工程7（2021）1452研究冠状病毒疾病2019-文章发病时无呼吸道症状或发热的重症或危重症COVID-19患者的临床特征和结局徐娟娟a，#，尹正荣a，#，刘玉b，#，王苏菲a，段利民a，易安c，范金硕a，廖婷婷a，杨进a，陈建国d，陈a华中科技大学同济医学院附属协和医院呼吸与危重症医学科，中国b华中科技大学同济医学院附属协和医院体检中心，湖北武汉430022c华中科技大学同济医学院附属协和医院麻醉科，中国武汉430022d华中科技大学同济医学院基础医学院药理学系，武汉430030阿提奇莱因福奥文章历史记录：收到2020年2020年9月19日修订2020年9月21日接受2020年10月29日网上发售保留字：SARS-CoV-2COVID-19非典型临床特征A B S T R A C T2019冠状病毒病（COVID-19）非典型患者的疑似病例难以识别，重症或危重患者的数据也很少。这项回顾性研究介绍了发病时无呼吸道症状或发热的非典型COVID-19患者的临床、实验室和放射学特征、治疗和结局。该研究检查了2020年1月25日至2020年2月10日期间武汉协和医院西院区909名确诊为COVID-19的重症或危重症患者中的10名非典型患者。数据来源于发病时无呼吸道症状或发热的重症或危重症患者的电子病历。结局随访至出院或死亡。在943名COVID-19患者中，909名（96.4%）为重症或危重型。在严重或危重患者中，10例（1.1%）入院时无呼吸道症状或发热。10名参与者的中位年龄为63岁（四分位距（IQR）：57-72），7名参与者为男性。从症状发作到入院的中位时间为14 d（IQR：7-20）。十个病人中有八个患有慢性病患者出现乏力（n= 5）、头痛或头晕（n= 4）、腹泻（n= 5）、呕吐（n= 3）、恶心或呕吐（n= 3）和眼部不适（n=1）。发现4例患者有淋巴细胞减少症。影像学检查显示9例双侧肺炎，1例单侧肺炎。最终，2名患者死亡，8人出院。出院患者入院至出院中位时间为24 d（IQR：13-43）。综上所述，部分严重或危重COVID-19患者在发病时没有呼吸道症状或发热。所有这些非典型病例都应尽早识别和隔离，因为它们往往会延长住院时间或导致致命后果。应立即对COVID-19患者的密切接触者进行胸部计算机断层扫描（CT）和核酸检测，以筛查出非典型感染者，即使接触者在发病时没有呼吸道症状或发热©2020 THE COUNTORS.Elsevier LTD代表中国工程院出版，高等教育出版社有限公司。这是一篇CC BY-NC-ND许可下的开放获取文章（http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/）中找到。1. 介绍2019年12月，一种新的病毒，现在被命名为严重急性呼吸综合征冠状病毒2（SARS-CoV-2），引发了大规模流行[1]。截至2020年9月13日，全球已报告28 677 773例确诊病例和918 118例死亡病例*通讯作者。电子邮件 地址：whuhjy@126.com（Y. Jin），chenj@mails.tjmu.edu.cn（J. 陈）。#这些作者对这项工作做出了同样的[2]的文件。病例数量的迅速增长和疾病的迅速传播进一步证实了这种病毒可以在人与人之间迅速传播[3SARS-CoV-2感染的基本繁殖数（R 0）估计为2.2[7]。据报道，聚集性传播[3]、社区内传播和医护人员感染[6]COVID-19的报告病死率（CFR）为4.0%[8]，低于严重急 性 呼 吸 综 合 征 （ SARS; 9.2% ） 和 中 东 呼 吸 综 合 征 （ MERS;34.4%）[9]。高CFR与高龄、高序贯性器官衰竭相关，https://doi.org/10.1016/j.eng.2020.09.0092095-8099/©2020 THE COMEORS.由爱思唯尔有限公司代表中国工程院和高等教育出版社有限公司出版。