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免疫细胞与移植免疫排斥的综述
工程10(2022)44免疫学研究综述免疫细胞在移植排斥和免疫耐受中甘小杰#,简谷#,郑菊,陆玲#南京医科大学第一附属医院肝胆中心,中国医学科学院肝移植与移植免疫学研究室,南京210029阿提奇莱因福奥文章历史记录:收到2019年2021年3月7日修订2021年3月23日接受2021年10月7日在网上发布xxxx保留字:免疫细胞先天性免疫细胞适应性免疫细胞器官移植免疫耐受A B S T R A C T器官移植排斥反应(OTR)是一种涉及多种细胞的复杂免疫反应,决定着移植物的存活和患者的预后。目前,大多数移植受者联合使用免疫抑制剂和生物制剂以保护他们免受OTR。然而,免疫抑制剂对患者的免疫系统产生负面影响,导致他们遭受严重的并发症,如慢性感染和恶性肿瘤。因此,深入了解器官移植(OT)的免疫耐受和免疫排斥机制对于开发更好的治疗方案和改善患者结局至关重要。本文综述了免疫细胞在OTR和器官移植耐受(OTT)中的作用,包括目前正在进行移植受者临床试验的新型细胞疗法©2021 THE COUNTORS.Elsevier LTD代表中国工程院出版,高等教育出版社有限公司。这是一篇CC BY-NC-ND许可下的开放获取文章(http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/)中找到。1. 介绍器官移植(OT)是终末期器官衰竭患者的有效治疗方法自古以来,人类就有这样的想法:如果身体的某个器官受到了疾病的损害,它是否可以像机器中的损坏部件一样被替换[1,2]?1954年,Joseph Murray在单卵双胞胎之间进行了第一次人类肾脏移植[3]。Moore等人[4]于1958年描述了第一例犬原位肝移植,1963年Starzl等人[5]描述了第一例犬原位肝移植。进行了第一次人类肝脏移植[5]。同年,D.哈迪在密西西比州杰克逊进行了第一例肺移植手术[6]。1967年,Christiaan Barnard在南非开普敦的Groote Schuur医院进行了世界虽然在此期间克服了手术的技术限制,但由于器官排斥导致的患者死亡率直到20世纪70年代末,抑制机体对外来移植物攻击的药物然而,免疫系统的移植耐受或排斥决定了移植物存活和患者预后。*通讯作者。电子邮件地址:lvling@njmu.edu.cn(L. 鲁)。#这些作者对这项工作做出了同样的器官移植排斥反应(Organ transplant rejection,OTR)是一种涉及各种先天性和适应性免疫细胞的对外源组织的免疫反应。随着免疫抑制剂的不断开发,短期移植物存活已取得巨大成功,一年移植物存活率大于80%。然而,这种免疫抑制策略不能促进长期(十年)移植物存活[8,9]。移植器官的一般寿命不超过15年,在单肺移植的情况下,大约为6年[10]。因此,更好地理解决定OT耐受或排斥的机制对于开发更好的免疫抑制策略和改善患者预后至关重要。本文概述了免疫细胞在诱导OTR和器官移植耐受(OTT)中的作用,包括目前正在对移植受体进行临床试验的新型细胞疗法(表1和表2以及图3)。①的人。2. 先天免疫细胞2.1. 单核细胞/巨噬细胞巨噬细胞由组织驻留的巨噬细胞和从血管募集的单核细胞衍生的巨噬细胞组成,并在先天性免疫应答中发挥重要作用。巨噬细胞可根据组织的不同而改变其表型和功能https://doi.org/10.1016/j.eng.2021.03.0292095-8099/©2021 THE COMEORS.由爱思唯尔有限公司代表中国工程院和高等教育出版社有限公司出版。这是一篇基于CC BY-NC-ND许可证的开放获取文章(http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/)。