转换如上文所示（第1、2、6行）。由于MolB仅出现在ER中，因此将不存在具有结合胞质溶胶位点的MolB分子，并且因此不同隔室中的MolA和MolB分子最初将不能反应。满足性质2稍微复杂一些。首先，对于每个可以改变隔间的非桥域，我们添加规则以允许它在最终可能驻留的任何隔间中进行适当的交互（如何确定这一点将在扩展版本[2]中进一步对于MolA，可能的隔室是胞质溶胶，它的初始隔室，和ER，它的隔室后，相互作用与CytERBridge结构域结合。然后，我们为该域添加必要的规则，以便在所有这些隔间中进行交互 对于MolA Cytosol结构域，我们需要添加一个规则，以便它可以在ER结构域中相互作用（第3行）。我们还必须为新的隔间创建新的规则集（例如，初始化ER）。一般来说，任何规则集都可以用这个声明命名。最后，我们必须向域添加规则，以正确处理实际的划分更改。对于桥B中的每个隔室改变位点S，我们将S重命名为新名称SB。在我们的示例中，我们将绑定重命名为CytERBridge中的Cytosol站点（已经重命名一次以满足属性1），以绑定CytERBridge。我们为前面命名的隔室改变站点制作规则的副本更改名称以匹配新的分隔更改站点，并更改规则的右侧站点以引用新分隔的绑定站点和域（如果有派生的话）。 例如，在MolA Cytosol中，我们将CytERBridge规则（第4行）。现在，当MolA胞质溶胶结构域与CytERBridge相互作用时，结构域，它激活其结合ER位点，表明其从细胞溶质到急诊室。要执行上述转换，我们必须限制使用com-configuration更改站点的方式。翻译依赖于句法分析，能够准确地识别所有潜在的相互作用室变化网站。因此，在任何规则中，隔室改变位点都不能“放”到其他位点上，因为隔室改变位点的接收者也可能通过该反应接收其他位点，并且我们不能在句法上区分这些情况。在我们的例子中，没有任何规则可以把一个站点绑定。由于类似的原因，桥结构域不能通过反应接收区室改变位点位点通常在分子之间转移，以促进进一步的私人反应，从而在局部产生。因此，这些对转移非本地网站的限制似乎并没有严重阻碍表现力。CorePML到π演算。在本节中，我们非正式地介绍了从CorePML到π演算的转换;在第二节中给出了正式的介绍。 B.在顶层，CorePML模型由几个组和域声明组成，并带有一个compose语句，对应于所有这些现有同时在路上。在π演算中，这种行为对应于群和域的平移的并行合成例如，图1中的Michaelis-Menten模型 2将被翻译为酶）|蛋白质），B.- Y.E. 张，M。Sridharan/Electronic Notes in Theoretical Computer Science 180（2007）1521其中，酶）和蛋白质）是酶的π演算翻译，蛋白质结构域，分别。对于域的翻译，我们采用了将每个规则统一为一个“函数”的策略例如，图2中酶结构域的结合规则的π演算项是！（bsT oken（）.binds_releases，release prelease p.rsToken_release+rpToken_release）我们为每个函数创建一个token通道，例如bsToken，用于调用函数;通过在token通道上发送来执行调用，并且函数在token通道上接收之前不会执行其操作。我们将绑定位点转换为π演算通道，将动作作为π演算发送，并将动作作为π演算接收。在执行其put或get操作之后，规则函数使用选择操作符启用新的绑定站点集合，该操作符非确定性地调用新启用的站点的规则函数之一。在这个例子中，我们在rsToken通道或rpToken通道上发送，对应于调用版本s或版本p的规则函数。 最后，我们将整个规则函数封装在π演算复制操作符中;这允许函数被调用任意次数（即无限制函数）。这种转换的一个好的方面是，它统一地处理对规则的递归和非递归引用。域的转换是其所有规则函数的并行组合，其中在与init集中的规则相对应的令牌通道上选择不确定的发送。以下是酶结构域的完整翻译！（bsT oken（）.binds_releases，release preleasep.rsToken_release+rpToken_release）| !（rsT oken（）.release s脚本.bsT oken脚本）|！（rpT oken（）.release p脚本.bsT oken脚本）|bsToken日本语请注意，我们在这里忽略了正确处理通道名的作用域;这个问题和其他细节在正式的表示中得到了充分的处理4示例：共翻译易位在本节中，我们提出了一个一般分泌蛋白跨ER膜共翻译易位的抽象模型[7，698页然后，我们修改了这个模型，以描述GLUT 1葡萄糖转运蛋白的合成和插入ER膜[7，第706页]，以强调需要进行的一些改变。