这是一篇基于CC BY-NC-ND许可证的开放获取文章（http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/）。可从ScienceDirect获取目录列表工程杂志首页：www.elsevier.com/locate/eng徐杰，Z. Yin，Y. Liu等人工程7（2021）14521453≤评估（SOFA）评分，D-二聚体水平较高[10]。危重病例的病死率为61.5%[11]。人冠状病毒，如SARS冠状病毒（SARS-CoV）和MERS冠状病毒（MERS-CoV），影响多个系统，但特别是靶向呼吸道[12发热、干咳、呼吸困难和疲劳是确诊的COVID-19患者最常见的症状[1]。不太常见的症状包括头痛和腹泻等[4]。很少有感染SARS-CoV-2的患者具有显著的上呼吸道体征和症状（例如，腹泻、打喷嚏或喉咙痛），表明COVID-19不是典型的上呼吸道感染。还报告了通过无症状人员隐性传播COVID-19的病例[15]。在无症状患者中检测到的病毒载量与有症状患者相似，表明传播潜力与所呈现的症状无关[16]。无症状病例的存在对公共卫生构成严重威胁;然而，关于SARS-CoV-2感染的无症状患者的数据很少。与无症状患者类似，具有非典型症状的COVID-19患者可能不知道自己的病情，因此，可能无法正确隔离。此外，他们可能没有寻求医疗照顾或可能被医疗专业人员忽视，从而无意中将病毒传染给他人。在这项研究中，我们的目的是描述临床，实验室，发病时未出现呼吸道症状或发热的重度或危重COVID-19患者的放射学特征、治疗和结局。我们希望我们的研究结果将为目前奋战在COVID-19前线的临床医生提供有用的2. 方法2.1. 研究设计和参与者武汉协和医院西院区是COVID-19患者的定点医院。我们收集了2020年1月25日至2020年2月10日期间武汉协和医院西院区本研究包括在确诊或入院前无发热和/或呼吸道症状的重症或危重患者本研究排除了发热和/或呼吸道不适的患者截至研究截止日，所有入组患者均已出院或死亡。患者或参与患者护理的医务人员均未参与研究设计和统计分析。本回顾性研究获得了华中科技大学武汉协和医院伦理委员会的批准（编号0036）。由于新发传染病的危急情况，放弃了书面知情同意书。2.2. 数据收集收集有关人口统计学、临床症状、病史、基础合并症、实验室检查结果、胸部计算机断层扫描（CT）结果、治疗措施（例如，抗病毒治疗和呼吸支持）和临床结果。COVID-19的诊断和病情分类基于新型冠状病毒肺炎的诊断和治疗方案（试验版本3）[17]。所有实验室检查均根据患者的临床护理需要进行，基本包括全血细胞计数、血液生化分析（评估肝肾功能）、凝血试验以及C反应蛋白（CRP）、降钙素原（PCT）、乳糖苷酶（Lac）、乳酸脱氢酶（LDH）、肌肉血红蛋白、超敏肌钙蛋白和肌酸激酶（CK）水平。根据记录确定放射学异常，并由两名呼吸内科医生进行2.3. 定义非典型患者定义为实验室确诊的COVID-19患者，但入院前无特征性发热或呼吸道症状。发热定义为腋温≥ 37.3 ℃。呼吸道症状以咳嗽、咳痰、咯血、胸闷、气促为主。低血氧饱和度（SpO2）定义为静息时SpO2 93%[17]。疾病发作日期定义为首次发现症状的日期。确诊为SARS-CoV-2感染的日期定义为从患者中获得阳性标本的日期。休克和急性呼吸窘迫综合征（ARDS）的定义符合世界卫生组织（WHO）临时指南。根据最高血清肌酐水平和尿量标准定义急性肾损伤（AKI）[18]。如果心脏生物标志物（例如，肌钙蛋白I（TnI））高于参考上限的第99百分位数，或者心电图和超声心动图确定了新的异常[19]。如果患者出现院内肺炎或菌血症症状，并且培养显示入院后≥48小时采集的下呼吸道或血液标本对新病原体呈阳性，则确定为继发感染[20]。出院标准为：①体温恢复正常3 d以上;②呼吸道症状明显改善或消失;③影像学检查肺渗出性病变明显改善;连续 2次呼吸道标本，间隔24 h以上，病毒核酸阴性。