可在ScienceDirect上获得目录列表工程杂志首页:www.elsevier.com/locate/engX. Gan,J. Gu,Z. Ju等人工程10(2022)4445表1免疫细胞在移植免疫应答中的作用和机制移植排斥反应中的细胞机制单核细胞/巨噬细胞产生促炎因子和ROS、RNS;吞噬和杀伤移植细胞;增强适应性免疫反应; MHC受体介导的排斥反应;促进纤维化NK细胞直接杀伤移植物细胞,吸引或调节其他免疫细胞,促进同种异体反应性T细胞增殖和功能抑制或吞噬同种异体反应性T细胞;通过IDO或iNOS调节同种异体反应性T细胞;促进Treg细胞分化和抑制DCs成熟;促进血管生成和伤口愈合直接抑制同种异体反应性T细胞;杀伤或抑制DCs功能DC提呈抗原并激活同种异体反应性T细胞;FasL和IDO;表达免疫调节分子和免疫抑制因子;促进调节性淋巴细胞分化中性粒细胞产生活性氧和炎症因子;释放组织消化酶; NETosis;增强T细胞免疫应答;与抗体介导的排斥反应MC脱粒;产生炎症因子并招募其他免疫细胞;促进纤维化抑制T细胞增殖;促进血管生成和伤口愈合调节Treg功能,抑制T细胞增殖,提呈抗原,诱导Th2嗜酸性粒细胞释放炎性因子和阳离子蛋白下调T细胞介导的免疫应答;抑制CD 8+ T细胞细胞增殖直接抑制免疫原性骨髓细胞;分泌细胞因子和生长因子,将免疫原性骨髓细胞转化为致耐受性骨髓细胞不干扰代谢;释放抑制性细胞因子;改善细胞溶解;通过细胞外机制调节其他免疫细胞;诱导“ 免 疫 抑 制 ” 中 性 粒 细胞NKT细胞产生炎症细胞因子产生抗炎细胞因子;促进Treg细胞增殖;减少炎症因子cdT细胞产生炎性细胞因子; ADCC分泌抑制性细胞因子;抑制促炎性细胞因子;诱导产生Th2调节性B细胞无分泌抑制性细胞因子;抑制T细胞增殖;促进T细胞分化;诱导对特异性同种异体抗原的MC:肥大细胞; NK:自然杀伤细胞; NKT:自然杀伤T; DC:树突状细胞; ROS:活性氧; RNS:活性氮; MHC:主要组织相容性复合物; iNOS:诱导型一氧化氮合酶; IDO:吲哚胺2,3-双加氧酶; TolDC:致耐受性DC; MDSC:骨髓源性抑制细胞; Treg:调节性T细胞; NETosis:中性粒细胞胞外陷阱形成; Th 2:2型 T辅助细胞; ADCC:抗体依赖性细胞介导的细胞毒性; Fas:因子相关自杀; FasL:因子相关自杀配体; CD:分化簇。表2实体器官移植中基于调节细胞疗法的临床试验(资源来自ClinicalTrials.gov)。治疗剂类型的移植物数量研究阶段Tregs肝10I-II肾17I-IIBregs肠未见报道1未见报道未知未见报道单核细胞肾2我的toldc肾1I-IIMDSCs未见报道未见报道未见报道调节性B细胞微环境攻击移植器官或通过各种抑制机制延长移植物存活[11]。研究表 明 , 由 干 扰 素 ( IFN ) -c 、 脂 多 糖( LPS ) 、 肿瘤 坏 死 因 子(TNF)-α和粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)激活的巨噬细胞分化为1型巨噬细胞(M1),由白细胞介素(IL)-4和IL-13刺激的巨噬细胞分化为2型巨噬细胞(M2)[12]。尽管有大量的研究,但体内组织特异性巨噬细胞的多样性和复杂性不断被揭示,并且没有被广泛接受的分类。M1,也称为经典活化的巨噬细胞,分泌促炎细胞因子如IL-1、IL-6 、 TNF-α 、 IL-23 , 并 高 度 表 达 诱 导 型 一 氧 化 氮 合 酶(iNOS)。M1参与对细菌、真菌和病毒感染的免疫应答;然而,它们的持续激活会对组织造成损伤。相反,M2表达血小板衍生生长因子(PDGF)、胰岛素样生长因子-1(IGF-1)、血管内皮生长因子(VEGF)、血管内皮细胞生长因子(VEGF)、血管内皮细胞生长因子(VEGF)和血管内皮细胞生长因子(VEGF)。生长因子(VEGF)-α、抗炎细胞因子和趋化因子,促进伤口愈合、血管生成、吞噬、纤维化和炎症消退。越来越多的研究表明,巨噬细胞在急性OTR中是必不可少的。一项全基因转录组分析表明,在活检研究中,促炎性巨噬细胞相关3基因在急性移植排斥反应期间上调。其表达与亚临床移植物损伤的严重程度呈正相关[13]。在OT缺血-再灌注的早期阶段,受体的巨噬细胞迅速浸润移植部位,产生许多促炎细胞因子(如IL-1、IL-12、IL-18、IL-6、IL-23、TNF-α和IFN-α),其损害移植物[14]。此外,巨噬细胞还可以通过产生活性氧(ROS)和活性氮(RNS)促进移植物的急性排斥反应[15,16]。RNS与ROS的相互作用促进了细胞毒性过氧亚硝酸盐的产生,并引起细胞脂质膜的过氧化此外,巨噬细胞通过激活适应性免疫应答巨噬细胞作为一种抗原提呈细胞(APC),无论是供者来源的还是受者来源的巨噬细胞,都能提呈抗原并活化巨噬细胞,T细胞通过细胞表面的共刺激信号释放促炎细胞因子,导致急性排斥反应。类似地,巨噬细胞与OT的慢性排斥有关。同种异体移植物的慢性排斥反应的特征在于巨噬细胞和T细胞的间质浸润,并且同种异体移植物中巨噬细胞浸润的增加与移植物衰竭正相关[17,18]。