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医学信息学解锁20(2020)100381甲状腺疾病及其相关疾病基因网络模型的生物信息学分析Md Kawsara,Tasnimul Alam Taz a,Bikash Kumar Paul a,b,c,Shahin Mahmud d,Md Manowarul Islame,Touhid Bhuyian a,Kawsar Ahmedb,c,*a孟加拉国达卡Dhanmondi Sukrabad水仙国际大学软件工程系bMawlana Bhashani科技大学信息和通信技术系,Santosh,Tangail,1902年,孟加拉国c1902年孟加拉国坦生物摄影组dMawlana Bhashani科技大学生物技术和遗传工程系,Santosh,Tangail,1902年,孟加拉国孟加拉国,达卡,1100,Jagannath大学,计算机科学与工程系A R T I C L EI N FO保留字:高血压慢性肾脏疾病甲状腺疾病共表达网络拓扑特性分析基因调控网络A B S T R A C T慢性肾脏病(CKD)、高血压(HBP)和甲状腺疾病(TD)是相互关联的。当人类患者受到其中一种疾病的影响时,那么受到其他两种疾病影响的可能性就会增加。背景研究表明HBP、CKD和TD之间存在大量相似的生物学和遗传学特征。为此,我们探讨了这三种疾病之间的共同基因网络模型。通过预处理和滤波减少基因数目。然后,在选定的疾病和最显着的基因之间的共同基因进行了探索。完成此过程后,识别HBP、CKD和TD中的10个共同基因。该分析基于常见基因之间的生物学、生物化学和遗传关系来识别最重要的枢纽蛋白。在此基础上,提出了蛋白质-蛋白质相互作用网络、Co-E表达网络、富集分析、拓扑性质分析、基因调控网络和物理相互作用网络。这种分析有助于我们识别HBP,CKD和TD之间相似的生物学和遗传学特征。蛋白质与药物分子的相互作用使得这项研究能够进行有效的药物设计。这些药物可以考虑通过化学实验进一步验证。1. 介绍危险疾病是对公共卫生的挑战。在本分析中,选择了三种危险疾病进行分析。之所以选择这三种不同的疾病,是为了确定它们之间的关系。此外,新的药物将被设计成能够共同抵抗这三种疾病。当病人感染一种疾病时,风险就没有那么大了。当一个人感染了多种这些疾病时,风险就会成倍增加。本研究的目的是寻找这些疾病之间的基因关系,并分析这些基因之间的遗传关系。选定的三种疾病是甲状腺疾病(TD),慢性肾脏疾病(CKD)和高血压(HBP)。TD是一种影响甲状腺的疾病在颈部向前的腺体。TD受甲状腺激素代谢或碘营养缺乏的影响[1]。TD具有非特征性的甲状腺激素水平,可影响体内物质(如金属离子和H2O)的能量和代谢[1]。HBP是一种长期存在的情况,其中动脉血压持续升高[2]。对于大多数成年人来说,如果残余血压持续为130/80或140/90,则mmHg或更高[3]。高血压分为原发性高血压和继发性高血压.由于遗传特征和生活方式,大约90- 95%的病例被明确定义为原发性HBP [ 2,4 ]。威胁的生活方式特征是额外的体重,吸烟和饮酒[2]。受影响的器官包括肾脏,大脑,肺和心脏,产生可能包括胸痛、嗜睡和呼吸短促的适应症[5]。最常见的肾脏* 通讯作者。Mawlana Bhashani科技大学信息和通信技术系,Santosh,Tangail,1902年,孟加拉国。、电子邮件地址:kawsar.ict@mbstu.ac.bd,k.ahmed. ieee.org,kawsarit08050@gmail.com(K.Ahmed)。https://doi.org/10.1016/j.imu.2020.100381接收日期:2020年5月5日;接收日期:2020年6月17日;接受日期:2020年2020年6月24日在线提供2352-9148/©2020的 自行发表通过Elsevier 公司这是一个开放接入文章下的CCBY-NC-ND许可证(http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/)中找到。