瞄准急诊室管腔。在 该模型中，任意蛋白质被核糖体翻译并从细胞的胞质溶胶协同转移到内质网（ER）的内腔中。在我们的抽象中，一个核糖体开始翻译一些mRNA，暴露出一个信号序列。 信号序列吸引与信号序列结合的SRP（信号识别颗粒），从而暂停翻译。SRP和SRP受体（位于ER膜上）相互作用将核糖体复合物拖到膜附近。信号序列然后与易位子门相互作用，当SRP从复合物解离时打开它翻译恢复到易位子孔中，将生长的多肽运输到ER腔中。在ER腔中，信号肽酶切割信号序列，22B.- Y.E. 张，M。Sridharan/Electronic Notes in Theoretical Computer Science 180（2007）15然后Hsc70分子伴侣与生长的多肽结合，促进新生链的正确运输和折叠。mRNA被抽象为具有启动翻译的单个位点的结构域。mRNA的降解被忽略，但可能是domainmrna=dom（）translate#get（done）−>done使用done#get（）−>translateendinit=[translate]端作为另一个网站介绍。在翻译位点上反应后，mRNA实例得到一个完成位点，当翻译完成时，结合的核糖体使用该完成位点来发出信号。一个 摘要这个模型中的核糖 体 只 能用mRNA 开 始 翻 译（通过具有一个全局位点来翻译），这 即时的，即时的生成一种生长多肽，domainribosome=dom（）create（mrnaDone，ppDone，ppSusp）translate#put（mrnaDone）−>[mrna完成，pptideSusp]mrnaDone#put（）−>[ppDone]ppDone#put（）−>[translate，ppDone]ppSusp#get（restart）−>[restart]restart#get（）−>[mrnaDone，ppSusp]端init =[translate]端两个专用站点，用于信号完成和暂停。在与mRNA相互作用时，在核糖体和mRNA的这些特定实例之间交换私有位点mrnaDone，以指示翻译的完成的增长多肽是多肽在被翻译时与几个实体相互作用的提取物。散文体描述的歧义在于，易位子是否可以结合到信号序列而不domaingrowingPolypeptide=dom（done，suspend）{badDone}done#get（）−>[] badProtein（）>{goodDone}done#get（）−>[] goodProtein（）> srpSigseq#get（sigseqBound）−>[suspend]withsigseqBound#get（）−>[restart]end create（restart）suspend#put（restart）−>[sigseqBound]restart#put（）−>[badDone，transloconSigseq，cleaveSigseq]transloconSigseq#get（transloconBound）−>[transloconBound]关于transloconBound#put（done）−>[badDone，cleaveSigseq]端cleaveSigseq#get（）−>[hsc70Polypep，badDone] hsc70Polypep#get（）−>[goodDone]init=[badDone，srpSigseq，transloconSigseq，cleaveSigseq]端SRP。事实上，SRP对于该途径的正确功能并不是必需的[5]。这说明了编写正式模型可以导致询问有关系统功能的重要问题，并发现现有知识中的潜在缺陷。最后， 注意，尽管在我们的描述中，B.- Y.E. 张，M。Sridharan/Electronic Notes in Theoretical Computer Science 180（2007）1523信号序列切割和Hsc 70分子伴侣相互作用直到多肽到达ER腔才发生，但没有明确提及这些条件;当我们在特定隔室中例示生长多肽时，它们将被强制执行。这与生物学相当接近，因为我们预期功能性信号肽酶可以在体外切割这样的信号序列，这意味着阻止相互作用的是区室化，而不是化学互补性。SRP和SRP受体有一些直接的相互作用。信号序列和translo- con相互作用实际上并不需要SRP，但实际上需要使相互作用的概率可行。