M2通过促进平滑肌细胞增殖和间质纤维化加速慢性移植排斥反应。活检表明,M2在慢性排斥反应中占主导地位,其数量与纤维化程度呈正相关[19]。相反,通过氧化X. Gan,J. Gu,Z. Ju等人工程10(2022)4446图1.一、移植免疫应答中免疫细胞间相互作用示意图涉及移植耐受的主要机制用蓝色标记ICOSL:诱导型T细胞共刺激因子配体; FGF:成纤维细胞生长因子; Fcc R:Fc γ受体。X. Gan,J. Gu,Z. Ju等人工程10(2022)4447三磷酸腺苷(ATP)(其受体P2x7r在M2中优先表达)降低了移植物血管疾病和纤维化的程度,并延长了心脏移植物的存活[20]。巨噬细胞还通过转化成肌成纤维细胞促进移植物的间质纤维化,其特征在于巨噬细胞(CD 68)和肌成纤维细胞(α-平滑肌肌动蛋白(α-SMA))的共表达标志物。尽管巨噬细胞通过多种机制促进OTR,但近年来的研究表明,调节性巨噬细胞(Regulatory Macrophages,MRF)的过继转移可诱导移植器官的免疫耐受巨噬细胞是由巨噬细胞集落刺激因子(M-CSF)和IFN-γ激活的巨噬细胞,并构成具有独特表型和抑制同种异体反应性T细胞增殖和功能的巨噬细胞亚群巨噬细胞通过岩藻糖基化配体介导的树突状细胞特异性细胞间粘附分子抓取非整联蛋白(DC-SIGN)和Toll样受体4(TLR 4)途径分泌IL- 10,以抑制CD 8+ T细胞免疫活性并促进CD 4+叉头框P3(Foxp 3) +调节性T细胞(TCR 4)扩增[21]。研究表明,小鼠Mc通过iNOS抑制 T细胞活性,并通过体外吞噬作用消除同种异体反应性T细胞[22]。特异性表达DHRS 9的人MMP 3通过IFN-α和接触依赖性机制激活吲哚胺2,3-双加氧酶(IDO)抑制T细胞增殖[2,3,24]。此外,人MlgT诱导具有免疫球蛋白和ITIM结构域(TIGIT)+Foxp3+ iTlgT分化的T细胞免疫受体,并抑制树突状细胞成熟以促进OTT[25]。2.2. 自然杀伤细胞自然杀伤细胞(NK)是先天免疫系统的重要组成部分,占外周淋巴细胞的10%-人类NK的特征是CD 3--CD56+ CD335(NKp46)+淋巴细胞,可进一步分为根据CD56的表达水平分为两个亚组:低表达(CD56dim)和高表达(CD56bright)[28]。CD56dim NK 主 要 存 在 于 外 周 血 中 , 并 表 达 高 水 平 的 CD16(FcRIII)和终末分化标志物CD57。它们释放穿孔素和颗粒酶直接杀死靶细胞。CD56明亮 NK主要存在于次级淋巴器官中,表达少量的CD16,通过分泌促炎细胞因子(例如,IFN-α和TNF-α),并通过表达与靶细胞膜配体结合的膜TNF家族分子因子相关的自杀配体( FasL ) 、 TNF 相 关的 凋 亡诱 导 配体 ( TRAIL ) 和 跨膜 TNF(mTNF)诱导凋亡[29,30]。研 究 表 明 , NK 不 参 与 实 体 OTR , 因 为 严 重 联 合 免 疫 缺 陷(SCID)或重组激活蛋白(Rag)-/-小鼠(缺乏T和B细胞,但具有功能性NK)对同种异体移植物具有耐受性[31]。 但随着随着研究的继续,专家们越来越意识到NK也参与了实体器官的移植排斥[32]。激活和抑制信号的平衡决定了NKs的功能。移植后早期,NK浸润同种异体移植物[33],并且可以被同种异体移植物抗原或细胞因子(例如,IL-12、IL-2和IFN-α)由树突状细胞(DC)和T细胞分泌[34]。活化的NK可以直接或通过释放细胞因子杀死同种异体反应性靶细胞。研究表明,IL-15激活的NK有助于Rag-/-小鼠的皮肤同种异体移植排斥反应[35]。在一项研究中在人类肾脏活检组织中,发现NK转录物的水平,表明NK在该排斥肾中具有独特的作用[36,37]。肾移植排斥反应的病理分为两类:T细胞介导的排斥反应(TCMR)和抗体介导的排斥反应(AMR)[38]。的促炎细胞因子的分泌(例如,IFN-α和TNF-α)仍然是NK介导的TCMR的主要原因。这些细胞因子可以:(1) 上调趋化因子(例如,趋化因子(C-X-C基序)配体9(CXCL9)),其由NK分泌以募集同种异体反应性T细胞并促进T辅助1型细胞(Th 1)应答[39(2) 上调DCs表面主要组织相容性复合物(MHC)-II和共刺激分子的表达,促进DCs成熟[42];(3)促进Th 1分化和移植排斥[43];(4) 上调供体组织移植物上的人类白细胞抗原(HLA)同种异体抗原,标记它们被NK破坏[44]。