可在ScienceDirect上获得目录列表医学信息学期刊主页:http://www.elsevier.com/locate/imuM. Kawsar等人医学信息学解锁20(2020)1003812图1.一、 拟议研究方法的流程图。慢性肾脏病是慢性肾脏病,肾功能从几个月到几年逐渐下降。没有疾病的早期症状;之后,适应症可能包括腿部肿胀,感觉疲劳,食欲不振,意识模糊和恶心。可以指示的困难是HBP,心脏病,贫血和骨骼疾病[6]。2016年,7.53亿人患有CKD [7]。其中男性3.36亿,女性4.17亿[7]。在此,我们发现并详细分析了这三种疾病的共同基因。通过这种分析,还确定了对这三种疾病起重要作用的枢纽蛋白。生物信息学资源的重要性已在各种重新认识中得到体现,三种疾病的港口利用这些特性,我们的研究试图为TD,HBP和CKD创造一种药物。 投资-将考虑通过化学实验进一步验证门控药物。2. 拟议方法在特定基因鉴定、蛋白质-蛋白质相互作用(PPI)实施、途径分析、不同调控网络和基于TD、HBP和CKD的既往研究中,观察到药物模式的罕见使用。所有的基因都是从网上[9]。在这个分析中,我们只需要收集负责智人的基因。由于这项研究仅用于人类药物设计,因此这些基因是为智人收集的。根据基因的权重为智人下载基因,并导入Microsoft EX cel。导入文件用于搜索调查共同基因。2.2. 基因交叉与共同基因发现在本分析中,使用数据挖掘技术来识别HBP、CKD和TD之间的合格数据和共同基因。为了确定这三种疾病之间的基因交叉,观察HBP-CKD、CKD-TD、TD-HBP和HBP-CKD-TD之间的对。 交叉结果有助于进一步研究并确定共同基因。HBP-CKD-TD之间的最终共同基因使得有效药物设计的过程更容易表1代表疾病的基因集合平台NCBI(https://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/)基因数据库。使用Rstudio(https://rstudio.com/),命名所有基因疾病人类致病基因疾病进行了探索。然后将共同基因分配给网络分析师 (https://www.networkanalyst.ca/)的网站上进行了介绍。 到 确定慢性肾脏病(CKD)697 471药物分子概述。使用基本的生物信息学工具有助于更好地了解候选药物。候选药物是使用不同的更新工具和技术一个接一个地发现的。图1展示了拟议的研究方法。2.1. 基因采集在该分析中,从NCBI的在线基因数据库(www.example.com)收集所有基因https://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/它们为数千个基因组数据库提供有效信息,包括数十亿个字节数据[8]。有效的解释是通过NCBI高血压(HBP)51 29甲状腺疾病(TD)1909 1850表2表示HBP-CKD、CKD-TD、TD-HBP和HBP-CKD- TD的相交结果。病名总基因常见基因HBP CKD&50015CKD TD&2321193TD HBP&187913HBP、CKD TD&235010M. Kawsar等人医学信息学解锁20(2020)1003813图二、文氏图显示交叉结果。图三. 该图表示10个共同基因的PPI。边表示两个基因之间的相互作用,每个节点表示一个基因。尺寸大的节点代表更多的边,红色代表网络中重要的节点。该网络共有232个节点、265条边和9个种子节点。(For对本图中颜色图例的解释,读者可参考本文的网络版M. Kawsar等人医学信息学解锁20(2020)10038142.3. 通用PPI蛋白质的功能有许多特性,其中最重要的是蛋白质相互作用[10]。PPI描绘了两个或多个蛋白质之间的关系,这些合作是由于不同的生物化学和疏水效应以及静电力而发生的。PPI网络为蛋白质功能提供了各种新的见解[11]。对于这种分析,靶基因的发现和靶基因的去除导致网络被破坏[12]。在这项研究中,使用NetworkAnalyst设计了PPI网络,这是一个在线生物信息学工具。2.4. 拓扑性质分析拓扑性质(TP)是基于图的生物网络,已成为最重要的创新之一[13]。这种分析有助于我们理解生物网络并识别靶向药物蛋白[14]。