虽然我们目前不支持任何随机建模，但应该可以domainsrpreceptor=dom（）srpSrpreceptor#get（）−>init init=[srpSrpreceptor]端domainsrp=dom（）create（sigseqBound）srpSigseq#put（sigseqBound）−>[srpSrpreceptor]srpSrpreceptor#put（）−>[sigseqNear]sigseqNear#put（）−>[sigseqBound]sigseqBound#put（）−>initinit =[srpSigseq]端结合与任何一组活性结合位点相关的注释。在我们的模型中，涉及sigseqNear的转换将向易位子发出信号，表明信号序列在附近，从而增加相互作用的概率（如果我们有能力指定这一点）。易 位 子是 一 种 膜 蛋白，其位点可能位于细胞质或内质网腔侧。与 胞 质 溶 胶 中sigseqBind 位 点 上 的 易位子相互作用的任何物质都被转移到ER中。这确保了对房室传导的了解，domaintranslocon=bridge dom（）create（sigseqBound）（* 将另一分子转移到ER。* ）细胞溶质transloconSigseq与ER#put（sigseqBound）−>[sigseqBound]ERsigseqBound#get（done）−>[done]withCytosoldone#get（）−>initendCytosol sigseqNear#get（）−>[transloconSigseq]init=[transloconSigseq，sigseqNear]端隔离被限定在分隔声明和桥接声明中。如SRP表示中所暗示的，在易位子获得24B.- Y.E. 张，M。Sridharan/Electronic Notes in Theoretical Computer Science 180（2007）15在与多肽相互作用后，信号肽酶和Hsc 70简单地返回到初始状态，准备修饰/陪伴下一个多肽。注意，我们已经建模了一HSC 70结合 到新生链是足够的亲，一个“好”的蛋白质 我们可以domainsignalpeptidase=dom（）cleaveSigseq#put（）−>init init=[cleaveSigseq]端domainhsc70=dom（）hsc70多肽#put（）−>initinit=[polypeptideBind]端将其视为产生正确折叠所需的Hsc70分子伴侣的集合最后，我们将mRNA、核糖体、生长多肽、srp和srpreceptor的实例化置于胞质溶胶隔室中，并将信号肽酶和hsc 70的拷贝置于ER隔室中。然后，我们可以用桥域translocon 的实例化对这些隔间进行分组（完整列表见扩展版本[2]）。靶向ER膜。我们修改了前一节中的模型，以靶向具有α-螺旋跨膜片段的蛋白质，如GLUT 1葡萄糖转运蛋白，进入ER膜[7，第706页]。这些蛋白质易位的不同之处在于多肽有一个信号锚（不是在N-末端），然后在称为停止转移和信号锚的特殊片段之间继续交替;这些片段通常是α-螺旋。SRP与第一个信号锚结合，但在易位后，N-末端留在胞质溶胶中。当停止转移变得暴露时，相互作用将α-螺旋对推入内膜空间，其中片段位于它们之间存在于ER腔中。然后，对于每对信号锚定和停止传送段重复该过程。growingPolypeptide被修饰为具有一个终止转移位点transloc-onStoptransfer。我 们 还简化并假设，如果信号序列被结合，那么将产生适当的GLUT 1蛋白（GLUT 1）;这消除了goodDone规则。这也将多步骤信号锚定/停止传输过程抽象为一个步骤。我们还更明确地模拟了多步反应，但是由于我们没有为中间形式建模其他交互，因此对于该级别的细节没有太多增益除了在transloconSigseq上相互作用时，它不再进行区室转移外，易位子几乎相同在新的停止转移位点上的相互作用导致隔室转移到InnerERMembraneSpace（我们也创建）。这些微小的修改，这两个域是唯一需要制作的域，这是PML可组合性的有希望的标志。完整的代码在扩展版本[2]中给出5结论我们介绍了PML，一种用于建模生物途径的高级语言。通过抽象出低层次的细节，PML使模型更容易编写和理解。PML模型的可理解性还得益于其一致性B.- Y.E. 张，M。Sridharan/Electronic Notes in Theoretical Computer Science 180（2007）1525结合位点的生物学隐喻，其结构，以及其特殊的句法结构。PML似乎是开发适合编写复杂途径的模块化和可读模型我们已经看到的π演算模型使用通道来表示分子上的结合位点，在一个区室中的共享成员资格，以及同一分子不同部分之间的通信通道语义的这种重载使得它们的模型难以理解;编程语言中的一个松散的类比可能是阅读Java代码与阅读汇编。