最近的转录组学证据表明,NK活化是由AMR中的表面抗原CD16(IgG Fc)受体触发的。与同种异体移植物内皮细胞结合的供体特异性抗体(DSA)与NK上的CD16相互作用,诱导同种异体移植物上的抗体依赖性细胞介导的细胞毒性(ADCC)[45]。有趣的是,NK还诱导同种异体移植物的耐受性,这可以通过抑制同种异体反应性T细胞和APC功能而发生。NK可以特异性抑制小鼠移植物抗宿主病(GVHD)模型中的供体同种异体反应性T细胞,以促进免疫耐受[46]。此外,NK可以通过释放穿孔素、颗粒酶或其他机制直接杀死供体来源的DC,从而抑制免疫应答并促进致耐受性环境的形成[47]。在小鼠皮肤移植模型中,受体NK杀死供体APC,从而抑制同种异体反应性T细胞增殖并促进对同种异体皮肤的耐受性[48]。免疫调节性NK(NKreg)也已显示在体外细胞培养中抑制抗原特异性T细胞[49]。Trojan等人[50]发现,存活超过一年半的肾移植受者体内可能存在NK细胞。NKreg的功能,包括分泌IFN-γ和ADCC,也以类似的方式被削弱,子宫保护怀孕[51]。Yu等人[52]证明同种异体反应性NK通过扩增受体来源的CD4+ CD25+ T细胞来促进对半合子造血干细胞移植的耐受性。2.3. 树突状细胞DC被认为是最重要的APC,因为它们可以通过激活T和B细胞来启动免疫应答,充当先天性免疫系统和适应性免疫系统之间的桥梁。DC来源于骨髓中的造血干细胞,具有复杂的异质性。人DC可分为经典/常规DC(cDC),包括髓样DC(mDC)、淋巴样DC和浆细胞样DC(pDC),其能够分泌大量I型干扰素[53]。在功能上,它们可分为“成熟”DC和“未成熟”DC(imDC)。OT后,供体DC迁移到受体CD4T细胞直接、半直接和间接识别同种异体反应直接识别发生在受体T细胞直接识别供体DC表面上的同种异体反应性MHC分子时,这通常触发急性排斥反应。当受体T细胞间接识别受体DC表面上由MHC呈递的供体抗原肽并直接识别转移到受体DC表面上的供体抗原间接识别是指受者T细胞识别受者DC加工和呈递的供者抗原肽,是晚期排斥和慢性排斥的一个X. Gan,J. Gu,Z. Ju等人工程10(2022)4448研究表明,现在理解的是,TolDC可以通过以下机制促进同种异体移植物耐受:(1) 低水平表达MHC II类分子和共刺激分子诱导T细胞无能和克隆缺失;(2) 激活因子相关自杀/因子相关自杀配体(Fas/FasL)途径和IDO表达以启动幼稚和记忆T细胞中的凋亡;(3) 调节性淋巴细胞的扩增或诱导(例如,CD 4 + CD 25 hi Foxp3 + T细胞,淋巴细胞活化基因(LAG)-3 +-CD 49 b + CD 25 + Foxp3 +/-T细胞(Tr-1),CD 8 + T细胞,调节性B细胞(BCR 4)和T细胞受体(TCR)ab+CD 3+ CD 4- CD 8- NKRP 1-双阴性T细胞(DNT细胞))诱导免疫耐受;(4) 免疫抑制因子的产生(例如,IL-10、转化生长因子(TGF)-b、IDO、IL-27和一氧化氮(NO))和免疫调节分子(例如,程序性死亡配体-1(PD-L1)、PD-L2、血红素加氧酶(HO)-1、人白细胞抗原(HLA)-G、TNF相关凋亡诱导配体、半乳糖凝集素-1和DC-SIGN),以促进中枢和外周免疫耐受[57]。小鼠实验表明,在同种异体心脏移植前7天注射供体来源的imDC可显著延长移植物存活[58]。此外,注射供体来源的DC可以预防皮肤移植排斥和GVHD[59,60].pDC还可以促进移植免疫耐受[61]。在小鼠模型中,呈递同种异体抗原的pDC迁移至引流淋巴结并诱导Treg产生。研究表明,在不使用免疫抑制剂的肝移植患者中,pDC表达PD-L1和CD 86与CD 4+ CD 25+ Foxp 3+ T淋巴细胞数量呈正相关[62]。2.4. 中性粒中性粒细胞是来源于骨髓干细胞的小吞噬细胞,占外周血白细胞的50%-它们表达IgG Fc受体,并通过补体介导或抗体依赖性途径在吞噬和破坏异物中发挥关键作用。OT后,嗜中性粒细胞是移植物中存在的第一反应者,并表达模式识别受体(PRR),其与细胞外基质(ECM)中坏死细胞释放的损伤相关分子模式(DAMP)结合,以诱导 ROS 和水解酶产生,从而加剧移植物缺血- 再灌注损伤(IRI)[63]。