从PPI网络收集特定样本的TP样本[15]。对TP的研究结果表明,显著性基因的程度、聚类系数、介数中心性和接近中心性。我们使用Cytoscape进行分析以找到TP结果。2.5. 富集分析:GO术语通过丰富的调查,探索了调查遗传数据的分类[16]。富集分析(EA)是在扩展几个功能系统中确定的,其中基因本体论(GO)包含了最重要的一点[16]。对于本研究,使用在线生物信息学基于网络的应用程序STRING确定富集分析。2.6. 共表达网络与物理交互网络为了在结构水平上发现基因的功能,共表达网络被广泛使用[17]。共表达网络逐渐用于研究基因的过程水平功能[17]。共表达基因由相关的转录调控序列、功能性连接的或复杂的蛋白质或相同途径的成员调控。共表达标准是共表达网络依赖于共表达网络定义和用于整合未知鉴定的功能基因的网络的约束[18]。在这项研究中,物理相互作用网络和共表达网络的设计使用在线生物信息学基于网络的应用程序GeneMANIA。2.7. 基因调控网络基因调控网络(GRNs)提供基因之间的调控熟悉性,从而建立在不同的生物学功能,表3利用Cytoscape对9个种子节基因进行拓扑分析与基因的分子功能和功能相关的基因[19]。在该分析中,我们使用基于Web的在线工具NetworkAnalyst(https://www.networkanalyst.ca/)设计了一个GRN,该工具生成三种类型的GRN。在这一部分中,我们进行了TF-基因相互作用、基因-miRNA相互作用和TF-miRNA共调控三种类型的工作。2.8. 蛋白质-药物相互作用最大限度地提高药物的效率并降低其毒性被认为是药物设计的主要活动[20]。对于本研究,富集分析是使用基于网络的在线应用程序NetworkAnalyst确定的,NetworkAnalyst是一种流行的生物信息学工具。2.9. 蛋白质-化学相互作用蛋白质-化学相互作用的计算是生物信息学中的一个重要目标,因为将不同靶基因的化学组组合起来是一项困难的任务。对于这项研究,富集分析是使用基于网络的在线应用程序NetworkAnalyst确定的。3. 结果和讨论3.1. 基因采集本研究从NCBI在线基因数据库中收集了HPB、CKD和TD的所有相关基因。我们从NCBI收集了智人的基因。HPB、CKD和TD的基因数分别为29、471和1850。表1探索了特定疾病的基因数量以及仅用于智人。3.2. 基因交叉与共同基因发现对于这项分析,我们使用Rstudio来寻找HBP,CKD和TD之间的基因HBP、CKD和TD的相互作用集为HBP-CKD、CKD-TD、TD-HBP和HBP-CKD-TD。HBP-CKD、CKD-TDTD-HBP基因型分别为15、193和15个。确定三种疾病的共同基因,其交集为HBP-CKD-TD。从HBP-CKD-TD之间的交叉中,我们总共鉴定出10个共同基因。这些共同基因是TNF、APOE、IL 6、MTHFR、ACE、IL 10、CRP、FTO、AGTR 1和CST 3。我们使用了国际-activenn(http://www.interactivenn.net/index2.html)显示结果。表2和图2分别以表格和图形形式表示不同类型疾病组3.3. 通用PPINetworkAnalyst是一个完整的在线基于Web的工具,允许名称程度值介数中心值接近中心值聚类系数值拓扑系数值TNF920.615541880.425414360.00.05797101APOE620.463897220.377450980.00.03494624IL6240.245032980.351063830.014492750.06944444Ace40.009824960.274673010.00.41666667IL10100.087887980.320388350.00.25CRP290.190689080.323076920.009852220.04980843FTO140.109617920.281364190.00.07142857AGTR1160.11782420.223620520.00.0625CST360.042913610.220.00.16666667M. Kawsar等人医学信息学解锁20(2020)1003815见图4。