当阅读一个用PML编写的模型时，至少可以立即进行粗略的描述，PML还增加了可组合性和模块性。我们对语言结构的一致性隐喻使不同的群体更容易用相同的结构分解他们的描述，使他们更容易插在一起。正如Regev和Shapiro [12]所承认的那样，他们使用私有信道来表示隔间中的共享成员资格具有许多缺点。在最近的工作[11]中，Regev等人提出了一种生物动机的ambient演算[1]变体，以处理更好的隔室。一个有趣的区别是，虽然我们使用隔室结构的膜隔室，但保留使用私人网站的复合，他们选择表达使用环境。分隔结构的引入主要是基于明确区分这两个概念的愿望。此外，他们的形式主义似乎表达了更好的车厢合并和分裂，除了车厢之间的运输它可以适应和扩展PML使用生物环境演算作为底层机器模型。为了提高PML的可用性，还有很多工作要做，比如如何正确地命名域和绑定站点。 名称应反映结构域或结合位点在其上下文中的功能，但当仅对单个途径的功能进行建模时，很难创建适当的名称。另一个困难的问题是如何正确地对隔室内分子的接近度建模。我们目前正在处理这些情况，要么使用Regev的工作中的共享私有站点进行接近，要么使用信号站点仅在前面的步骤发生后才能做出反应。这个问题的一个更普遍的解决方案将在许多途径的建模中受益匪浅。 为了模拟我们的模型，有用的，他们必须包含定量信息的分子concentra- tions，反应速率等，我们相信，PML容易承认所有的定量信息Priami等。’s extensions to the 此外，用于输入和显示的图形工具可以帮助PML的可用性和可理解性最后，强类型系统可以在许多方面改进语言，使其更安全，更容易组合，可能建立在π演算的现有类型系统上。确认我们要感谢Roger Brent和他的团队就生物系统的形式描述的好处进行了有价值的讨论，Aviv Regev帮助了我们26B.- Y.E. 张，M。Sridharan/Electronic Notes in Theoretical Computer Science 180（2007）15更好地理解π演算中的生物建模，以及Gwong-Jen Chang，Robert Schneck和匿名评论者对本文早期草稿的评论引用[1] 卡尔代利湖和A. D. Gordon，Mobile Ambients，Theoretical Computer Science240（2000），pp.177- 213[2] 张，B.- Y. E.和M. Sridharan，PML：Toward a high-level formal language for biological systems，Technical Report UCB/CSD-03-1251，University of California，Berkeley（2003）.[3] Danos，V.和C. Laneve，Core formal molecular biology，in：P. Degano，editor，12th EuropeanSymposium on Programming（ESOP），LNCS2618，Warsaw，Poland，2003，pp. 302-318[4] Goss，P.J. E. 和j.Peccoud，使用随机Petri网对分子生物学中的随机系统进行定量建模，美国国家科学院院刊95（1998），pp.6750-6755.[5] Herskovits，A. A.和E. Bibi，大肠杆菌核糖体与内膜的关联需要信号识别颗粒受体，但不依赖于信号识别颗粒，美国国家科学院院刊97（2000），pp.4621-4626[6] Karp，P.D、Pathway databases：A case study in computational symbolic theories，Science293（2001），pp.2040-2044年。[7] Lodish，H.，A. Berk，S. L. Zipursky，P. Matsudaira，D.巴尔的摩和J.达内尔，弗里曼，纽约，美国纽约，1999年，第四版。[8] McAdams，H. H.和L. Shapiro，Circuit simulation of genetic networks，Science269（1995），pp.650- 656[9] 米尔纳河，[10] Priami，C.，A. Regev，E. Shapiro和W. 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