在移植物的IRI期,中性粒细胞通过以下机制破坏移植物并产生排斥反应:(1) 通过烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)氧化酶系统产生超氧化物,促进移植组织的大分子过氧化和不可逆的细胞损伤[64,65];(2) 释放组织消化酶,如金属蛋白酶(MMP)-9和中性粒细胞弹性蛋白酶(NE),打破促进移植物功能的稳定屏障[66];(3) 神经细胞外陷阱形成据报道,在原发性肺移植物功能障碍患者和肺移植介导的肝脏IRI小鼠模型中,研究人员使用脱氧核糖核酸酶(DNA酶)溶解NET,从而减少急性炎症反应并显著改善移植物功能[68,69]。由中性粒细胞引发的适应性免疫反应是移植物排斥反应的主要原因。中性粒细胞可通过FasL/穿孔素介导的活性诱导T细胞中的趋化因子(研究人员发现,在小鼠皮肤移植模型中,通过消耗中性粒细胞来减轻急性排斥反应,同种异体反应性记忆CD8+ T细胞的募集[71]。此外,在小鼠原位肺移植模型中,嗜中性粒细胞的消耗促进免疫抑制介导的耐受性,并减少移植物APC产生的IL-12和Th 1细胞产生的同种异体反应性免疫应答[72]。与TCMR相反,临床病理学表明移植物中中性粒细胞的增加与AMR相关。在小鼠心脏和肺移植模型中,AMR诱导中性粒细胞浸润,从而破坏移植物[73]。研究表明,中性粒细胞浸润增加也与慢性移植物排斥反应有关[74]。在慢性排斥反应中,Th 17细胞通过分泌IL-17吸引更多的中性粒细胞在局部聚集,然后通过上述机制介导移植物排斥反应。此外,据报道,在肺移植受者中,IL-17介导的神经细胞浸润增加了慢性排斥反应的风险[75]。有研究认为中性粒细胞不利于移植免疫耐受的形成。然而,其他研究表明,中性粒细胞中的调节亚群具有可诱导的抗炎特性,这可以保护同种异体移植物并促进耐受。Pillay等人[76]已经表明,急性损伤患者中的CD 16 b亮CD 62lo此外,中性粒细胞可通过其整联蛋白受体在坏死组织周围形成密集簇,将其与健康组织隔离,并促进愈合和组织修复以抑制移植物炎症[77]。Christoffersson等[78]发现了一种标记有CD 11b+ Gr-1+ CXCR 4hi的中性粒细胞亚群,该亚群可以VEGF-A依赖的方式被募集到小鼠模型的无血管胰岛移植物中,并有助于重建胰岛灌注。此外,在人类中也发现了以CD 49+-VEGFR 1hi CXCR 4hi为特征的具有类似促血管生成功能的中性粒细胞亚群[79]。2.5. 肥大细胞肥大细胞(MC)是一种颗粒免疫细胞,与骨髓中的CD 34+/CD117+多能祖细胞不同[80]。研究表明,MC调节先天性和适应性免疫应答,在同种异体OT中形成免疫耐受和排斥反应中发挥关键作用[81]。MC参与OTR的主要机制描述如下。(1) 脱粒:研究表明,使用MC稳定剂克罗埃西亚抑制MC脱颗粒,可改善移植物闭塞性细支气管炎和肺纤维化,预防同种异体肺移植排斥反应[82];(2) 细胞因子分泌:通过分泌GM-CSF,TNF-α,IL-3,IL-4,IL-5和IL-13上调内皮细胞的血管细胞粘附分子(VCAM)-1和细胞间细胞粘附分子(ICAM)-1,并募集中性粒细胞和T细胞用于移植[83];(3) 成纤维细胞活化:在肾、肺和心脏移植的慢性排斥反应中,MC释放纤维化介质(例如,组胺、成纤维细胞生长因子-2、TGF-β、肝素、组织蛋白酶G和胰凝乳蛋白酶),以激活成纤维细胞,促进胶原合成,并最终诱导移植物纤维化[83]。MC在Tregs介导的外周免疫耐受中起关键作用。TMF通过分泌MC生长因子IL-9促进MC向移植物的迁移[84]。TdR通过肿瘤坏死因子受体超家族成员4(OX 40)/OX 40配体与MC相互作用,稳定MC并抑制IgE介导的脱粒[85]。相反,MC可以释放TGF-β、IL-10和特异性蛋白酶,以抑制T细胞增殖并促进TGF 3产生[86]。此外,MCs表达MHC-II分子,其可以呈递X. Gan,J. Gu,Z. Ju等人工程10(2022)4449抗原的T细胞,诱导Th2细胞因子的产生(例如,IL-4、IL-10和IL-13),抑制IFN-c产生,并参与未成熟T细胞向Th 2细胞的转化,这有助于耐受。2.6. 嗜酸性嗜酸性粒细胞,因其丰富的嗜酸性颗粒而得名,来源于骨髓干细胞并进行吞噬作用。它们主要涉及速发型超敏反应、抗寄生虫和病毒感染。研究表明,嗜酸性粒细胞也介导同种异体移植排斥反应。嗜酸性粒细胞通过表达阳离子颗粒蛋白和细胞因子(如IL-5)引起组织损伤和排斥,减弱IL-5可逆转移植物排斥[87]。