(a)曲线图是指路径长度与频率的关系。X轴和Y轴分别表示路径长度和频率的值。(b)该图是指相对于频率的共享邻居分布。 X轴和Y轴分别表示共享邻居分布和频率的值。M. Kawsar等人医学信息学解锁20(2020)1003816图五. (a)图是指相对于拓扑系数的邻居的数量。X轴和Y轴分别表示邻居的数量和拓扑系数。(b)该图指的是相对于聚类系数的邻居数。X轴和Y轴分别表示邻居的数量和聚类系数。(c)图是指相对于接近中心性的邻居的数量X轴和Y轴分别表示邻居的数量和接近中心度。(d)该图是指相对于介数中心性的邻居数。X轴和Y轴分别表示邻居的数量和介数中心性。表410个常见基因的富集分析。生物工艺(GO)基因集中的GO-术语描述计数错误发现表5使用STRING的KEGG途径分析。KEGG通路基因集中的途径描述计数错误发现GO:1905952脂质定位的调节129中的6 3.20e-08Hsa05142恰加斯病(美洲锥虫病4/101 1.41e-05GO:1905953脂质定位的负调节4.74e-06锥虫)Hsa 04143非洲锥虫3的34 2.51e-05GO:0010883调节脂质储存4的42 3.74e-06 Hsa 01523抗叶酸剂抗性5的31 2.51e-05GO:0050793发育调控过程GO:0042127细胞群增殖的调节分子功能(GO)9/2416 2.44e-051594中的8个2.48e-05Hsa 051444疟疾3的474009 e-05Hsa 05321炎症性肠病(IBD)5的62 7.26e-05协会研究人员使用一个统一的网络界面,基因集中的GO-术语描述计数错误发现基因表达信息的简单元测试[21]。Networ- kAnalyst提供有关基因表达的数据,GO:0031711缓激肽受体结合2/2 0.00018GO:0005102信号传导受体结合1513的GO:0071813脂蛋白颗粒结合2/25 0.0028蛋白质-蛋白质相互作用(PPI)[22]。PPI网络是基因和中心蛋白之间的联系,这些蛋白直接或间接地与彼此[23] CKD、HBP和TD的10个常见基因见GO:0050750低密度脂蛋白颗粒受体结合2/22 0.0028网络分析师。 图3表示com的NetworkAnalyst结果。GO:0005125细胞因子活性3/216 0.0029细胞组分(GO)我的基因基因集中的GO-术语描述计数错误发现3.4. 拓扑性质GO:0005615细胞外间隙7/11342.93e-05 GO:0005788内质网腔3/299 0.0128GO:0005768内体4/876 0.0174PPI网络具有特定的蛋白质、介数、聚类系数、拓扑系数和包含度。PPI网络是从NetworkAnalyst中发现的,用于拓扑调查。将收集的SIF文件设置到Cytoscape中。表3表示9个种子的拓扑性质的值。图4和图5表示拓扑性质的图形表示。M. Kawsar等人医学信息学解锁20(2020)1003817见图6。边代表两个基因之间的相互作用,每个节点代表一个基因。(a)代表共表达网络,(b)代表TNF、APOE、IL 6、MTHFR、ACE、IL 10、CRP、FTO、AGTR 1和CST 3基因之间的物理相互作用网络M. Kawsar等人医学信息学解锁20(2020)1003818图7(a). 该图表示HBP、CKD和TD的10个常见基因的基因-miRNA相互作用网络。边代表两个基因之间的相互作用,每个节点代表一个基因。圆形节点表示种子节点。该网络具有39个节点、40条边和6个种子节点(TNF、IL6、MTHFR、ACE、IL10和CST3)种子节点。基于度值,IL6和CST3是网络中最重要的中心蛋白这两个基因构成了整个网络的67.5%的边图7(b). 该图表示HBP、CKD和TD的10个常见基因的基因-miRNA相互作用网络。边代表两个基因之间的相互作用,每个节点代表一个基因。圆形节点表示种子节点。该网络有38个节点,37条边和1个(MTHFR)种子节点。根据度值,MTHFR是网络中最重要的M. Kawsar等人医学信息学解锁20(2020)1003819图7(c). 