患者需要满足以上四个条件与此同时，被解雇。2.4. 统计分析分类变量表示为计数和百分比-年龄;连续变量表示为中位数和四分位距（IQR）值。所有统计分析均使用社会科学统计软件包（SPSS）23.0版软件包（IBM，USA）进行。由于本研究中的少量患者不是随机选择的，因此认为这些分析是探索性和描述性的。3. 结果3.1. 患者特征截至2020年2月10日，武汉协和医院西院共收治943名确诊COVID-19患者。其中中度型34例（3.6%），重度或危重型909例（96.4%）。在重度或危重患者中，排除了899名病历中无相关信息或入院时出现呼吸道症状或发热的患者。最终，10名（1.11%）COVID-19患者被纳入本研究（表1）。在整个研究期间，参与者的中位年龄为63岁（IQR：57-72），其中7人为男性。8例患者患有一种或多种慢性疾病，包括高血压（n= 4）、心血管疾病（n= 3）、糖尿病（n= 1）、脑血管疾病（n= 1）、呼吸系统疾病（n= 1）和癌症（n= 1）。徐杰，Z. Yin，Y. Liu等人工程7（2021）14521454×××从症状发作到入院的中位时间为14 d（IQR：9-21）。入院时，5名患者感到疲劳，4名头痛或头晕，5名腹泻，3名厌食，3名恶心或呕吐，1名眼睛不适。所有患者的生命体征，包括心率、呼吸频率和腋温均正常。5例患者出现系统压异常。入院时静息状态SpO2均> 93%。随访发现2例死亡，8例出院。死亡的2例患者中，从入院到死亡的时间为3d（患者1）10 d（患者2）。在出院患者中，从入院到出院的中位时间为24 d（IQR：133.2. 入院后生命体征和症状每天监测所有患者的生命体征和临床症状。图1列出了10名患者在其疾病过程中的异常生命体征和症状。入院后，7名患者出现发热，10名患者均出现呼吸道症状。所有10例患者在住院期间休息时SpO2均下降（≤3.3. 实验室检查结果所有患者均在入院前或入院时使用阳性核酸检测确诊。入院时2例白细胞低于正常范围（4 109~ 13例患者的中性粒细胞高于正常范围（> 6.3 × 109 L-1）。4例患者出现淋巴细胞减少症（淋巴细胞计数表1研究的10名非典型COVID-19患者的基线特征。变量值年龄（岁），中位数（IQR）63（57男7女3合并症高血压4心血管疾病3糖尿病1慢性肺疾病1脑血管疾病1第一章入院时的症状和体征疲劳5头痛/头晕4厌食症3恶心/呕吐3腹泻5眼睛不适1腋温（°C），中位数（IQR）36.5（36.3心率（bpm），中位数（IQR）80（73呼吸频率（tpm），中位数（IQR）18（17SpO2（%），中位数（IQR）97（95初始症状发作至（d），中位数（IQR）住院14（9典型症状16（11出院或死亡42（28入院开始时间（d），中位数（IQR）发热症状3（2出现咳嗽和咳痰2（1出现呼吸困难3（2住院时间（d），中位数（IQR）所有患者21（11出院病人24（13bpm：每分钟心跳次数;tpm：每分钟次数图1.一、在COVID-19的整个过程中，10名研究患者的生命体征和临床症状的变化P1起始点代表入院日期。徐杰，Z. Yin，Y. Liu等人工程7（2021）14521455·····××××<1.1 × 109 L-1）。2例患者的红细胞（RBC）计数低于正常范围（3.5 ×1012 L-1）。3例患者的血小板高于正常范围（100 1012 7例患者D-二聚体水平高于正常范围（0~2例患者心肌酶谱异常：其中1例患者肌酸激酶-心肌带同工酶（CK-MB）升高（> 6.6ng mL-1），肌血红蛋白升高（>6.6ng mL-1）（> 147 ng mL-1），而另一名患者的肌肉血红蛋白增加（>147ng mL-1）和超敏TN我（> 28 pg mL-1）。5例肝功能有不同程度异常，其中5例ALT或 2例AST高于正常范围（5-2例患者有不同程度的肾功能损害，血尿素氮（BUN）升高（>8.2mmol·L-1）或血清肌酐（>111lmol·L-1）。