外周血和移植物活检组织中嗜酸性粒细胞计数增加与肾、心脏和肺移植的急性排斥反应相关[88据报道,诊断为限制性慢性肺移植物功能障碍(rCLAD)的肺移植受者的支气管肺泡灌洗液和血液中嗜酸性粒细胞数量增加,这也与移植存活率低有关[92]。嗜酸性粒细胞参与肝再生并在预测急性肝排斥反应中发挥重要作用[93,94]。皇家自由医院认为移植物活检中嗜酸性粒细胞的增加是诊断急性排斥反应的关键组成部分[95,96]。最近的研究表明,嗜酸性粒细胞也可以促进肺移植小鼠模型的耐受性[97]。Onyema等人[97]证明嗜酸性粒细胞可以下调T细胞介导的免疫应答,并且这种下调依赖于嗜酸性粒细胞和T细胞之间由PD-L1/程序性死亡-1(PD-1)介导的突触形成。Th 1极化的嗜酸性粒细胞可以以iNOS依赖性方式干扰TCR/CD 3亚基结合和信号转导,从而抑制移植物中CD 8+ T细胞的增殖[98]。2.7. 骨髓源性抑制细胞骨髓源性抑制细胞(MDSC)是从骨髓发育而来的不成熟的、高度异质的细胞MDSC根据其体内微环境分化为巨噬细胞、DC和粒细胞,并具有免疫抑制特性 [99] 。大多数人MDSC 表达CD11b 、CD33、CD34和MHC II类分子,而CD11b和GR 1在小鼠中表达。基于其形态,MDSC可分为粒细胞MDSC(G-MDSC)和单核细胞MDSC(M-MDSC),并且可根据Ly 6C和Ly 6 G表达进一步细分。然而,MDSC的表面标志物仍然存在争议[100]。MDSC被认为使用以下机制发挥其免疫耐受的诱导:(1) 直接抑制免疫原性骨髓细胞(例如,巨噬细胞、嗜中性粒细胞和DC);(2) 细 胞 因 子 和 生 长 因 子 的 分 泌 ( 例 如 , iNOS 、 精 氨 酸 酶(Arg)-1、HO-1、ROS、IDO、IL-10和TGF-β1)将免疫原性骨髓细胞转化为耐受原性细胞[101]。2008年,Dugast等[102]首次发现大鼠同种异体肾移植耐受模型的血液和移植物中存在CD 11b+CD 80/86+ Sirpa+髓样细胞的蓄积,并将其定义为MDSC。MDSC可抑制效应T细胞增殖,诱导iNOS依赖性凋亡,并诱导T细胞增殖[103,104]。在角膜、胰岛、皮肤和心脏移植的小鼠模型中也鉴定了MDSC的移植耐受机制[105Hock等人[108]观察到肾移植受者的MDSC数量增加,尤其是那些接受肾移植的肾鳞状细胞癌受者,并发现MDSC数量高的受者比MDSC数量低的受者存活更长时间[109]。中在对36名肠移植受者进行的前瞻性队列研究中,研究人员发现了三种类型的MDSC,它们都能够抑制CD 4+和CD 8+ T细胞增殖和IFN-c产生,并促进肠移植物的存活[110]。虽然上述研究表明MDSCs促进了移植耐受性,但其确切机制还有待进一步研究.3. 适应性免疫细胞3.1. 调节性T细胞(包括CD 4+ T细胞、CD 8+ T细胞和CD 4- CD 8-T细胞)研究表明,许多T细胞亚群在OTT中发挥作用,包括CD 4+ T细胞、CD 8+ T细胞、CD 4- CD 8- T细胞、自然杀伤T(NKT)细胞和cdT细胞。3.1.1. CD4+调节性T细胞CD4+ T细胞是研究最深入的Treg亚群。TcR可抑制同种异体移植物排斥反应和GVHD反应[111]。来自胸腺的胸腺肽(tTclad),也称为天然胸腺肽(nTclad),迁移到外周并抑制自体抗原的免疫应答。T细胞表型是异质性的,但Foxp3是CD4+ T细胞的特征性标志物抗原还可以诱导Tcl2在耐受性的外周微环境中表达Foxp3tT细胞和iT细胞都能识别同种异体抗原并对其产生应答。然而,研究表明,持续对同种异体抗原应答的TcR在OTT中发挥更重要的作用[112]。尽管越来越多的证据表明同种异体反应性T细胞参与同种异体移植物的破坏并对移植组织造成不可逆的损伤,但TCFs可抑制T细胞功能并保护移植物免受损伤。因此,调节同种异体反应性T细胞和TCF3之间的平衡对于保护供体移植物是重要的。在OT前后,过继性转移Tlymphoma能增加受体体内T淋巴细胞的数量,诱导免疫耐受。