该图表示HBP、CKD和TD的10个常见基因的基因-miRNA相互作用网络。边代表两个基因之间的相互作用,每个节点代表一个基因。圆形节点表示种子节点。该网络有32个节点,31条边和1个(FTO)种子节点。根据度值,FTO是网络中最重要的图7(d). 该图表示HBP、CKD和TD的10个常见基因的基因-miRNA相互作用网络。边代表两个基因之间的相互作用,每个节点代表一个基因。圆形节点表示种子节点。该网络有4个节点,3条边和1个(APOE)种子节点。根据度值,APOE是网络中最重要的M. Kawsar等人医学信息学解锁20(2020)10038110见图8。该图表示HBP、CKD和TD的10个常见基因的TF-基因相互作用网络。边代表两个基因之间的相互作用,每个节点代表一个基因。圆形节点表示种子节点。该网络具有193个节点、269条边和9个种子节点(TNF、APOE、IL 6、MTHFR、ACE、IL 10、CRP、FTO和CST 3)。基于度值,TNF和IL 6是网络中最重要的中心蛋白。这两个基因构成了57.25%的边缘,全网。图9(a). 该图表示HBP、CKD和TD的10个共同基因的TF-miRNA共调控网络的子网络1。边代表两个基因之间的相互作用,每个节点代表一个基因。该网络有191个节点,257条边和9个种子节点(TNF,APOE,IL 6,MTHFR,ACE,IL 10,CRP,AGTR 1和CST 3)。 基于度值,TNF和IL 6是网络中最重要的中心蛋白这两个基因构成了整个网络的48.24%的边M. Kawsar等人医学信息学解锁20(2020)10038111图9(b). 该图表示HBP、CKD和TD的10个共同基因的TF-miRNA共调控网络的子网络2。边代表两个基因之间的相互作用,每个节点代表一个基因。圆形节点表示种子节点。该网络有6个节点,5条边和1个(FTO)种子节点。FTO是基于度值的网络中最重要的中心蛋白图10(a). 该图表示HBP、CKD和TD的10个常见基因的蛋白质-药物相互作用的子网络1。边代表两个基因之间的相互作用,每个节点代表一个基因。圆形节点表示种子节点。该网络具有35个节点、35条边和3个(TNF、CRP、IL10)种子节点。基于度值,TNF是网络中最重要的中心蛋白TNF是由85.71%的总网络的边缘M. Kawsar等人医学信息学解锁20(2020)10038112图10(b). 该图表示HBP、CKD和TD的10个常见基因的蛋白质-药物相互作用的子网络2。边代表两个基因之间的相互作用,每个节点代表一个基因。圆形节点表示种子节点。该网络有20个节点,19条边和1个(ACE)种子节点。根据度值,ACE是网络中最重要的中心蛋白图10(c). 该图表示HBP、CKD和TD的10个常见基因的蛋白质-药物相互作用的子网络3。边代表两个基因之间的相互作用,节点代表一个基因。圆形节点表示种子节点。该网络有3个节点,2条边和1个(APOE)种子节点。根据度值,APOE是网络中最重要的中心蛋白3.5. 富集分析:GO术语GO(基因本体)术语分为三类。这三种类型的术语是分子功能,生物过程和细胞成分。分子功能代表基因的分子活性,生物过程代表基因执行的更大的细胞或生理作用,细胞组分代表基因产物执行其功能的细胞中的位置。GO是富集分析的一个主要术语,它是由基于网络的在线工具如STRING设计的表4表示GO分析的结果在途径网络分析和基因表达分析中需要基因集富集分析。表5进一步提供了KEGG途径,其有助于使基因组与途径连接。图10(d). 该图表示HBP、CKD和TD的10个常见基因的蛋白质-药物相互作用的子网络4。边代表两个基因之间的相互作用,每个节点代表一个基因。圆形节点表示种子节点。该网络有3个节点,2条边和1个(MTHFR)种子节点。3.6. 共表达和物理相互作用网络在这项分析中,我们使用GeneMANIA为10个常见基因创建了物理相互作用和共表达网络。图6表示(a)共表达网络和(b)物理相互作用网络。3.7. 基因调控网络为此,我们设计了TF-基因相互作用网络、TF-miRNA共调控网络以及Gene-miRNA相互作用的基因调控网络。