CRP高于正常值5例患者血药浓度范围为0- 7例患者出现血清PCT水平> 0.0 5 ng·mL-1。 5例患者血糖升高（> 6.1mmol·L-1）（表2）。3.4. 影像学表现所有患者均接受胸部CT扫描，所有10例患者均检测到异常。9例患者双侧肺炎，仅1例单侧肺炎。7例患者表现为磨玻璃样阴影和多发斑片状阴影。2例患者出现磨玻璃样阴影。1例患者显示多个片状阴影（表3）。此外，2例患者有肺气肿。最后，8名出院患者的肺部病变得到改善。两名代表性患者治疗前后的CT图像如图所示。 二、3.5. 治疗和结局所有患者均给予抗病毒治疗。抗病毒治疗中位时间为18 d（IQR：10-29）。7例患者接受抗生素治疗10 d（IQR：6-细菌谱包括常见病原体和一些非典型病原体。1例患者发生真菌感染，并接受抗真菌治疗。3例患者接受糖皮质激素治疗。5例患者使用鼻插管，3例患者接受无创机械通气或高流量鼻插管。2例患者使用有创呼吸机（表4）。在10名研究患者中，2名患者死亡，8名患者出院。两名死者分别为一名70岁男子（病人1）及一名78岁男子（病人2），两人均患有慢性病。患者1诊断为COVID-19、高血压和心脏预激综合征，入院后给予对症治疗。后来，他出现低氧血症和急性心肌损伤，并接受了呼吸机辅助呼吸。低氧血症仍未恢复。患者出现重度低氧血症、低血压和意识模糊，在入院后第3天发生心脏骤停，并被宣布死亡。患者2转入武汉协和医院西院，诊断为重症肺炎、静脉血栓、右下肢坏死。他立即接受了截肢手术。随后，他被转移到重症监护室（ICU），并插管进行呼吸机辅助呼吸。后来，他的症状有所改善，患者从ICU中移出。入院后第7天，患者出现低氧血症，再次插管。入院后第10天，患者死于急性心肌梗死、呼吸衰竭和休克。4. 讨论SARS-CoV-2感染的临床范围似乎很广，从非典型感染、轻度上呼吸道疾病、重度病毒性肺炎伴呼吸衰竭到死亡[5，6，21]。非典型病例的存在对公共卫生构成严重威胁，但有关COVID-19非典型患者的信息在这里，我们一共描述了十个表2研究的10名非典型COVID-19患者入院时的实验室检查结果变量号变量号变量号血常规白细胞计数（×109 L-1）<44–10> 10个中性粒细胞计数（×109 L-1）<一点八二1.82-6.30> 6.30淋巴细胞计数（×109 L-1）<1.11.1-3.2单核细胞计数（×109 L-1）0.1> 0.6红细胞计数（×1012 L-1）<第3.5节3.5-5.0血小板计数（×109 L-1）100300人以上炎症指标CRP（g·L-1）0–8> 8个PCT（ng·mL-1）<0.05个单位> 0.05凝血功能PT11–16印度卢比0.83D-二聚体（mg·L-1）0> 0.5> 1.0活化部分凝血活酶时间<2727–45> 45岁纤维蛋白原（g·L-1）2-4> 4个肝肾功能ALT（U·L-1）5–4040岁以上AST（U·L-1）8-4040岁以上白蛋白（g·L-1）<3333–55--白蛋白/珠蛋白<1.0版<一、五肌酐（lmol·L-1）<5757–111> 111血尿素氮（mmol·L-1）2.9> 8.2尿酸（1mol·L-1）<208208–428葡萄糖（mmol·L-1）3.9> 6.1心肌损伤指标LDH（U·L-1）109–245> 245CK（U·L-1）≤185肌酸激酶同工酶（ng·mL-1）> 6.6超敏肌钙蛋白I（pg·mL-1）28岁以上肌肉血红蛋白（ng·mL-1）> 1473210771102723151369141684168265452854756381025155513-7-2INR：国际标准化比值; PT：凝血酶原时间; APTT：活化部分凝血活酶时间。徐杰，Z. Yin，Y. Liu等人工程7（2021）14521456表3研究的10例非典型COVID-19患者的胸部CT表现。