睾酮可通过多种机制抑制免疫细胞和颗粒诱导OT耐受的活性,包括:(1) 抗炎细胞因子的分泌(例如,IL-10、TGF-β和IL-35)抑制效应T细胞增殖(2) 释放颗粒酶和穿孔素促进细胞凋亡;(3) 表达CD 39/CD 73以通过产生腺苷和AMP(免疫抑制分子)消耗细胞外微环境中的ATP来抑制效应T细胞的增殖;(4) 在微环境中过表达CD 25和摄取更多的IL-2以饥饿IL-2依赖性细胞(例如,效应T细胞和NK);(5) 通过PD-L1/PD-1与B细胞相互作用,以抗原特异性方式抑制自身反应性B细胞,或释放颗粒酶B和穿孔素杀死B细胞;(6) 表达细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4(CTLA 4),通过诱导DC产生IDO,抑制DC的抗原提呈和T细胞增殖,促进T细胞增殖(7) 表达与MHC-Ⅱ类分子结合亲和力高于CD 4的淋巴细胞活化基因(LAG)-3,降低DC的抗原提呈能力,抑制T细胞活化;(8) 诱导单核细胞分化为M2;(9) 诱导免疫抑制表型中性粒细胞以解决局部环境中的炎症;(10) 诱导型T细胞共刺激因子(ICOS)的表达可减少固有淋巴细胞(ILC)分泌IL-5和IL-13 2[113X. Gan,J. Gu,Z. Ju等人工程10(2022)4450据报道,在动物移植模型中阻断CTLA 4或IL-10的活性可防止Tregs介导的免疫调节[116],并且许多动物模型3.1.2. CD8+调节性T细胞与CD 4+ T细胞一样,CD 8+ T细胞的表型也是异质性的,甚至存在CD 8+ Foxp 3- T细胞[118]。研究表明,CD 8+ CD 28- T细胞可抑制接受Alemtuzumab的作为他们的诱导疗法[119]。也有报道称,一组CD 8+ T细胞可产生IL-10以诱导接受同种异体肾移植的患者的耐受性。在一项研究中,这组CD 8+ T细胞从未成熟的CD 8 + T细胞分化而来,并通过IL-10依赖性机制发挥作用[120]。最近,表达IL-2受体的CD 8+T细胞b链(CD122)以IL-10依赖性方式抑制胰岛和皮肤同种异体移植物排斥,在OTT时比CD 4+ T细胞更有效[121]。CD8+ T细胞调节OT免疫耐受的机制可能涉及多种途径:(1) CD 8+ Foxp 3+ Tcl 4表达CTLA 4,通过与上述CD 4+ Tcl 4相同的机制促进移植耐受的形成[122];(2)CD8+ CD28Tregs上调的表达DCs的免疫球蛋白样转录物3/4(ILT 3和ILT 4),下调共刺激分子(CD80/CD 86)和粘附分子(CD 54/CD 58)以使DC耐受原性[123];(3) CD 8+ CD 45 RC低 TcB过表达糖皮质激素诱导的肿瘤坏死因子受体相关蛋白(GITR),并与同种异体反应性APC相互作用,抑制T细胞增殖[124];(4) CD 8+ CD 122+ T细胞通过MHC-I直接识别活化的T细胞,产生IL-10抑制免疫应答[125];(5) CD 8+ CD 122+ PD-1+ T细胞通过PD-1/PD-L1与APC相互作用,促进IL-10产生,抑制T细胞活化[126,127];(6) CD 8+ T细胞通过分泌细胞因子如IL-34、IFN-c和TGF-b促进移植免疫耐受[128(7) CD 8+ T细胞通过分泌纤维蛋白原样(FGL)2与FccRIIB受体相互作用,以抑制DC成熟,诱导B细胞凋亡,并促进B细胞生成[132,133];(8) CD 8+ T细胞通过释放穿孔素介导靶细胞凋亡,并通过表达FasL诱导T细胞凋亡,FasL与T细胞表面的Fas相互作用[134];(9) CD 8+ T细胞高度表达CD 122和CD 25,并在微环境中耗尽效应T细胞和NK)[135]。由于MHC-I在所有有核细胞中表达,因此CD 8+ T细胞相对于CD 4+T细胞的优势在于供体MHC-I呈递的持续性。通过MHC-I+移植细胞直接呈递同种异体反应性CD 8+ T细胞而诱导的免疫耐受是长期的,而供体APC直接或间接呈递CD 4+ T细胞是短期的。研究表明,在大鼠心脏同种异体移植模型中,供体抗原间接呈递给CD8+ T淋巴细胞的结果甚至比直接鉴定供体细胞更有效地抑制效应T细胞的同种异体反应性应答[136]。由CD4+ T细胞介导的免疫调节与CD8+ T细胞介导的免疫调节互补。CD4+ T细胞主要抑制幼稚效应T细胞应答,但不抑制记忆T细胞应答,而CD8+ T细胞主要抑制记忆效应T细胞应答[137]。此外,这两种Tcls产生的细胞因子可促进体内致耐受性环境的形成。CD 8+ T淋巴细胞分泌的TGF-β和IL-10可促进CD 4+ T淋巴细胞的扩增,而CD 8+ CD 45低 T淋巴细胞分泌的IL-34可诱导MMP 4、CD 4+ T淋巴细胞和CD 8+ T淋巴细胞的产生。