图7、图8和图9分别显示了基因-miRNA相互作用网络、TF-基因相互作用网络和TF-miRNA共调控网络M. Kawsar等人医学信息学解锁20(2020)10038113见图11。该图表示HBP、CKD和TD的10个常见基因的蛋白质-化学相互作用。边代表两个基因之间的相互作用,每个节点代表一个基因。大尺寸的节点代表更多的边,红色代表网络中最重要的节点。该网络共有1331个节点,2226条边和10个种子节点(TNF,APOE,IL 6,MTHFR,ACE,IL 10,CRP,FTO,AGTR 1和CST3)。基于度值,TNF和IL 6是网络中最重要的中心蛋白。这两个基因构成了整个网络的72.46%的边。(For对本图中颜色图例的解释,读者可参考本文的网络版3.8. 蛋白质-药物相互作用在此分析中,使用NetworkAnalyst探索蛋白质-化学相互作用网络方案。对于这项研究,我们还探索了来自比较X基因组学数据库的建议药物,如图11所示。 10个。3.9. 蛋白质-化学相互作用在此分析中,蛋白质-化学相互作用网络方案使用NetworkAnalyst。对于这项研究,我们已经从DisGeNET数据库中发现了推荐的药物;见图。 十一岁4. 讨论这项研究的主要目标是确定特定疾病之间的遗传联系。这项工作的新颖之处在于找到了这三种疾病的共同基因,并对其进行了详细分析。因此,我们从NCBI中收集基因,并提取了从这些疾病中发现的共同基因。在从NCBI基因数据库中收集基因后,基因的数量相当大。因此,有必要遵循预处理,过滤和基因挖掘阶段。在此基础上,对TNF、APOE、IL 6、MTHFR、ACE、IL 10、CRP、FTO、AGTR 1、CST 3等10个常见基因进行了分析。设计了一个PPI网络,并使用Cytoscape对该网络进行分析,以从常见基因中找到最重要的基因。为了更好地理解生物学过程,分析了PPI网络的拓扑性质,找出了聚类系数、介数、度、邻居数等之间的关系,并根据度值找出了最重要的4个基因(TNF、APOE、CRP和IL6)。拓扑学研究的结果集中在以不太复杂的方式理解共表达和途径分析。在这项研究中,为了发现基因组程序的功能分析,使用了三种类型的基因调控网络。蛋白质-药物和蛋白质-化学相互作用网络反映了药物化合物和化合物与靶基因。为了理解不同的生物学和生物医学特性如何在细胞内起作用以及它如何与细胞中的其他基因相互作用,分析了其中的几个基因。这些不同的分析帮助我们找到了最重要的三种(TNF,IL6和APOE)枢纽蛋白。5. 结论本研究利用生物信息学的方法对三种不同的相关疾病的基因进行了分类,这将有助于药物设计和发现过程中潜在药物的分类。在接下来的过程中,基因的数量减少了,这有助于 找到与高血压、慢性肾病和TD相关的确切基因。本研究确定了HBP、CKD和TD的10个共同基因(TNF、APOE、IL 6、MTHFR、ACE、IL 10、CRP、FTO、AGTR 1和CST 3)。PPI网络确定了有助于有效分析蛋白质-药物相互作用的重要蛋白质。从PPI网络中选择枢纽蛋白。基因调控网络(GRNs)的目的是提供有效的研究基因组计划。蛋白质-化学相互作用和蛋白质-药物相互作用网络描述了化学化合物和药物化合物之间的相互作用。最后,我们探讨了三个最重要的基因(TNF,IL 6和APOE)。资金这项工作没有经费伦理声明本研究使用的数据来自NCBI,作者没有违反伦理声明。竞合利益作者声明,他们没有已知的竞争性金融M. Kawsar等人医学信息学解锁20(2020)10038114可能会影响本文所报告工作致谢这份手稿以前没有出版过,也没有考虑在其他地方出版。作者感谢那些参与这项研究工作的附录A. 补充数据本 文 的 补 充 数 据 可 在 https : //doi 网 站 上 找 到 。org/10.1016/j.imu.2020.100381。引用[1] 张芳,刘宁,王新,朱玲,柴志。甲状腺血中微量元素的研究195个国家:2016年全球疾病负担研究分析。肾单位2018;139(4):313-8。[8] LomaxJ,McCray AT.将基因本体映射为统一的医学语言系统 Int J Geno 2004;5(4):354-61.[9] [10]张文辉,张文辉,张文辉.