表4研究的10名非典型COVID-19患者的治疗和结局胸部CT号可变号中位治疗病灶分布(IQR)（d）其他事项双边9并发症单方面1休克2-病变特征ACI2-只有斑驳的阴影1ARDS4-仅毛玻璃样阴影2Aki2-斑片状阴影和毛玻璃样阴影7继发感染1-巩固2治疗抗病毒治疗1018（10阿比多尔10-干扰素-c3-洛匹那韦和利托那韦1-利巴韦林2-磷酸氯喹2-中医2-抗生素治疗710（6抗真菌治疗19增强免疫治疗717（8糖皮质激素治疗39氧气支持17（8鼻插管5-无创通气或高流量3-鼻插管术有创机械通气2-营养支持54（2临床结局排出8-死亡2-图二.胸部CT图像。(a)一名66岁女性的胸部CT图像，入院时显示磨玻璃样阴影和亚段实变;（b）入院后24天的胸部CT图像，显示实变被吸收;（c）一名57岁男性的胸部CT图像，入院后显示双侧磨玻璃样阴影和多个亚段实变;（d）入院后26天的胸部CT图像，显示实变被吸收。重症或危重症患者（1.1%）最初出现非典型症状，发病时无呼吸道症状或发热。SARS-CoV-2主要攻击肺部，引起典型症状，包括呼吸道不适和发烧。此外，在COVID-19患者中报告了非典型表现，包括胃肠道症状（厌食、腹泻、恶心、呕吐和腹痛）、疲劳、溢液、鼻塞、睾丸疼痛、非特异性神经系统症状（头晕、头痛、神经痛和肌痛）、嗅觉丧失、衰老以及眼部和皮肤表现[22-24]。潜在的病理机制可能归因于血管紧张素转换酶2（ACE 2）受体（SARS-CoV-2的宿主细胞进入受体）在各种器官上的全面表达[25]。最近的研究表明，受感染的婴儿、儿童、年轻人和体弱的老年人可能会出现非典型的临床症状。很可惜，究竟有没有一群人容易出现不典型的病征，至今仍是未知之数。本研究中的重度或危重患者年龄大于既往研究中纳入的具有常见症状的患者[5，21]，70%的患者为男性。已发表的研究表明，老年男性患者更容易感染SARS-CoV-2[5]。在这10名病人中，8人出院，2人死亡。从发病到死亡的中位时间入院时间为14 d（IQR：9-对于8名出院患者，中位住院时间为24 d（IQR：13-在疾病的后期，所有研究的非典型患者最终都出现呼吸道症状或发热（图1）。初始非典型症状和最终典型症状之间的时间窗（IQR：11-22 d）（即，发热和/或呼吸道症状）。值得注意的是，其中一些患者(two 10人中有1人前往非发热或非急诊诊所接受治疗，因此他们的入院时间很可能被推迟。这些非典型病例从发病到入院的延迟时间更长，入院等待时间更长，与Wang et al.[6]先前报道的典型发热患者相同。这些不典型的症状可能被医生或患者本身忽视，从而影响及时诊断或治疗，甚至导致住院时间延长或预后不良在本研究中，我们发现最常见的实验室异常包括淋巴细胞总数降低、D-二聚体水平升高、血糖升高和肝功能损害。此外，两名死亡患者有实验室异常，主要涉及凝血激活和心肌损伤，患有合并症，且年龄较大。这些结果与先前在具有典型发作症状的患者中观察到的结果相似[6]。由于本研究样本量有限，我们无法分析这些非典型患者的危重病先前的一项研究表明，年龄、咯血、呼吸困难、合并症、嗜中性粒细胞与淋巴细胞比率、LDH和直接胆红素是COVID-19患者发生危重疾病的独立预测因素，这些发现用于开发基于网络的风险计算器[26]。当使用这个计算器时，我们研究中的10名患者中有4名（包括两名死亡病例）被评为高危组，其他6名病例均被评为高危组徐杰，Z. Yin，Y. Liu等人工程7（2021）14521457属于中等风险组;这些结果与我们研究中10名患者的严重或危重状况一致因此，非典型患者的预后风险指标可能与所有COVID-19患者相似，尽管这种可能性需要在未来的大样本量研究中进行验证。在这项研究中，所有个体均采用定量逆转录聚合酶链反应（qRT-PCR）检测SARS-CoV-2感染呈阳性。影像学上，CT扫描显示100%的患者双侧磨玻璃样或斑片状阴影，这与既往结果一致[6，11，21，27]。