据报道,在在大鼠心脏移植模型中,IL-34治疗可同时诱导CD 4+-CD 25+ T细胞亚群和CD 8+ CD 45 RC低 T细胞亚群,将这两种T细胞亚群转移给新的移植受体也可产生耐受原效应[129]。3.1.3. CD 4CD 4- CD 8- T细胞(DN T细胞)表达CD 3和abTCR,但不表达CD 4、CD 8或NK 1.1。动物模型研究表明,DN THBE可以阻止CD4+和CD8+ T细胞介导的免疫反应。反应和同种异体移植物排斥[138]。DN Tactinase可以通过多种方式抑制免疫反应:(1) DN T淋巴细胞可通过CD 95-CD 95 L途径诱导T细胞凋亡;(2) DN T3可高表达CTLA 4,下调DC表面共刺激分子CD 80和CD86,诱导DC凋亡;(3) DN TdR可通过穿孔素依赖性途径诱导B细胞凋亡[139];(4) DN T淋巴细胞可以通过胞吞作用获得APC呈递的完整研究表明,DN T细胞的过继转移可以延长移植物存活并增加小鼠心脏同种异体移植模型中的Foxp3+T细胞[141]。也已证明,注射DN THP可有效抑制胰岛、皮肤和造血干细胞移植中的移植物排斥反应[142]。3.1.4. 自然杀伤T细胞NKT细胞是一组不同的调节性T淋巴细胞,同时表达T细胞(TCR和CD3)和NK表面标志物(CD56或NK1.1)[143]。NKT细胞快速分泌细胞因子(例如,IL-4、IL-10和IFN-c)。NKT细胞可以分泌穿孔素或通过Fas/ FasL途径杀死靶细胞,导致OTR。NKT细胞也与移植耐受性相关[144]。Ikehara等人[145]表明,在小鼠胰岛移植模型中,Valpha14+NKT细胞可促进同种异体移植免疫耐受。在小鼠造血干细胞移植模型中,NKT细胞的过继转移可抑制急性GVHD和IFN-c的发生以及TNF的产生[146]。最近的研究还表明,通过在小鼠cGVHD模型中扩增供体TKT,非变异NKT细胞的过继转移可显著改善cGVHD[147]。3.1.5. cdT细胞cdT细胞是高度保守的淋巴细胞亚群,占总循环淋巴细胞的0.5%-cdT细胞是异质性的,可以分为Vd 2+和Vd 2-cd T根据TCRd链[150,151]。作为天然免疫和适应性免疫之间的桥梁,cdT细胞在免疫系统中发挥着重要作用。在同种异体移植排斥和免疫耐受中的重要作用[152]。在小鼠肾脏IRI模型中,缺血性损伤后早期cdT细胞浸润导致abT细胞浸润和随后的肾小管损伤。同时,cdT细胞敲除可改善肾脏IRI[153]。研究表明,如果移植受者发生巨细胞病毒(CMV)感染,导致CMV特异性Vd2-cd T细胞的增殖,DSA介导的ADCC活性将导致肾移植损伤和急性排斥反应[154,155]。在小鼠肺移植模型中,IL-17+cd T细胞在TCR依赖性或非依赖性途径中活化并分泌IL-17,导致急性排斥反应[156,157]。同样,在小鼠心脏移植模型中,产生IL-17的cdT细胞与移植物的急性和慢性排斥反应有关,X. Gan,J. Gu,Z. Ju等人工程10(2022)4451× ××cdT细胞的耗竭减少了血清IL-17和炎性细胞浸润,延长了移植物存活[158,159]。虽然cdT细胞在排斥和耐受中的适应性作用仍在探索中,但越来越多的证据表明,c d T细胞在排斥和耐受中的适应性作用可能与其自身免疫功能有关。T细胞在免疫耐受中发挥作用。研究发现,与同龄健康对照组相比,自发耐受肝移植受者的cdT细胞数量显著增加,表达Vd 1和Vd 2的cdT细胞比例发生改变(Vd 1:Vd2 > 1)[160]。Vd 1cd T细胞能够产生IL-10并促进Th 2产生,同时逆转与Vd 2cd T细胞升高相关的肝移植急性排斥反应[161,162]。在皮肤移植前,在门静脉中向受体注射杂交瘤细胞可诱导寡克隆cdTCR+细胞扩增,增加IL-4和IL-10的产生,抑制IL-2和IFN-c的产生,并提高移植物存活率[163]。此外,在小肠和胰岛移植的动物模型中,cdT细胞浸润的增加改善了移植物排斥[164,165]。3.2. 调节性B细胞B细胞具有多种免疫系统功能,可通过呈递抗原、产生细胞因子和抗体介导同种异体移植排斥反应。然而,B细胞也可以被操纵以抑制同种异体移植物排斥[166]。已在人类和小鼠中鉴定出BclA,并且BclA能够分泌抗炎细胞因子,如IL-10和IL-35。在人类和小鼠中,BclA具有复杂的异质性,具有不同的表型和调节功
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