自动比较审计使用NCBI的NCIT基因组角色。 J Biomed Inf 2008;41(6):904-13.[10] 王新,任新,李波,岳军,梁亮。 应用模块化分析的PPI网络测序生物。毒力2012;3(5):459-63。[11] Ahmed ML,Islam MR,Paul BK,Ahmed K,Bhuyian T.代谢紊乱基因调控相互作用网络的计算建模与分析生物信息学方法。 Biointerface Res Appl Chem 2020;10(4):5910-7.[12] JeongH,MasonSP,Baraba'siAL,OltvaiZN. 蛋白质网络中的致命性和中心性。Nature2001;411(6833):41-2.[13] [10]李国雄,李国雄.计算生物网络的拓扑参数。生物信息学2008;24(2):282-4.[14] Zhu M,Gao L,Li X,Liu Z,Xu C,Yan Y,Walker E,Jiang W,Su B,ChenX,Lin H.基于蛋白质相互作用网络拓扑性质的药物靶点分析。JDrug Target2009;17(7):524-32.[15] 丁勇,唐建,郭飞.蛋白质间相互作用的新鉴定基于MATRIX的氨基酸接触信息序列表示模型 IntJ Mol Sci 2016;17(10):1623.€131 I治疗前后的临床表现。Biol Trace Elem Res 2004;97(2):125-33.[2] 放大图片作者:Poulter NR,Prabhakaran D,Caulfield M.高血压柳叶刀2015;386(9995):801-12。https://doi.org/10.1016/s0140-6736(14)61468-9.[3] Whelton PK,Carey RM,Aronow WS,Casey DE,Collins KJ,Himmelfarb CD,DePalma SM,Gidding S,Jamerson KA,Jones DW,MacLaughlin EJ.预防、检测指南。成人高血压的评估和管理。高血压2017;71(6)。[4] 奥帕里尔·卡雷奇奥阿原发性高血压:第一部分:定义和病因。循环2000;101(3):329-35。https://doi.org/10.1161/01.cir.101.3.329网站。[5] 作者:J. 高血压危象。 胸部2007;131(6):1949-62。网址://doi.org/10.1378/chest.06-2490。[6] Ketteler M,Block GA,Evenepoel P,Chaigawa M,Herzog CA,McCann L,MoE SM,ShroffR,Tonelli MA,Toussaint ND,Vervloet MG. 诊断,评估,预防和治疗慢性肾脏肾脏疾病概要:改善全球结局2017年临床实践指南更新。Ann Intern Med2018;168(6):422-30。[7] 放大图片作者:J.代表GBD泌尿生殖系统疾病专家组。男性和女性慢性肾脏疾病患病率的差异[16] Alexeyenko A,Lee W,Pernemalm M,GueganJ,Dessen P,Lazar V,LehtioJ,帕维坦网络富集分析:将基因集富集分析扩展到基因网络。BMC Bioinf2012;13(1):226.[17] ZhangB,Horvath S. 加权基因共表达网络分析的一般框架。 Stat Appl Genet MolBiol 2005;4(1).[18] [10]杨文,杨文.生物信息学中的网络推理与重构. 生命科学参考模块; 2018。[19] [10] Yu D,LimJ,Wang X,Liang F,Xiao G.利用枢纽基因信息增强基因调控网络的构建。BMC Bioinf2017;18(1):186.[20] Khatri,P.,Sirota,M.和Butte,A.J.,路径分析10年:当前的方法和突出的挑战。[21] XiaJ,Gill EE,Hancock RE. 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