因此，应立即对COVID-19患者的密切接触者进行胸部CT扫描和核酸检测，以识别非典型感染，即使这些接触者没有呼吸道症状或发烧。由于SARS-CoV-2是一种新出现的病毒，目前还没有抗病毒治疗或疫苗被证明对SARS-CoV-2感染有效。目前对该病的管理主要包括早期诊断、隔离和支持性治疗。根据《新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第三版）》[17]，我们研究的10例患者的主要治疗包括抗病毒治疗和支持护理、鼻插管、免疫调节、营养支持等。当患者病情恶化时，需要积极治疗，如重症监护和有创机械通气。 一般而言，非典型感染的治疗与典型患者的治疗基本相似[11，22]。为应对大规模COVID-19疫情，中华人民共和国国务院正在采用传统策略和一些前所未有的严厉措施，例如个人或家庭隔离、社交距离、城市和社区封锁以及关闭非必要的目前，中国尽管如此，感染SARS-CoV-2的非典型患者可能会导致中国疫情的死灰复燃，因此他们构成了重大的感染控制挑战。我们的研究表明，有效地隔离病人，尽早追踪和隔离接触者对公共卫生极为重要。由于非典型感染可能导致灾难性的后果，因此应告知公众这种隐藏传播的危险此外，越来越多的证据表明，症状前和无症状病例可能对易感人群具有高度传染性[29由于COVID-19患者的非典型症状范围不同，很难简单地根据症状诊断非典型COVID-19患者COVID-19患者和其他流感病毒感染患者之间的非特异性实验室结果也使得区分诊断变得困难。然而，在SARS-CoV-2流行地区，这些症状和实验室检测可以提供警告。综合考虑流行病学史、症状、胸部CT扫描、实验室检查，以及最重要的SARS-CoV-2核酸检测，可以早期诊断非典型COVID-19患者。我们的研究有一些局限性。首先，只有10名患者包括在研究中，因此由于样本量的原因，对我们研究结果的解释可能会受到限制。第二，由于协和医院是重症和危重症的定点医院，缺乏症状不典型的中、轻症患者。进一步的更大规模的多中心研究是必要的，以探讨非典型病例的频率，并更好地描述这一特殊群体的患者。最后，非典型病例在病毒传播中的作用尚未完全了解，需要进一步研究以确定相关的动态和传播机制。5. 结论综上所述，确诊为COVID-19但发病时无呼吸道症状或发热的患者在重症或危重症患者中占一定比例所有这类病例都应尽早发现和隔离，因为非典型感染往往导致住院时间延长和致命后果。应立即对COVID-19患者的密切接触者进行胸部CT扫描和核酸检测，以识别非典型感染者，即使接触者在发病时没有呼吸道症状或发热。致谢本研究得到了国家自然科学基金的资助（82041018、81770096、81700091、81800094）， 国家科 技部重 大专项（2019ZX09301001），中国科学技术部国家重点研发计划（2020YFC0844300）和中央大学基础研究基金（中国）（2020kfyXGYJ 011）。作者YJ、JC和JX设计了这项研究。YL、ZY、SW、LD、AY和TL收集人口统计学和临床数据以及医疗资源信息。JX、YL和ZY总结了所有数据。采用JX和ZY进行统计学分析。该手稿由JX，YL，ZY，SW和JF起草。YJ和JC批判性地修改了手稿。遵守道德操守准则本方案经华中科技大学附属武汉协和医院伦理委员会审查批准（第2001号）。0036），武汉，中国.对于新发传染病的危急情况，放弃书面知情同意Juanjuan Xu、Zhengrong Yin、Yu Liu、Sufei Wang、LiminDuan、Yi An、Jinshuo Fan、Tingting Liao、Yang Jin和JianguoChen声明他们没有利益冲突或财务冲突需要披露。引用[1] Zhu N，Zhang D，Wang W，Li X，Yang B，Song J，et al. 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